检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2022年第6期57卷 1825-1831页

作者：耿晶李新颖中国医学科学院医药生物技术研究所北京100050 军事医学研究院毒物药物研究所毒理学与医学对策国家重点实验室北京100850

作为人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR,HER1,ERBB)家族重要成员,人表皮生长因子受体3(HER3,ERBB3)是PI3K/AKT信号通路中关键的激活因子。近期研究发现,HER3与多种类型肿瘤的发生发展以及对EGFR和人表皮生长因... 详细信息

作为人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR,HER1,ERBB)家族重要成员,人表皮生长因子受体3(HER3,ERBB3)是PI3K/AKT信号通路中关键的激活因子。近期研究发现,HER3与多种类型肿瘤的发生发展以及对EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2,ERBB2)疗法的获得性耐药密切相关;但利用靶向HER3的中和抗体治疗肿瘤的效果并不理想,这很可能是由于靶向HER3的中和抗体并不能完全阻断异源二聚体形成。抗体-化学药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADCs)可通过抗体特异性结合靶细胞,从而定向发挥高细胞毒性化学药物对癌细胞高度杀伤的效果,已被广泛应用于临床治疗中。本研究通过计算机辅助分子模拟技术对HER3与前期获得的抗体LmAb3的复合物结构进行模拟优化,利用距离几何学、计算机图形学技术预测了LmAb3中参与抗原结合的关键位点,利用点突变技术获得了新型抗HER3高亲和力抗体FD001。亲和力测定结果显示,FD001、LmAb3与HER3结合的解离常数KD值分别为1.48E-11与2.46E-10,表明FD001具有更强的靶向结合HER3的能力。通过赖氨酸偶联技术将FD001与美登素(DM1)偶联获得抗体药物偶联物FD001-DM1。细胞实验结果显示,FD001-DM1能够有效抑制HER3阳性HT-29结肠癌细胞增殖,半数有效浓度(median effective concentration,EC_(50))为32.23 nmol·L^(-1)。利用建立的小鼠肿瘤模型进行抗肿瘤活性评价,实验结果显示FD001-DM1治疗组肿瘤体积约为对照组的25%,且组内小鼠体重无明显下降,FD001-DM1具有良好的体内外抗肿瘤活性及安全性。本研究为探寻基于HER3的新型ADCs药物提供了有效的帮助。本研究中的小鼠按照国际实验室动物护理和使用准则进行使用和治疗,并得到了军事医学研究院军事认知与脑科学研究所动物伦理委员会的批准。

关键词：人表皮生长因子受体家族 HER3 单克隆抗体抗体-药物偶联物计算机辅助分子模建

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敲除大麻素Ⅱ型受体影响APP/PS1小鼠前额叶皮质小胶质细胞功能与激活PI3K/Akt/mTOR通路有关

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中国药理学与毒理学杂志 2022年第9期36卷 649-656页

作者：袁蜜蜜刘坤璐陈美桦陈浩正史敬璞李锦孙家广王勃军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 河北医科大学第四医院麻醉科河北石家庄050000 邢台市人民医院麻醉科河北邢台054000

目的研究大麻素Ⅱ型受体(CB2R)基因敲除对阿尔茨海默病(AD)小鼠发病前期空间学习与记忆能力的影响,并从分子水平探讨可能的作用机制。方法C57BL6/J小鼠根据基因型分为野生型对照组(WT)、CB2R敲除组(CB2^(-/-)),模型组(APP/PS1)和模型+C... 详细信息

目的研究大麻素Ⅱ型受体(CB2R)基因敲除对阿尔茨海默病(AD)小鼠发病前期空间学习与记忆能力的影响,并从分子水平探讨可能的作用机制。方法C57BL6/J小鼠根据基因型分为野生型对照组(WT)、CB2R敲除组(CB2^(-/-)),模型组(APP/PS1)和模型+CB2R敲除组(APP/PS1*CB2^(-/-)),采用Morris水迷宫实验检测4月龄小鼠的空间学习与记忆能力,ELISA检测小鼠脑内β淀粉样蛋白(Aβ)1-42和Aβ_(1-40)含量,实时荧光定量PCR法检测前额叶皮质和海马脑区炎症因子白细胞介素6(IL-6),肿瘤坏死因子α(TNF-α)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA表达水平,免疫荧光法检测小胶质细胞形态变化,Western印迹法检测小鼠脑内炎症相关信号通路中磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)蛋白表达水平及蛋白激酶B(Akt)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)蛋白磷酸化水平。结果与APP/PS1组相比,APP/PS1*CB2^(-/-)组小鼠在Morris水迷宫实验中的潜伏期、目标象限停留时间和穿台次数无显著差异,提示CB2R敲除并不影响APP/PS1小鼠的空间学习与记忆能力;与APP/PS1组相比,APP/PS1*CB2^(-/-)组小鼠前额叶皮质Aβ1-42含量和IL-6 mRNA表达水平均显著性升高(P<0.05);APP/PS1组小鼠前额叶皮质小胶质细胞形态呈阿米巴状样,APP/PS1*CB2^(-/-)组小鼠小胶质细胞形态发生明显改变,呈细长分支状;与APP/PS1组小鼠相比,APP/PS1*CB2^(-/-)组小鼠前额叶皮质PI3K蛋白表达水平及Akt和mTOR蛋白磷酸化水平显著升高(P<0.05),ERK1/2和p38 MAPK蛋白磷酸化水平无显著差异。结论CB2R敲除影响APP/PS1小鼠前额叶皮质小胶质细胞的功能,可能与激活PI3K/Akt/mTOR通路有关。

