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采用拷贝数变异测序技术对假肥大型肌营养不良患者DMD基因缺失/重复的检测价值研究

中华神经科杂志 2025年第2期58卷 138-146页

作者：邱霞郭晶晶靳婵婵贺静王蕾杨必成章印红朱宝生唐新华昆明理工大学附属医院/云南省第一人民医院医学遗传科、国家卫生健康委西部优生与出生缺陷防控重点实验室、云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室昆明650032

目的:评估拷贝数变异测序(CNV-seq)技术对假肥大型肌营养不良[包括迪谢内肌营养不良(DMD)和贝克肌营养不良(BMD)]患者DMD基因缺失/重复的检测价值。方法:收集于2018年4月至2023年11月就诊于昆明理工大学附属医院/云南省第一人民医院医... 详细信息

目的:评估拷贝数变异测序(CNV-seq)技术对假肥大型肌营养不良[包括迪谢内肌营养不良(DMD)和贝克肌营养不良(BMD)]患者DMD基因缺失/重复的检测价值。方法:收集于2018年4月至2023年11月就诊于昆明理工大学附属医院/云南省第一人民医院医学遗传科,并以多重连接依赖性探针扩增(MLPA)技术完成了DMD基因缺失/重复检测的177例患者。其中包括MLPA检测结果正常的阴性对照90例以及携带DMD基因缺失/重复的87例患者(61例DMD和26例BMD)。单盲法采用CNV-seq技术对受试者DMD基因缺失/重复进行检测,对比CNV-seq和MLPA的检出结果,获得CNV-seq对患者DMD基因缺失/重复的检出效能。结果:相较于“金标准”技术MLPA,CNV-seq对患者DMD基因缺失/重复的检出总符合率为88.7%(157/177),敏感度为77.0%(67/87),特异度和阳性预测值均为100.0%(分别为90/90和67/67),阴性预测值为81.8%(90/110),Kappa值为0.773(P<0.001)。在87例阳性患者中,CNV-seq共检出DMD基因缺失/重复患者67例(77.0%),其中62例为缺失变异,5例为重复变异,片段长度范围为150~750 kb。CNV-seq漏检了23.0%(20/87)的阳性患者,MLPA结果显示DMD基因均存在1~4个外显子缺失/重复,涉及片段大小均<50 kb,低于CNV-seq技术的检测分辨率(100 kb)。CNV-seq对BMD的检出率(84.6%,22/26)高于DMD(73.8%,45/61),但两者间的差异并无统计学意义(χ^(2)=1.211,P=0.271)。阴性对照组中CNV-seq与MLPA结果一致,均为阴性。结论:CNV-seq能检出77.0%(67/87)的DMD/BMD患者DMD基因致病性缺失/重复,但对于片段长度<100 kb的缺失/重复则全部漏检,故推荐其在介入性产前诊断等常规应用场景中作为不增加成本的机会性筛查技术使用。

关键词：肌营养不良诊断技术神经病学 DMD基因多重连接依赖性探针扩增拷贝数变异测序

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GPC3基因缺失导致的辛普森变异综合征胎儿表型及染色体断点位置验证1例

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中华妇产科杂志 2025年第4期

作者：金蓉羽胡玉珍耿琼华赵红霞杨金京王蕾栾潇潇任璐朱宝生唐新华昆明理工大学附属医院云南省第一人民医院医学遗传科国家卫生健康委西部优生与出生缺陷防控重点实验室云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室昆明云南省保山市隆阳区妇幼保健院遗传生殖门诊保山

辛普森变异综合征(SGBS)是一种罕见的X连锁隐性遗传疾病。本文报道拷贝数变异测序(CNV-seq)技术检出的1型辛普森变异综合征(SGBS1)胎儿1例, 并探讨该病的产前临床特征和分子遗传学病因。孕妇妊娠17周因"超声检查发现胎儿颈部透明...

