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N-丁基-9 H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺通过NLRP3/Caspase-1抑制巨噬细胞泡沫化及焦亡作用

中国药理学通报 2024年第6期40卷 1035-1041页

作者：舒志云呼延子旭张文晴谢世顺成鸿源徐国兴李相军吉林大学药学院实验药理与毒理学教研室吉林长春130021 吉林大学药学院药物化学教研室吉林长春130021

目的设计并合成了嘧啶并吲哚类衍生物N-丁基-9 H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺(BFPI),探讨其是否通过NLRP3/Caspase-1通路抑制巨噬细胞焦亡和泡沫化作用。方法以2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪和2-氨基吲哚为起始原料合成BFPI,并通过1H NMR... 详细信息

目的设计并合成了嘧啶并吲哚类衍生物N-丁基-9 H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺(BFPI),探讨其是否通过NLRP3/Caspase-1通路抑制巨噬细胞焦亡和泡沫化作用。方法以2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪和2-氨基吲哚为起始原料合成BFPI,并通过1H NMR、13 C NMR、ESI-MS对其结构进行表征。将体外培养的小鼠单核巨噬细胞株RAW264.7分为空白组、模型组(PA)组和治疗组(BFPI)组,各组细胞用对应培养液处理24 h后,用MTT法检测其增殖活力,油红O染色检测细胞内脂滴形成情况,并用Western blot和RT-qPCR检测NLRP3、Caspase-1和MCP-1 mRNA和蛋白表达水平。结果与空白组比较,模型组细胞增殖活力明显下降,脂滴形成量明显增加,与模型组比较,治疗组细胞增殖活力明显增加,脂滴形成量明显降低,差异均有统计学意义(P<0.01);与空白组比较,模型组细胞NLRP3、Caspase-1和MCP-1的mRNA和蛋白表达水平均明显增加,与模型组比较,治疗组细胞上述指标表达水平均明显下降,差异有统计学意义(P<0.01)。结论BFPI可通过抑制巨噬细胞NLRP3、Caspase-1和MCP-1的表达进而促进其增殖并抑制脂质吞噬能力,有助于延缓动脉粥化时巨噬细胞来源的泡沫细胞形成。

关键词： N-丁基-9 H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺 NLRP3 动脉粥样硬化巨噬细胞细胞泡沫化细胞焦亡

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N-甲基小檗胺对细胞内钙稳态的调节作用

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中国医科大学学报 2025年第2期54卷 97-102页

作者：杨东凝周诗李玥霖朱俊蒙郝丽英胡慧媛中国医科大学药学院药物毒理学教研室沈阳110122

目的探讨N-甲基小檗胺(N-MB)对H9c2心肌细胞内钙稳态的调节作用,从而明确N-MB心肌保护作用的可能机制。方法通过MOE软件预测N-MB与Ca_(V)1.2通道的结合并判断二者的结合能力与结合模式。通过全细胞膜片钳技术记录稳定表达hCa_(V)1.2的H... 详细信息

目的探讨N-甲基小檗胺(N-MB)对H9c2心肌细胞内钙稳态的调节作用,从而明确N-MB心肌保护作用的可能机制。方法通过MOE软件预测N-MB与Ca_(V)1.2通道的结合并判断二者的结合能力与结合模式。通过全细胞膜片钳技术记录稳定表达hCa_(V)1.2的HEK293细胞内Ca_(V)1.2钙通道电流的变化,观察N-MB (30μmol/L)对Ca_(V)1.2钙通道电流的影响。将Fluo 3-AM荧光探针装载至H9c2心肌细胞中,激光共聚焦显微镜检测N-MB (3、30μmol/L)对心肌细胞内Ca^(2+)浓度的影响。实时定量PCR检测N-MB (3、30μmol/L)对H9c2心肌细胞中Ca^(2+)调控相关基因Cacna1c、Cacnb2、Ryr2、Serca2a、Ncx1表达的影响。结果经MOE软件预测,N-MB和Ca_(V)1.2通道可以结合,二者相互作用的结合位点主要涉及Phe1191、Thr1420、Asn771等,作用方式有H-donor、pi-pi、pi-H 3种。N-MB(30μmol/L)对Ca_(V)1.2钙通道电流可产生明显抑制作用,其抑制率为(76.09±7.41)%。N-MB (3μmol/L、30μmol/L)作用于H9c2心肌细胞后细胞内钙信号的荧光强度明显增强(P <0.01)。与对照组相比,N-MB (30μmol/L)干预后,H9c2心肌细胞Cacna1c、Serca2a、Ncx1表达差异无统计学意义(P> 0.05),而Cacnb2表达显著减少(P <0.001),Ryr2表达显著增加(P <0.05)。结论 N-MB可以与Ca_(V)1.2钙通道结合。N-MB可能通过抑制Ca_(V)1.2钙通道的表达而抑制钙电流;同时可能通过促进Ryr2表达而升高细胞内Ca^(2+)浓度来参与调节细胞内钙稳态,发挥其心肌保护作用。