关键词：大麻素Ⅱ型受体阿尔茨海默病小胶质细胞神经源性炎症

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非阿片类药物改善阿片类药物致呼吸抑制研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第2期35卷 132-138页

作者：樊永正雍政苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850 联勤保障部队第991医院湖北襄阳441000

阿片类药物通过作用于阿片受体,激活与受体偶联的G蛋白和(或)β-抑制蛋白等信号通路而发挥镇痛和麻醉等效应,但同时阿片类药物致呼吸抑制(OIRD)则是临床常见的严重问题。目前通常采用阿片受体拮抗剂纳洛酮等改善OIRD,但纳洛酮可能会拮... 详细信息

阿片类药物通过作用于阿片受体,激活与受体偶联的G蛋白和(或)β-抑制蛋白等信号通路而发挥镇痛和麻醉等效应,但同时阿片类药物致呼吸抑制(OIRD)则是临床常见的严重问题。目前通常采用阿片受体拮抗剂纳洛酮等改善OIRD,但纳洛酮可能会拮抗阿片类药物的镇痛作用,甚至带来许多不可预知的不良反应。近年来,使用非阿片类药物直接和(或)间接调节呼吸中枢,在改善OIRD的同时不影响阿片类药物的镇痛已成为一种新的研究思路。本文围绕近年来研究报道较多的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-恶唑丙酸受体调节剂、5-羟色胺受体激动剂、磷酸二酯酶4抑制剂、胶质细胞抑制剂、烟碱乙酰胆碱受体激动剂和钾离子通道阻滞剂等非阿片类药物展开综述。

关键词：阿片受体呼吸抑制阿片类药物

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抗相思子毒素抗体的嵌合改造与功能评价

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中国免疫学杂志 2022年第23期38卷 2891-2896页

作者：彭静怡俞旖湉杜尚男柴立辉(指导) 乔春霞(指导) 河南大学基础医学院抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室开封475004 军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 海南医学院基础医学与生命科学学院海口570100 军事医学研究院毒物药物研究所北京100850

目的:制备并评价针对相思子毒素(Abrin)的具有中和活性的特异性人源化嵌合抗体。方法:从鼠源单抗中钓取抗体可变区轻重链序列4条,两两配对载入人源化IgG1表达载体pFRT-KIgG1,经表达、纯化等步骤得到4株人源化嵌合抗体;间接ELISA测定嵌... 详细信息

目的:制备并评价针对相思子毒素(Abrin)的具有中和活性的特异性人源化嵌合抗体。方法:从鼠源单抗中钓取抗体可变区轻重链序列4条,两两配对载入人源化IgG1表达载体pFRT-KIgG1,经表达、纯化等步骤得到4株人源化嵌合抗体;间接ELISA测定嵌合抗体与Abrin的结合力;ForteBio测定嵌合抗体与Abrin的亲和力;体外细胞学实验鉴定抗体的中和功能;无细胞体系评价抗体是否阻碍Abrin抑制荧光酶合成;选择6~8周雌性BALB/c小鼠,腹腔注射Abrin和不同浓度抗体,观察抗体的体内保护效应;流式细胞术分析抗体是否阻断Abrin与细胞的结合。结果:ELISA和ForteBio结果显示,4株嵌合抗体中仅H1L1嵌合抗体与Abrin的结合[EC_(50)=(0.1212±0.0040)μg/ml和亲和力(亲和常数3.97×10^(-10)M)]与母本抗体[EC_(50)=(0.15825±0.00235)μg/ml,亲和常数5.59×10^(-10)M]相似;体外细胞保护试验显示,H1L1[EC_(50)=(3.7455±0.0575)ng/ml]约为母本抗体[EC_(50)=(1.5825±0.5335)ng/ml]中和作用的42%;无细胞体系荧光素酶合成试验显示,H1L1[EC_(50)=(0.6729±0.0755)μg/ml]与母本抗体[EC_(50)=(1.0365±0.0045)μg/ml]接近,均能逆转Abrin抑制蛋白合成的作用;BALB/c小鼠体内中和保护实验结果显示,H1L1与10D8均能提供良好的体内保护作用;流式细胞术分析发现,H1L1并不能通过抑制Abrin黏附或进入细胞抑制其毒性。结论:4株嵌合抗体中,仅H1L1是轻、重链正确配对且拥有良好中和活性的候选抗体,有潜在的用于Abrin中毒救治的开发价值,应用前景良好。

