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中国药理学与毒理学杂志 2014年第2期28卷 210-215页

作者：谢婷婷张爱华贵阳医学院公共卫生学院毒理学教研室贵州贵阳550004

目的了解燃煤型砷中毒大鼠肝细胞凋亡情况及p53介导的线粒体凋亡通路在砷致肝损伤中的作用。方法 Wistar大鼠喂饲含砷量分别为0,25,50和100 mg·kg-1的饲料,连续90 d。采用氢化物发生-电感耦合等离子发射光谱法检测尿砷、毛发砷含量... 详细信息

目的了解燃煤型砷中毒大鼠肝细胞凋亡情况及p53介导的线粒体凋亡通路在砷致肝损伤中的作用。方法 Wistar大鼠喂饲含砷量分别为0,25,50和100 mg·kg-1的饲料,连续90 d。采用氢化物发生-电感耦合等离子发射光谱法检测尿砷、毛发砷含量;采用末端脱氧核糖核苷酸转移酶介导的缺口末端标记法检测肝细胞凋亡情况;采用实时荧光定量PCR检测外周血和肝组织p53,Bax,Bcl2 mRNA表达水平;采用Western blot检测肝组织p53,Bax,Bcl2蛋白水平。结果随染砷剂量增加,大鼠尿砷、毛发砷含量逐渐增高,与正常对照组比较,差异有统计学意义。砷50,100 mg·kg-1组肝细胞凋亡率(分别为16.49±2.06,15.83±1.28)高于砷0,25 mg·kg-1组(分别为9.00±0.59,9.27±0.36),差异有统计学意义(P<0.05)。砷100 mg·kg-1组外周血p53 mRNA相对表达量(2.69±1.84)和砷25,50,100 mg·kg-1组肝组织p53 mRNA相对表达量(分别为1.63±0.28,1.91±0.38,1.71±0.18)均高于正常对照组(分别为0.86±0.15,1.22±0.12);砷50,100 mg·kg-1组外周血Bax mRNA相对表达量(分别为1.36±0.30,1.94±0.65)和砷100 mg·kg-1组肝组织Bax mRNA相对表达量(1.34±0.23)均高于正常对照组(分别为0.77±0.15,0.84±0.34);砷100 mg·kg-1组肝组织Bcl2 mRNA相对表达量(0.98±0.50)低于正常对照组(2.14±1.15),差异有统计学意义(P<0.05)。砷25,50和100 mg·kg-1组肝组织p53蛋白相对表达量(分别为1.06±0.56,1.15±0.77和0.74±0.27),砷50和100 mg·kg-1组肝组织Bax蛋白相对表达量(分别为0.74±0.43和0.69±0.37),均高于正常对照组(分别为0.36±0.19和0.25±0.09),差异均有统计学意义(P<0.05)。结论燃煤砷暴露所致肝损伤可能与砷通过p53调控Bax和Bcl2的表达水平诱导肝细胞凋亡机制有关。

关键词：砷中毒煤基因,p53 细胞凋亡肝损伤

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燃煤型砷中毒大鼠肾损伤特点及其生物学标志的基准剂量分析

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中国药理学与毒理学杂志 2014年第2期28卷 243-247页

作者：徐玉艳张爱华李军陈黎媛姚茂琳于春曾奇兵何江贵阳医学院公共卫生学院卫生毒理学教研室贵州贵阳550004

目的观察燃煤型砷中毒大鼠肾毒性作用,应用基准剂量(BMD)法探讨肾功能效应标志改变的尿砷(UAs)的基准剂量。方法 Wistar大鼠连续90 d喂饲砷25,50,100 mg·kg-1污染饲料。检测大鼠UAs、肾砷(KAs)及肾功能指标并观察肾常规病理学及其... 详细信息