关键词： N-甲基小檗胺细胞内钙稳态 Ca_(V)1.2钙通道

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COVID-19相关心肌炎的研究进展

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生理科学进展 2024年第2期55卷 179-184页

作者：李玥霖赵伊帆郝丽英胡慧媛中国医科大学药学院药物毒理学教研室沈阳110122

严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)是一种新型冠状病毒,主要感染肺脏造成新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)。近年的临床病例报告了其心血管系统并发症主... 详细信息

严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)是一种新型冠状病毒,主要感染肺脏造成新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)。近年的临床病例报告了其心血管系统并发症主要为心肌炎、心律失常、心肌梗死等。其中,COVID-19相关心肌炎症状多样,不同年龄段均可发生,存在延迟发作,且与COVID-19患者的不良预后和死亡率呈正相关。因此,研究其临床特点、潜在发病机制和治疗方法可对未来COVID-19相关心肌炎的防治及药物开发提供新的思路和策略。本文将结合国内外关于COVID-19相关心肌炎的研究进行概述。

关键词： SARS-CoV-2 心肌炎机制治疗进展

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长QT综合征相关钙调蛋白突变体E141G的C末端片段载体构建和蛋白制备

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中国医科大学学报 2024年第11期53卷 967-971页

作者：邵冬雪张晨阳叶苗苗陈帆郝丽英中国医科大学药学院药物毒理学教研室沈阳110122

目的构建长QT综合征(LQTS)相关钙调蛋白(CaM)突变体E141G的C末端片段(C-lobe_(E141G))原核表达载体并进行蛋白表达、纯化及活性鉴定。方法将C-lobe_(E141G) cDNA片段插入PGEX-6p-3质粒载体后转化大肠杆菌BL21感受态细胞,异丙基硫代-β-... 详细信息

目的构建长QT综合征(LQTS)相关钙调蛋白(CaM)突变体E141G的C末端片段(C-lobe_(E141G))原核表达载体并进行蛋白表达、纯化及活性鉴定。方法将C-lobe_(E141G) cDNA片段插入PGEX-6p-3质粒载体后转化大肠杆菌BL21感受态细胞,异丙基硫代-β-D半乳糖苷(IPTG)诱导谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合蛋白表达。利用Glutathione-Sepharose 4B beads对融合蛋白进行分离纯化,经蛋白酶切除GST标签后,分别采用SDS-PAGE及BCA方法检测纯化后的目的蛋白纯度及浓度,GST pull-down方法和膜片钳技术检测纯化后蛋白活性。结果GST-C-lobe_(E141G)融合蛋白高表达,纯化后获得高纯度、高浓度C-lobe_(E141G)蛋白。纯化后C-lobe_(E141G)蛋白具有能与CaV1.2型钙通道结合并维持大鼠心室肌细胞通道开放的活性。结论成功构建可以表达生物活性蛋白的C-lobe_(E141G)原核表达载体,可为CaM的C-lobe位点突变介导的LQTS机制研究提供材料基础。

关键词：钙调蛋白 C末端片段突变体融合蛋白

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β淀粉样蛋白_(1-42)质粒的构建及其与钙调蛋白的结合作用

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中国医科大学学报 2024年第6期53卷 495-500页

作者：齐爽孙旋旋王绮萱贺意婷李佳睿苏敬阳郝丽英中国医科大学药学院药物毒理学教研室中国医科大学药学院临床药理学教研室沈阳110122

目的探讨β淀粉样蛋白_(1-42)(Aβ_(1-42))与钙调蛋白(CaM)的结合作用。方法采用生物信息学方法获取阿尔茨海默病(AD)异常表达的核心基因,预测AD防治的潜在靶蛋白;通过基因重组的方法构建GST-Aβ_(1-42)重组质粒并进行DNA测序;琼脂糖凝... 详细信息

