背景:AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)不仅是细胞能量感受器,而且在调控全身能量代谢中占重要地位,已成为治疗心脑血管和代谢性疾病的潜在药物靶点.目前发现的AMPK激动剂主要分为两大类:直接激动剂和间接激动剂....
背景:AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)不仅是细胞能量感受器,而且在调控全身能量代谢中占重要地位,已成为治疗心脑血管和代谢性疾病的潜在药物靶点.目前发现的AMPK激动剂主要分为两大类:直接激动剂和间接激动剂.以核苷类化合物AICAR和噻吩并吡啶酮类化合物A-769662为代表AMPK直接激动剂,由于非特异性作用或生物利用度差等目前作为研究AMPK的工具药.靶向AMPKα亚基自抑制结构域的小分子PT1则只有体外激活AMPK而无体内药效学研究报道.两种广泛用于治疗2型糖尿病的一线药物二甲双胍和罗格列酮已证实通过抑制呼吸链复合物Ⅰ激活AMPK.天然产物白藜芦醇、小蘖碱、绿茶提取物等均是AMPK间接激动剂.
目的：本研究旨在观察IMM-H007对巨噬细胞源泡沫细胞形成及动脉粥样硬化早期动脉壁脂纹的影响，并进一步探讨其可能的作用机制。方法与结果：利用细胞Oil Red O染色及Filipin荧光染色证实IMM-H007能抑制oxLDL诱导的小鼠J774巨噬细胞泡...
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目的：本研究旨在观察IMM-H007对巨噬细胞源泡沫细胞形成及动脉粥样硬化早期动脉壁脂纹的影响，并进一步探讨其可能的作用机制。方法与结果：利用细胞Oil Red O染色及Filipin荧光染色证实IMM-H007能抑制oxLDL诱导的小鼠J774巨噬细胞泡沫化，细胞内脂质分析结果表明IMM-H007显著降低细胞内胆固醇水平。利用流式细胞技术进行Dil-oxLDL结合分析，证实IMM-H007能明显抑制J774细胞摄取oxLDL。利用荧光实时定量PCR,Western Blot及细胞免疫荧光技术证实IMM-H007可明显抑制J774细胞中清道夫受体LOX-1转录和翻译水平的表达，且不影响CD36与SR-A的表达。利用siRNA技术及AMPK抑制剂Compound C干预证实IMM-H007可能通过激活AMPK介导其对LOX-1的调控作用，进一步的研究表明IMM-H007能明显增加IKB表达，并抑制NF-KB活性。在ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型中，病理学结果表明IMM-H007能显著减少主动脉斑块面积，抑制泡沫细胞沉积于动脉壁从而预防动脉粥样硬化病灶的初步形成，免疫组化结果表明主动脉根部CD68表达减少，主动脉壁p-AMPK表达增加，LOX-1表达降低。结论:本研究在细胞水平证实了IMM-H007可能通过抑制巨噬细胞对oxLDL的摄取从而抑制泡沫细胞形成，在动物模型中IMM-H007可抑制泡沫细胞沉积动脉壁，缓解动脉粥样硬化的早期病变。其机制可能与IMM-H007激活AMPK抑制LOX-1的表达相关，同时该过程可能有NF-KB信号通路参与。
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