目的观察燃煤型砷中毒大鼠肾毒性作用,应用基准剂量(BMD)法探讨肾功能效应标志改变的尿砷(UAs)的基准剂量。方法 Wistar大鼠连续90 d喂饲砷25,50,100 mg·kg-1污染饲料。检测大鼠UAs、肾砷(KAs)及肾功能指标并观察肾常规病理学及其纤维化改变。以UAs为暴露标志,尿β2-微球蛋白微球蛋白(Uβ2-MG)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(UNAG)及尿白蛋白(UALB)为效应标志,运用BMD法计算各效应标志对应的UAs的BMD及其基准剂量95%可信限下限BMDL。结果砷100 mg·kg-1组大鼠UAs,KAs,UALB,UNAG,Uβ2-MG含量均高于正常对照组(P<0.05);光镜下各染砷组大鼠肾HE染色可见炎性细胞浸润、肾小管上皮细胞肿胀、肾间质毛细管扩张、充血等不同程度的病理学改变,Masson染色可见肾小管间质不同程度的纤维化;以UAs为暴露标志,Uβ2-MG,UNAG,UALB为效应标志,计算得出各效应标志UAs的BMD分别为998.9,1213.5和1386.9μg·g-1Cr,BMDL分别为660.5,803.6和909.4μg·g-1Cr。燃煤型砷中毒大鼠肾功能早期改变的尿砷的BMD及BMDL分别为998.9和660.5μg·g-1Cr。结论微小病变型肾病可能是燃煤砷污染对肾损害的主要病理类型,推荐使用较为敏感的生物学标志Uβ2-MG来估算砷致肾损伤的生物暴露限值。

关键词：砷中毒煤肾损伤生物学标志基准剂量

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砷镉联合染毒大鼠肾毒性剂量效应分析

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中国地方病学杂志 2005年第6期24卷 609-613页

作者：洪峰金泰廙卢国栋贵阳医学院公共卫生学院卫生毒理学教研室 550004 复旦大学公共卫生学院劳动卫生学教研室

目的分析砷、镉联合染毒大鼠肾毒性效应及其剂量-效应关系,探讨砷、镉联合肾毒性的生物标志物和生物接触限值。方法以雄性Wistar大鼠为实验动物,用As2O3(333.78μmol/L,1335.11μmol/L)和CdCl2(444.84μmol/L,1334.52μmol/L)溶于水中... 详细信息

目的分析砷、镉联合染毒大鼠肾毒性效应及其剂量-效应关系,探讨砷、镉联合肾毒性的生物标志物和生物接触限值。方法以雄性Wistar大鼠为实验动物,用As2O3(333.78μmol/L,1335.11μmol/L)和CdCl2(444.84μmol/L,1334.52μmol/L)溶于水中单独或联合染毒3个月。以染毒砷(As)、镉(Cd)剂量为外剂量指标,大鼠体内血、尿、肾脏中砷、镉负荷为内剂量指标;肾小管损伤指标尿β2-微球蛋白(Uβ2-MG)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(UNAG)和肾小球损伤指标尿白蛋白(UALB)为肾功能损伤效应指标。结果砷对肾小球的毒性强于镉,镉对肾小管的毒性则比砷强。Uβ2-MG、UALB、UNAG水平变化明显,主要集中在联合染毒组,尤其是高砷(Ashigh,1335.11μmol/L)+低镉(Cdlow,444.84μmol/L)组、Ashigh(1335.11μmol/L)+高镉(Cdhigh,1334.52μmol/L)组与对照组、各单独染毒组间差异均有统计学意义。砷、镉染毒剂量、体内负荷与效应指标间均为正相关关系,存在明显的剂量效应关系。结论砷、镉对大鼠肾脏功能联合作用主要为相加作用;内接触剂量比外接触剂量更能反映毒物对机体的毒性作用;尿镉、尿砷和Uβ2-MG、UALB是监测砷、镉联合肾毒性的敏感生物标志物。

关键词：砷镉大鼠肾中毒剂量效应关系

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Lepr^(db/db)小鼠肾损伤机制探讨

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四川大学学报（医学版） 2019年第3期50卷 334-338页

作者：阎婷婷徐光翠彭强吴卫东易宪文赵英政新乡医学院公共卫生学院毒理学教研室新乡453003

目的探讨瘦素受体完全缺陷的Lepr^(db/db)小鼠肾损伤机制。方法选取28周龄瘦素受体杂合缺陷的Lepr^(db/+)(作为对照)与Lepr^(db/db)雄性小鼠各10只,禁食8 h后,分别测量两组小鼠体质量、空腹血糖(FBG)和糖化血红蛋白(HbA1c)水平。小鼠经... 详细信息

