目的探讨利拉鲁肽通过沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)/腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)通路改善小鼠肝脏脂质变性的机制。方法将24只健康雄性6周龄C57BL/6J小鼠...
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目的探讨利拉鲁肽通过沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)/腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)通路改善小鼠肝脏脂质变性的机制。方法将24只健康雄性6周龄C57BL/6J小鼠随机分为对照组、模型组、模型+利拉鲁肽组、模型+SIRT1组、模型+SIRT1+利拉鲁肽组、模型+SIRT1-NC组,每组4只。对照组普通饲料饲养,予以等容积生理盐水皮下注射,模型组高脂饲养12周建立代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD)模型,之后3周尾静脉注射SIRT1干扰慢病毒及利拉鲁肽。检测各组小鼠血清甘油三酯和丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)水平,采用HE染色和油红O染色观察肝组织病理,采用实时荧光定量RT-PCR检测AMPK、SIRT1、肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)和去乙酰化固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein-1c,SREBP-1c)基因表达水平,采用Western blot检测蛋白表达水平。结果利拉鲁肽可降低高脂喂养的C57BL/6J小鼠体质量、肝湿重、血清甘油三酯及ALT水平,油红O染色可见肝细胞脂滴减少。与模型组相比,模型+利拉鲁肽组SIRT1(0.212±0.110比0.076±0.010)、AMPK(0.518±0.051比0.248±0.023)、LKB1(1.023±0.039比0.576±0.029)基因表达量和AMPK(0.212±0.026比0.100±0.006)、LKB1(0.413±0.016比0.221±0.015)蛋白表达水平均上调,而SREBP-1c基因(0.727±0.249比9.007±1.530)和蛋白(0.187±0.008比0.824±0.114)表达水平均下调(P均<0.05)。与模型组相比,模型+SIRT1组SIRT1(0.029±0.003比0.076±0.010)、AMPK(0.105±0.013比0.248±0.023)、LKB1(0.333±0.106比0.576±0.029)基因表达量均下调(P均<0.05)。与模型+SIRT1组相比,模型+SIRT1+利拉鲁肽组LKB1(0.945±0.110比0.333±0.106;0.380±0.004比0.145±0.014)、AMPK(0.319±0.051比0.105±0.013;0.181±0.039比0.051±0.012)基因表达量和蛋白表达量均上调,而SREBP-1c基因表达量(4.239±0.554比12.740±0.976)下调(P均<0.05)。结论利拉鲁肽改善C57BL/6J小鼠肝脏脂毒性可能通过直接上调SIRT1/AMPK通路信号分子基因和蛋白表达水平,或间接激活LKB1并增强AMPK基因和蛋白表达、拮抗SREBP-1c基因和蛋白表达,从而降低脂质合成相关分子水平,而干扰SIRT1表达削弱了利拉鲁肽上调SIRT1/AMPK通路改善肝脏脂肪变性的作用。
目的探索结肠癌微环境中免疫细胞的浸润模式及其预后评估价值。方法利用CIBERSORT软件包从癌症基因组图谱TCGA(The Cancer Genome Atlas)数据库、GEO(Gene Expression Omnibus)数据库共筛选38例正常结肠组织样本及316例结肠癌组织样本,...
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目的探索结肠癌微环境中免疫细胞的浸润模式及其预后评估价值。方法利用CIBERSORT软件包从癌症基因组图谱TCGA(The Cancer Genome Atlas)数据库、GEO(Gene Expression Omnibus)数据库共筛选38例正常结肠组织样本及316例结肠癌组织样本,基于标准化后的基因表达谱对22种浸润免疫细胞进行提取和量化,分析免疫细胞在正常组织和癌组织中的浸润差异。利用多因素COX回归构建列线图。结果与正常结肠组织相比,活化的CD4^(+)记忆性T细胞、M0巨噬细胞、M1巨噬细胞在结肠癌组织中浸润显著增多,幼稚B细胞、浆细胞、单核细胞及未活化的肥大细胞显著减少。高水平活化的肥大细胞及调节性T细胞浸润与肿瘤转移和分期进展密切相关(P<0.05),低水平活化的CD4^(+)记忆性T细胞和滤泡辅助性T细胞与肿瘤淋巴结播散及分期进展相关(P<0.05)。基于差异浸润的免疫细胞构建的列线图预测1年、3年、5年生存率的ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)分别为0.837、0.763和0.741,该模型具有良好预测效能。结论结肠癌患者中免疫细胞的浸润差异可能在疾病进展中具有重要作用,其预后模型可能为结肠癌患者的生存评估提供理论和数据支持。
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