目的:研究普罗帕酮(PPF)经人肝CYP3A4代谢的立体选择性。方法:以转人肝CYP3A4基因中国仓鼠肺细胞CHL的S9为酶源,考察了PPF消旋体及单个对映体在高、低底物浓度时的经时孵育代谢。对映体抑制试验用于考察对映体之间的相互作用。并进行了单个对映体的酶动力学试验。结果:PPF消旋体高底物浓度(400mg/L)时的代谢无立体选择性,低底物浓度(10mg/L)时R(-)-体代谢快于S(+)-体(R>S);单个对映体孵育时在高底物浓度(200mg/L)时的代谢呈现对S(+)-体的立体选择性(S>R),低底物浓度(5mg/L)时呈现对R(-)-体的立体选择性(R>S)。S(+)-PPF的Vmax(μmol·mg-1·min-1)大于R(-)-体(2.66±0.32 vs 1.71±0.19,P<0.01)。R(-)-PPF的Km(μmol·L-1)小于S(+)-体(73±11 vs 185±17,P<0.001)。R(-)-PPF对S(+)-体有代谢抑制作用(IC50=125μmol·L-1)。结论:PPF经人肝CYP3A4的代谢有底物浓度依赖性的立体选择性。高底物浓度时两对映体有相互作用,相互作用的结果导致立体选择性丧失。而低底物浓度时两对映体无相互作用,结果仍表现出R体代谢优先的立体选择性。
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