目的探讨瘦素受体完全缺陷的Lepr^(db/db)小鼠肾损伤机制。方法选取28周龄瘦素受体杂合缺陷的Lepr^(db/+)(作为对照)与Lepr^(db/db)雄性小鼠各10只,禁食8 h后,分别测量两组小鼠体质量、空腹血糖(FBG)和糖化血红蛋白(HbA1c)水平。小鼠经股动脉采血后处死。采用试剂盒检测血清中肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、超氧化物歧化酶(SOD)、还原型谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)的水平。酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中炎性细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)、单核细胞趋化因子-1(MCP-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达水平。取肾进行病理观察。Western blot检测肾组织中核因子E2相关因子2(Nrf2)及核因子-κB(NF-κB)蛋白表达。提取肾组织细胞线粒体,Western blot检测线粒体中硫辛酸合成酶(lipoic acid synthase, LIAS)蛋白的表达水平。结果与Lepr^(db/+)小鼠相比,Lepr^(db/db)小鼠体质量、FPG、HbA1c、CRE、BUN水平均升高,差异有统计学意义(P<0.05)。病理观察发现,Lepr^(db/+)小鼠肾细胞结构完整,而Lepr^(db/db)小鼠肾小球体积增大,基底膜及毛细血管壁增厚,系膜细胞和系膜基质增多。与Lepr^(db/+)小鼠相比,Lepr^(db/db)小鼠血清中GSH水平降低,MDA和炎性因子MCP-1、IL-1β、TNF-α水平均升高,差异均有统计学意义(P<0.05);Lepr^(db/db)组小鼠肾脏线粒体内LIAS和肾组织中Nrf2蛋白表达量均降低,而NF-κB蛋白水平升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 28周龄Lepr^(db/db)小鼠存在氧化应激和炎症反应,肾损伤机制可能与LIAS调控Nrf2和NF-κB有关。

关键词： Lepr^db/db小鼠肾损伤 LIAS Nrf2 NF-κB

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双酚A对小鼠睾丸间质细胞毒性及miR-203-3p表达的影响

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环境与职业医学 2019年第5期36卷 484-489页

作者：马林李丹李昀谦罗家权张玉敏裴秀丛段志文马明月沈阳医学院公共卫生学院毒理学教研室

[背景]双酚A(BPA)作为一种重要的增塑剂原料被广泛应用,其对机体健康产生的损伤作用越来越被人们所重视;而生殖毒性是损伤作用中的重要一方面,研究BPA所导致的生殖损伤及其机制已成时下热点。微小RNA(miRNA)的生物学作用及早期损伤标志... 详细信息

[背景]双酚A(BPA)作为一种重要的增塑剂原料被广泛应用,其对机体健康产生的损伤作用越来越被人们所重视;而生殖毒性是损伤作用中的重要一方面,研究BPA所导致的生殖损伤及其机制已成时下热点。微小RNA(miRNA)的生物学作用及早期损伤标志的意义也被人们所重视。[目的]研究BPA对小鼠睾丸间质细胞毒性及miR-203-3p表达的影响。[方法]通过不同浓度的BPA(0、1、10、100、1000μmol/L)处理小鼠睾丸间质细胞(TM3)24h后,运用CCK-8法检测细胞活力情况,采用流式细胞术检测细胞凋亡指标;应用realtimePCR对miR-203-3p的表达水平进行检测。然后通过TargetScan数据库及miRDB数据库对miR-203-3p的靶基因进行预测,并通过DAVID数据库对靶基因情况进行GO分析及Pathway分析。[结果]随着染毒浓度增加,各组的TM3细胞活力出现不同程度的下降趋势,但仅1000μmol/L浓度组与对照组差异具有统计学意义(P<0.05);与对照组相比,1000μmol/L组的细胞总凋亡率[(31.33±7.12)%]升高(P<0.05);miRNA的检测结果显示,与对照组相比,miR-203-3p在1、100μmol/L两个浓度组出现升高(均P<0.05);而当浓度为1000μmol/L时,该miRNA表达水平出现了下降(P<0.05)。通过两个数据库生物信息学预测的其可能调控靶基因为278个;通过David数据库进行GO分析的富集结果显示,排在第一位的生物过程、分子功能和细胞组分分别是转录DNA模板、蛋白结合和核;Pathway分析富集的信号通路排在首位的是FoxO信号通路。[结论]不同浓度的BPA可以导致小鼠睾丸间质细胞出现不同程度的损伤现象,这种损伤现象可能与miR-203-3p的改变有关,且该miRNA可能成为重要的早期损伤检测指标。