辛普森变异综合征(SGBS)是一种罕见的X连锁隐性遗传疾病。本文报道拷贝数变异测序(CNV-seq)技术检出的1型辛普森变异综合征(SGBS1)胎儿1例, 并探讨该病的产前临床特征和分子遗传学病因。孕妇妊娠17周因"超声检查发现胎儿颈部透明层增厚、肝脏增大、双肾实质回声增强、肠管回声增强Ⅰ级"接受侵入性产前诊断。胎儿G显带染色体核型为46, XY。胎儿羊水CNV-seq检测结果显示染色体Xq26.2存在0.4 Mb缺失, 该缺失区域包括单倍剂量不足基因GPC3, 该基因缺失可导致SGBS1, 家系分析证实该缺失遗传自母亲。妊娠21周余, 经遗传咨询, 孕妇知情选择终止妊娠。终止妊娠前, 对胎儿进行再次详细超声检查, 胎儿表现为左侧脑室增宽、颈后皮肤褶皱增厚、室间隔缺损、三尖瓣轻度反流、肝脏增大声像、双肾实质回声增强、肠管回声增强Ⅰ级、羊水多。引产胎儿右手可见先天性多指畸形, 但未观察到过度生长表型。光学基因组图谱(OGM)技术检测引产胎儿的皮肤肌肉组织, 证实其X染色体存在约199.455 Kb的半合缺失变异, 推测断点可能在chrX:133633525-133844275;根据二代测序结果提示的断点位置(chrX:133636977和chrX:133836399附近)进行Sanger测序进一步确认断点位于chrX:133636977和chrX:133836403, 推测该断点发生的分子机制是由于断点两端核苷酸序列的高度相似性导致的非同源末端连接。临床上应注意, SGBS1胎儿的临床表型存在个体差异, 过度生长不是产前必然出现的表型。

关键词：

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昆明地区婴幼儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症基因突变分析

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中华检验医学杂志 2024年第3期47卷 293-300页

作者：陈国祺朱宝生贺静赵苑村镡颖林军岳周笑颜陈红章印红昆明理工大学附属医院昆明650500 昆明理工大学附属医院云南省第一人民医院医学遗传科国家卫生健康委西部优生与出生缺陷防控重点实验室云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室云南省出生缺陷与罕见病临床研究中心昆明650032

目的分析昆明地区婴幼儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症的基因突变特点。方法选取2018年1月1日至2020年12月31日在昆明市出生的15533例(男7994例,女7539例)婴幼儿,年龄5(4,9)d,采用荧光定量法、多色熔解曲线分析法(MMCA)和Sanger测序... 详细信息

目的分析昆明地区婴幼儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症的基因突变特点。方法选取2018年1月1日至2020年12月31日在昆明市出生的15533例(男7994例,女7539例)婴幼儿,年龄5(4,9)d,采用荧光定量法、多色熔解曲线分析法(MMCA)和Sanger测序对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性和基因突变类型进行检测。采用微滴式数字PCR技术(ddPCR)对一例新发变异家系进行定量分析,确定家系成员体细胞突变嵌合比例,同时对新发变异进行蛋白结构模型分析和致病性预测。采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析,不同性别间G6PD酶活性和基因突变阳性检出率采用χ^(2)检验,G6PD基因突变组间酶活性的比较采用单因素方差分析。结果15533例婴幼儿中G6PD酶活性检出阳性143例(男129例,女14例),检出率为0.92%(143/15533),男女检出率差异具有统计学意义(χ^(2)=96.76,P<0.001)。89例酶活性阳性患儿(男83例,女6例)接受了基因检测,MMCA法检出77例(男72例,女5例),12份阴性样本进一步行Sanger测序,检出突变6份,均为男性。83例基因突变者中半合子突变78例,纯合突变1例,杂合突变4例。共检出12种突变类型,以G6PD c.487G>A、c.1024C>T、c.1388G>A和c.1376G>T 4种突变类型最为常见,占全部突变类型的74.70%(62/83)。c.1376G>T的平均酶活性最低,与另外3种突变的平均酶活性相比,差异均有统计学意义(P均<0.05)。检出一例G6PD c.242G>C新发变异男性患儿,预测为致病性变异。ddPCR证明患儿母亲为c.242G>C变异嵌合体,嵌合比例为6.66%。结论昆明地区G6PD缺乏症基因突变以c.487G>A为主,检出一例G6PD c.242G>C新发变异。ddPCR技术可辅助用于突变嵌合体比例检测。

关键词：葡糖磷酸脱氢酶缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 G6PD活性荧光定量法多色熔解曲线分析微滴式数字PCR 基因突变

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产前诊断中采用拷贝数变异测序技术检测胎儿DMD基因缺失或重复的效能

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中华妇产科杂志 2024年第4期59卷 279-287页

作者：邱霞郭晶晶靳婵婵贺静王蕾杨必成章印红朱宝生唐新华昆明理工大学附属医院云南省第一人民医院医学遗传科国家卫生健康委西部优生与出生缺陷防控重点实验室云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室昆明650032

目的评估产前诊断中采用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)技术对胎儿DMD基因缺失或重复的诊断效能。方法对2018年1月至2023年7月于云南省第一人民医院行产前诊断的34544例胎儿的CNV-seq检测结果进行回顾性分析,共纳入156例... 详细信息