目的探讨β淀粉样蛋白_(1-42)(Aβ_(1-42))与钙调蛋白(CaM)的结合作用。方法采用生物信息学方法获取阿尔茨海默病(AD)异常表达的核心基因,预测AD防治的潜在靶蛋白;通过基因重组的方法构建GST-Aβ_(1-42)重组质粒并进行DNA测序;琼脂糖凝胶电泳进行重组质粒的酶切鉴定;提取纯化GST-Aβ_(1-42)融合蛋白,SDS-PAGE凝胶电泳鉴定是否纯化成功;GST pull-down检测质粒表达的GST-Aβ_(1-42)蛋白与CaM的结合作用。结果获取连接度排名前20的核心基因,将CaM作为靶蛋白;质粒的DNA测序结果证明重组质粒构建成功,琼脂糖凝胶电泳结果显示,酶切后的片段与Aβ_(1-42)片段分子量大小理论值符合,进一步证明重组质粒构建成功;SDS-PAGE凝胶电泳结果显示GST-Aβ_(1-42)蛋白能够与CaM结合,并具有浓度依赖性。结论Aβ_(1-42)重组质粒构建成功,且与CaM具有结合作用。

关键词： β淀粉样蛋白质粒构建钙调蛋白结合能力活性鉴定

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钙稳态失衡与阿尔茨海默病

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中国医学科学院学报 2024年第4期46卷 592-602页

作者：齐爽袁媛杨雯苏敬阳郝丽英中国医科大学药学院药物毒理学教研室沈阳110122 江阴市中医院药剂科江苏江阴214400 中国医科大学药学院临床药学专业沈阳110122

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病,患者主要表现为进行性认知功能障碍、行为障碍及生活能力的逐渐下降。AD病因复杂,且发生机制存在争议。钙信号变化可有效调控神经元生理活动,如神经递质释放、突触可塑性和记忆储存以及神... 详细信息

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病,患者主要表现为进行性认知功能障碍、行为障碍及生活能力的逐渐下降。AD病因复杂,且发生机制存在争议。钙信号变化可有效调控神经元生理活动,如神经递质释放、突触可塑性和记忆储存以及神经元凋亡等。目前研究表明,神经元钙稳态失衡是在AD发生发展过程中的重要病理因素之一。本文从钙稳态与β-淀粉样蛋白的关系、钙离子/钙调蛋白依赖的蛋白激酶在tau蛋白磷酸化中的作用、AD中的钙信号通路、钙稳态与线粒体功能、自噬、神经炎症等几个方面综述了细胞内钙稳态失衡在AD中的作用和研究新进展。

关键词：阿尔茨海默病钙离子 β-淀粉样蛋白 tau蛋白信号通路

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心肌钠通道Na_(V)1.5在心律失常中的作用

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生理科学进展 2024年第5期55卷 476-481页

作者：王佳琪张峰慧李玥霖胡慧媛中国医科大学中英联合学院中国医科大学药学院药物毒理学教研室沈阳110122

心律失常(cardiac arrhythmias)是世界范围内发病率和死亡率较高的心血管疾病之一,与心脏中离子通道功能破坏以及电信号在心肌细胞的传导异常有关。心肌钠通道Na_(V)1.5(cardiac sodium channel Na_(V)1.5)参与心肌细胞动作电位的启动... 详细信息

心律失常(cardiac arrhythmias)是世界范围内发病率和死亡率较高的心血管疾病之一,与心脏中离子通道功能破坏以及电信号在心肌细胞的传导异常有关。心肌钠通道Na_(V)1.5(cardiac sodium channel Na_(V)1.5)参与心肌细胞动作电位的启动和兴奋的传导,基因突变所致的Na_(V)1.5通道表达和调控异常是心律失常发生的重要生物学基础。本文综合国内外关于Na_(V)1.5通道结构和功能的介绍及通道异常表达时心律失常的研究现状,为心血管药物的研发和临床应用以及药物心脏毒性等的研究提供重要的理论依据。

关键词： Na_(V)1.5通道心律失常基因突变调控

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氯化卡咪唑铵抑制钙调蛋白与心肌CaV1.2通道结合的作用

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中国医科大学学报 2022年第11期51卷 987-991页