关键词：双酚A 小鼠睾丸间质细胞细胞损伤微小RNA 生物信息学

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双酚A对精子发生影响及机制的研究进展

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环境与职业医学 2019年第3期36卷 272-276页

作者：李丹马明月沈阳医学院公共卫生学院毒理学教研室辽宁沈阳110034

双酚A(BPA)是一种环境内分泌干扰物,主要用于日常用品中聚碳酸酯塑料和环氧树脂的制造,人们可以通过皮肤、饮水、饮食等途径接触BPA。大量动物实验和人群研究证实BPA暴露可以对男性生殖功能产生不利的影响,包括精子发生、精子质量,甚至... 详细信息

双酚A(BPA)是一种环境内分泌干扰物,主要用于日常用品中聚碳酸酯塑料和环氧树脂的制造,人们可以通过皮肤、饮水、饮食等途径接触BPA。大量动物实验和人群研究证实BPA暴露可以对男性生殖功能产生不利的影响,包括精子发生、精子质量,甚至影响后代的生殖功能。但是BPA对雄性生殖影响的机制尚不清楚。本文介绍了BPA的暴露情况、BPA对睾丸和附睾以及对精子发生过程的影响及相关机制,得出BPA通过在精子发生的不同阶段损伤精原干细胞、各级精细胞,影响激素分泌,从而减少精子数量及干扰精子的成熟。因此,在发育的关键时期应减少和避免BPA暴露,以保障男性生殖系统的正常发育。最后,本文提出建立精准的孕期暴露体内实验模型、体外细胞分子机制研究、开展更为广泛的流行病学研究是未来研究的主要方向。

关键词：双酚A 生殖毒性精子发生睾丸生殖激素

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以转化应用为导向加强砷毒作用机制研究

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中华预防医学杂志 2013年第9期47卷 774-776页

作者：张爱华贵阳医学院公共卫生学院卫生毒理学教研室 550004

砷是一种环境毒物,多以化合物的形式广泛存在于自然界中,地球化学元素分布不均和工农业用途均会造成环境污染,导致环境中居民发生急慢性砷中毒甚至癌症.地球化学性因素导致的地方性砷中毒（以下简称地砷病）是影响面广、后果严重的世界... 详细信息

砷是一种环境毒物,多以化合物的形式广泛存在于自然界中,地球化学元素分布不均和工农业用途均会造成环境污染,导致环境中居民发生急慢性砷中毒甚至癌症.地球化学性因素导致的地方性砷中毒（以下简称地砷病）是影响面广、后果严重的世界性公共卫生问题,包括因长期饮用高砷地下水导致的饮水型砷中毒和因燃用高砷煤导致空气和食物污染而引起的燃煤型砷中毒.目前地砷病至少威胁着22个国家和地区的5000多万人口;其中饮水型砷中毒在我国大陆地区9个省（自治区）存在,受威胁人口约185万,燃煤型砷中毒是全球惟一存在于我国贵州和陕西两省的病型,受威胁人口122万[1].

关键词：地砷病毒作用机制燃煤型砷中毒饮水型砷中毒导向转化地方性砷中毒公共卫生问题

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大鼠蓝斑组胺受体在应激导致颈动脉窦反射重调定中的作用

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中国应用生理学杂志 2007年第2期23卷 168-172页

作者：王国卿李建祥傅春玲孙万平童建苏州大学医学院基础医学系生理学教研室苏州大学放射医学与公共卫生学院卫生毒理学教研室江苏苏州215123 苏州大学放射医学与公共卫生学院卫生毒理学教研室