目的评估产前诊断中采用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)技术对胎儿DMD基因缺失或重复的诊断效能。方法对2018年1月至2023年7月于云南省第一人民医院行产前诊断的34544例胎儿的CNV-seq检测结果进行回顾性分析,共纳入156例胎儿,包括:有假性肥大型进行性肌营养不良[DMD;包括表型较轻的贝氏肌营养不良(BMD)]生育史或家族史的胎儿125例;无DMD/BMD生育史或家族史但因其他指征行产前诊断检出DMD基因缺失或重复的胎儿31例。采用多重连接依赖性探针扩增(MLPA)技术对胎儿样本进行检测验证,对CNV-seq和MLPA结果进行一致性检验,获得CNV-seq对胎儿DMD基因缺失或重复的检测效能。结果与MLPA相比,CNV-seq对胎儿DMD基因缺失或重复的检出总符合率为92.3%(144/156),敏感度和阳性预测值均为88.2%,特异度和阴性预测值均为94.3%,漏检率为3.8%,Kappa系数为0.839。有DMD/BMD生育史或家族史的胎儿中,MLPA共检出20例缺失和6例重复,其中4例缺失和2例重复因变异片段<100 Kb被CNV-seq漏检。无DMD/BMD生育史或家族史的胎儿中,CNV-seq检出缺失占42%(13/31),重复占58%(18/31),重复占比高于有DMD/BMD生育史或家族史的胎儿,其中3例位于第42~67号外显子(可能致病),9例覆盖DMD基因5’或3’末端,均包含第1或第79号外显子(临床意义未明),其余6例CNV-seq检出重复片段位于chrX:32650635_32910000(临床意义未明),但MLPA检测结果均为阴性。结论CNV-seq可有效检出胎儿DMD基因缺失或重复,但存在少量漏检风险,结果需MLPA验证。CNV-seq检测到chrX:32650635_32910000区域重复及检出覆盖DMD基因5′端或3′端重复的变异可能并不致病。

关键词：肌营养不良,杜氏基因缺失基因复制 DNA拷贝数变异多重聚合酶链式反应产前诊断

来源：评论

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极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1个家系的报道并文献复习

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中华医学遗传学杂志 2024年第1期41卷 59-66页

作者：蔡世岩杨俊逸王诗宇陈红赵文静周笑颜章印红昆明市第一人民医院儿科昆明650011 昆明市儿童医院检验科昆明650100 昆明理工大学医学院昆明650500 昆明理工大学附属医院、云南省第一人民医院医学遗传科国家卫生健康委西部孕前优生重点实验室云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室昆明650032

目的探讨中国籍极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)患儿的临床分型与基因型和预后之间的相关性。方法对本院2019年2月接诊的1个VLCADD家系进行回顾性总结,分析其发病特点、诊治过程及预后,并对相关文献进行回顾。结果患儿,男,1岁,主... 详细信息

目的探讨中国籍极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)患儿的临床分型与基因型和预后之间的相关性。方法对本院2019年2月接诊的1个VLCADD家系进行回顾性总结,分析其发病特点、诊治过程及预后,并对相关文献进行回顾。结果患儿,男,1岁,主要表现为频繁发作的呕吐、低血糖、肝功能及心肌酶异常。足跟血串联质谱筛查显示C14、C14:1、C16:1、C16:2、C18和C14/C8明显升高,基因检测发现患儿ACADVL基因存在c.664G>A(p.G222R)和c.1345G>A(p.E449K)复合杂合变异,分别来源于父亲和母亲,患儿被确诊为VLCADD,临床分型为心肌病型。患儿于入院2周后死亡。结合文献报道,共收集60例中国籍VLCADD患儿的资料,其临床分型以心肌病型和肝病型为主,占比达73.3%(43/60);基因变异组合类型与临床分型有一定的相关性,心肌病型患儿多携带2个功能丧失突变(LOF);心肌病型预后最差,死亡率高达76.9%(20/26)。C14:1作为诊断VLCADD的敏感指标,无法用于临床分型和预后评估。c.1349G>A(p.R450H)变异频次最高,占10.8%(13/120)。结论VLCADD的临床分型与预后高度相关。LOF变异在临床表现严重的患儿中更为常见。c.1349G>A(p.R450H)变异可能是中国人群中最常见的变异,早期筛查和诊断可以极大改善患儿的预后。

关键词：极长链酰基辅酶A脱氢酶 ACADVL基因极长链脂肪酸线粒体脂肪酸β氧化

来源：评论

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