目的探讨利拉鲁肽通过沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)/腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)通路改善小鼠肝脏脂质变性的机制。方法将24只健康雄性6周龄C57BL/6J小鼠...
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目的探讨利拉鲁肽通过沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)/腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)通路改善小鼠肝脏脂质变性的机制。方法将24只健康雄性6周龄C57BL/6J小鼠随机分为对照组、模型组、模型+利拉鲁肽组、模型+SIRT1组、模型+SIRT1+利拉鲁肽组、模型+SIRT1-NC组,每组4只。对照组普通饲料饲养,予以等容积生理盐水皮下注射,模型组高脂饲养12周建立代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD)模型,之后3周尾静脉注射SIRT1干扰慢病毒及利拉鲁肽。检测各组小鼠血清甘油三酯和丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)水平,采用HE染色和油红O染色观察肝组织病理,采用实时荧光定量RT-PCR检测AMPK、SIRT1、肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)和去乙酰化固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein-1c,SREBP-1c)基因表达水平,采用Western blot检测蛋白表达水平。结果利拉鲁肽可降低高脂喂养的C57BL/6J小鼠体质量、肝湿重、血清甘油三酯及ALT水平,油红O染色可见肝细胞脂滴减少。与模型组相比,模型+利拉鲁肽组SIRT1(0.212±0.110比0.076±0.010)、AMPK(0.518±0.051比0.248±0.023)、LKB1(1.023±0.039比0.576±0.029)基因表达量和AMPK(0.212±0.026比0.100±0.006)、LKB1(0.413±0.016比0.221±0.015)蛋白表达水平均上调,而SREBP-1c基因(0.727±0.249比9.007±1.530)和蛋白(0.187±0.008比0.824±0.114)表达水平均下调(P均<0.05)。与模型组相比,模型+SIRT1组SIRT1(0.029±0.003比0.076±0.010)、AMPK(0.105±0.013比0.248±0.023)、LKB1(0.333±0.106比0.576±0.029)基因表达量均下调(P均<0.05)。与模型+SIRT1组相比,模型+SIRT1+利拉鲁肽组LKB1(0.945±0.110比0.333±0.106;0.380±0.004比0.145±0.014)、AMPK(0.319±0.051比0.105±0.013;0.181±0.039比0.051±0.012)基因表达量和蛋白表达量均上调,而SREBP-1c基因表达量(4.239±0.554比12.740±0.976)下调(P均<0.05)。结论利拉鲁肽改善C57BL/6J小鼠肝脏脂毒性可能通过直接上调SIRT1/AMPK通路信号分子基因和蛋白表达水平,或间接激活LKB1并增强AMPK基因和蛋白表达、拮抗SREBP-1c基因和蛋白表达,从而降低脂质合成相关分子水平,而干扰SIRT1表达削弱了利拉鲁肽上调SIRT1/AMPK通路改善肝脏脂肪变性的作用。
目的探讨SOST基因和低密度脂蛋白5(low density lipoprotein 5,LRP5)基因多态性及突变与石河子地区绝经后2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)女性骨代谢的关系,为绝经后T2DM伴骨质疏松(osteoporosis,OP)的发生给予指导。方法选取...
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目的探讨SOST基因和低密度脂蛋白5(low density lipoprotein 5,LRP5)基因多态性及突变与石河子地区绝经后2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)女性骨代谢的关系,为绝经后T2DM伴骨质疏松(osteoporosis,OP)的发生给予指导。方法选取2018年7月至2019年7月期间在新疆石河子大学医学院第一附属医院内分泌代谢科门诊就诊的135例绝经后女性作为研究对象(45岁≤年龄<87岁),按照骨密度(bone mineral density,BMD)结果分为骨量正常组(n=52)和骨量异常组(n=83),再依据是否伴T2DM分为4个亚组,血糖正常伴骨量正常组(n=26)、血糖正常伴骨量异常组(n=28)、T2DM伴骨量正常组(n=26)及T2DM伴骨量异常组(n=55);记录其年龄等一般基线资料;生化分析仪(全自动性)检测碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)与空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)等生物化学指标参数;双能X线吸收检测法(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)法检测BMD;飞行时间质谱(time-of-flight mass spectrometry,TOF-MS)法检测LRP5基因与SOST基因位点的多态性。结果在LRP5基因rs901825位点中,与A组相比,D组基因型分布差异有统计学意义(P<0.01);在LRP5基因rs7125942位点中,与A组相比,B组基因型分布差异有统计学意义(P<0.05)。在D组中,SOST基因rs10534024位点,***/***基因型(突变型)的BMD(股骨颈)低于***基因型(野生型)(0.69±0.13 vs 0.76±0.10,P<0.05);LRP5基因rs7125942位点,在TG上,CC基因型(野生型)、CG基因型(突变型)分别为4.12±0.79、3.22±1.04,前者显著偏高(P<0.01)。在B组分析SOST基因rs851054位点发现,在TG上,相较AG/AA基因型(突变型),GG基因型(野生型)显著偏高(2.11±1.19 vs 1.30±0.80,P<0.05)。交互作用:SOST基因rs851054位点与LRP5基因rs7125942位点的交互作用对BMD(股骨颈)产生影响(P<0.05);SOST基因和LRP5基因4个位点的交互作用对BMD(股骨颈)产生影响(P<0.01)。多元线性回归分析:SOST基因rs10534024位点、体质量指数、TG与于BMD(L1-4)水平正向相关;LRP5基因rs7125942位点、绝经年限(BMD股骨颈)水平与负向相关。结论通过调查石河子区域绝经后女性发现,其LRP5基因rs901825位点基因多态性和骨代谢、糖代谢可能相关;在LRP5基因rs7125942位点,基因多态性与骨代谢有关且是BMD降低的危险因素,基因突变可能与脂代谢有关。对石河子区域绝经后女性调查发现,其SOST基因rs10534024位点的基因突变和BMD可能相关。SOST基因和LRP5基因的交互作用可能是BMD(股骨颈)降低的危险因素。
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