作者：郝明杰孙伟楠苏敬阳郝丽英中国医科大学药学院药物毒理学教研室沈阳110122

目的探讨钙调蛋白(CaM)拮抗剂氯化卡咪唑铵(CMZ)在不同浓度Ca^(2+)条件下,对CaM与心肌Ca_(V)1.2通道C末端CT1蛋白片段结合的抑制作用,为探究CaM拮抗剂调节细胞内Ca^(2+)浓度的作用机制以及临床应用提供理论基础。方法利用GST pulldown a... 详细信息

目的探讨钙调蛋白(CaM)拮抗剂氯化卡咪唑铵(CMZ)在不同浓度Ca^(2+)条件下,对CaM与心肌Ca_(V)1.2通道C末端CT1蛋白片段结合的抑制作用,为探究CaM拮抗剂调节细胞内Ca^(2+)浓度的作用机制以及临床应用提供理论基础。方法利用GST pulldown assay技术检测在不同Ca^(2+)浓度(100 nmol/L和10μmol/L)下,CMZ对CaM与CT1蛋白片段的结合的影响。用Scanwizard Bio系统扫描并数字化SDS-PAGE凝胶,用CS Analyzer软件定量灰度值,用SigmaPlot软件分析CaM与CT1蛋白片段结合的变化与趋势。结果与对照组相比,在100 nmol/L和10μmol/L Ca^(2+)浓度下,CMZ可显著抑制CaM与心肌Ca_(V)1.2通道CT1蛋白片段的结合,且结合具有CaM浓度依赖性和Ca^(2+)浓度依赖性。结论CaM拮抗剂CMZ通过抑制CaM与心肌Ca_(V)1.2通道C末端CT1片段的结合,调节Ca^(2+)通道活动。

关键词：钙调蛋白拮抗剂 Ca_(V)1.2通道 Ca^(2+)浓度心血管系统疾病

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心力衰竭药物治疗的研究进展

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中国医科大学学报 2022年第5期51卷 455-458页

作者：李萌雷帅张陈平李玉花魏欣玮单晴云胡慧媛郝丽英中国医科大学药学院药物毒理学教研室沈阳110122

心力衰竭(HF)是各种心血管疾病发生发展的终末阶段,已经成为我国死亡率最高的疾病之一,住院患者病死率可达4.1%,至今仍无治愈方法。近年来,随着HF发病机制和治疗药物机制的逐渐明晰,越来越多的新型HF治疗药物接连问世,药物的新用途不断... 详细信息

心力衰竭(HF)是各种心血管疾病发生发展的终末阶段,已经成为我国死亡率最高的疾病之一,住院患者病死率可达4.1%,至今仍无治愈方法。近年来,随着HF发病机制和治疗药物机制的逐渐明晰,越来越多的新型HF治疗药物接连问世,药物的新用途不断被发现,临床用药的选择也越发多样化。本文对各类HF治疗药物的机制及其发展现状进行综述,为临床治疗提供了新思路。

关键词：心力衰竭药物治疗研究进展

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Aβ_(25-35)与Calmodulin的分子对接分析及对CaM/CaMKⅡ/Ca_(V)1.2蛋白表达的影响

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解剖科学进展 2025年第1期31卷 114-117,121页

作者：袁媛魏郡杨琳林孙旋旋李明郝丽英中国医科大学药学院药物毒理学教研室辽宁沈阳110122

目的探究Aβ_(25-35)与Ca^(2+)/calmodulin(CaM)结合的可能性,及Aβ_(25-35)对SH-SY5Y细胞CaM/CaMKⅡ/Ca_(V)1.2蛋白表达的影响。方法首先用MOE软件研究Aβ_(25-35)与Ca^(2+)/CaM的结合情况,其次筛选Aβ_(25-35)对SH-SY5Y细胞损伤的最适浓度,再检测Aβ_(25-35)对细胞SOD活性和Aβ、CaM、CaMKⅡ及Ca_(V)1.2蛋白表达的影响。结果CaM的Aβ_(25-35)结合位点靠近N末端结构域。Aβ_(25-35)能降低细胞活力和SOD活性,增高Ca_(V)1.2蛋白表达,但降低CaM和CaMKⅡ蛋白表达。结论Aβ_(25-35)与Ca^(2+)/CaM结合,可以引起细胞Ca^(2+)相关信号通路中CaM/CaMKⅡ/Ca_(V)1.2蛋白表达变化。

关键词：阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白 CaM CaMKⅡ Ca_(V)1.2

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