目的揭示蓝斑(LC)的H1和H2受体在足底电击应激对颈动脉窦反射(CBR)重调定中的作用。方法足底电击应激1周的SD大鼠,麻醉后孤离双侧颈动脉窦区,将不同窦内压(ISP)与其对应的平均动脉压(MAP)值进行Logistic五参数曲线拟合,求得ISP-MAP、ISP... 详细信息

目的揭示蓝斑(LC)的H1和H2受体在足底电击应激对颈动脉窦反射(CBR)重调定中的作用。方法足底电击应激1周的SD大鼠,麻醉后孤离双侧颈动脉窦区,将不同窦内压(ISP)与其对应的平均动脉压(MAP)值进行Logistic五参数曲线拟合,求得ISP-MAP、ISP-增益(Gain)关系曲线及反射特征参数,观察LC微量注射选择性H1或H2受体拮抗剂氯苯吡胺(CHL)或西咪替丁(CIM)对应激状态下CBR的影响。结果应激导致ISP-MAP关系曲线显著全面上移(P<0.05),ISP-Gain关系曲线中部明显下移(P<0.05),反射参数中阈压、饱和压、调定点和最大增益时的ISP值增大(P<0.05),而MAP反射变动范围及反射最大增益减小(P<0.05);LC内注射CHL(0.5μg/μl)或CIM(1.5μg/μl)20min内均可明显减弱应激对CBR的上述改变(P<0.05),CIM的减弱效应不如CHL的显著(P<0.05);LC注射上述相同剂量的CHL或CIM对非应激大鼠的CBR无明显影响(P>0.05);LC内注射CHL或CIM均不能使应激的CBR水平完全恢复到相应的非应激对照水平。结论应激引起CBR重调定,反射敏感性下降;部分机制可能是激活中枢组胺能系统,LC的H1和H2受体尤为H1受体在应激对CBR的重调定机制中发挥重要作用,下丘脑-LC的组胺能通路可能是应激所致CBR重调定的下行通路之一;除此之外,应激作用中尚有其他因素的参与。

关键词：颈动脉窦反射重调定应激蓝斑H1受体蓝斑H2受体平均动脉压

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关注地方性砷中毒生物学标志的研究

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中国地方病学杂志 2012年第1期31卷 1-2页

作者：张爱华贵阳医学院公共卫生学院毒理学教研室 550002

地方性砷中毒是我国政府高度重视的地方病之一.＂十一五＂期间,国家和各级政府投入大量资金用于地方性砷中毒的预防和控制,通过改水、改灶,健康教育等一系列措施有效地阻断了高砷暴露,取得了显著成就[1].由于地球化学和水文地质学的影响... 详细信息

地方性砷中毒是我国政府高度重视的地方病之一.＂十一五＂期间,国家和各级政府投入大量资金用于地方性砷中毒的预防和控制,通过改水、改灶,健康教育等一系列措施有效地阻断了高砷暴露,取得了显著成就[1].由于地球化学和水文地质学的影响,病区依然存在持续低剂量砷污染,当地居民仍面临砷污染带来的健康威胁[1-4].

关键词：生物学标志砷中毒地方病健康预警危险度评定

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表观遗传学：揭示砷中毒机制及改进防治策略的新路径

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中华地方病学杂志 2013年第1期32卷 1-2页

作者：张爱华 550004 贵阳医学院公共卫生学院毒理学教研室

随着后基因组时代的到来。人们逐渐发现生物体除了存在以DNA序列为基础的遗传编码信息外。还存在决定遗传编码信息表达的调控机制，表观遗传学（epigenetics）是针对后者研究基因演绎为表型过程和机制的一门新兴遗传学分支学科。遗传学... 详细信息

随着后基因组时代的到来。人们逐渐发现生物体除了存在以DNA序列为基础的遗传编码信息外。还存在决定遗传编码信息表达的调控机制，表观遗传学（epigenetics）是针对后者研究基因演绎为表型过程和机制的一门新兴遗传学分支学科。遗传学信息提供了生命所必须蛋白质的模板，而表观遗传学信息则提供何时、何地以及如何应用上述遗传学信息的指令，在时间、空间顺序上调控基因的表达。表观遗传学主要研究内容有DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、遗传印记、X染色体失活、RNA调控等。

关键词：表观遗传学砷中毒基因表达

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