关键词：相思子毒素中和性抗体人源化嵌合改造基因钓取

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航天微重力条件下药物的药动学变化研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2022年第5期36卷 393-400页

作者：陈彩凤顾明薛瑞张杨李硕李劲草张有志李迎云南中医药大学中药学院云南昆明650500 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 贵州中医药大学药学院贵州贵阳550025

航天微重力对药物的药动学特性产生重要影响,可能导致不可预知的药效和安全性变化。迄今,人类对空间药动学的研究几近于零,空间上的用药仍然以地面用药规律为指导,药物体内过程的研究主要采用地面模拟实验来实现。本文主要综述目前国内... 详细信息

航天微重力对药物的药动学特性产生重要影响,可能导致不可预知的药效和安全性变化。迄今,人类对空间药动学的研究几近于零,空间上的用药仍然以地面用药规律为指导,药物体内过程的研究主要采用地面模拟实验来实现。本文主要综述目前国内外航天微重力环境中药物的药动学变化研究进展,如微重力条件下药物吸收、分布、代谢和排泄的变化及影响药动学性质的生理变化等,为航天医学及航天合理用药提供数据支撑和理论指导。

关键词：航天微重力药动学生理变化

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组氨酸6.52和酪氨酸7.43位点突变对μ阿片受体下游信号通路的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第12期35卷 904-912页

作者：田祥云孙毅邵帅刘晓倩谭博苏瑞斌南京中医药大学江苏南京210000 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究在DAMGO和吗啡激活状态下,组氨酸6.52(H6.52)和酪氨酸7.43(Y7.43)位点突变对μ阿片受体(MOR)下游信号通路的影响及其潜在的分子机制。方法通过计算机模拟预测出H6.52和Y7.43位点参与MOR与配体的结合;在HEK 293T细胞上采用点突... 详细信息

目的研究在DAMGO和吗啡激活状态下,组氨酸6.52(H6.52)和酪氨酸7.43(Y7.43)位点突变对μ阿片受体(MOR)下游信号通路的影响及其潜在的分子机制。方法通过计算机模拟预测出H6.52和Y7.43位点参与MOR与配体的结合;在HEK 293T细胞上采用点突变方法构建H6.52亮氨酸(H6.52L)、H6.52天冬氨酸(H6.52D)、H6.52色氨酸(H6.52W)、Y7.43丙氨酸(Y7.43A)、Y7.43苯丙氨酸(Y7.43F)和Y7.43丝氨酸(Y7.43S)突变型MOR;采用荧光标记配体结合法测定DAMGO和吗啡与MOR的竞争结合;采用GloSensor技术测定细胞中环磷酸腺苷(cAMP)含量;采用蛋白相互作用体系测定β-制动蛋白2的招募。结果受体配体结合实验显示,荧光标记配体不能与H6.52突变型MOR结合,但可与Y7.43突变型MOR结合,对于Y7.43A,Y7.43F和Y7.43S突变体,DAMGO的抑制常数(K_(i))值分别为2278±183,1023±99和(2956±364)nmol·L^(-1);吗啡的K_(i)值分别为1999±411,2011±467和(2221±413)nmol·L^(-1)。cAMP含量测定实验结果显示,DAMGO作用于H6.52L,H6.52D,H6.52W,Y7.43A,Y7.43F和Y7.43S突变型MOR时,抑制cAMP生成的半数最大效应浓度(EC_(50))值分别为8320±1419,603±170,311±150,2635±176,230±11和(3109±189)nmol·L^(-1),均较其作用于野生型MOR[(2.08±0.27)nmol·L^(-1)]时显著增大(P<0.01);吗啡作用于H6.52D和H6.52W突变体时,抑制cAMP生成的EC_(50)值分别为2307±436和(33397±3000)nmol·L^(-1),较其作用于野生型[(148±57)nmol·L^(-1)]时显著增大(P<0.01),作用于Y7.43A,Y7.43F和Y7.43S突变体的EC_(50)值分别为399±176,105±8和(446±214)nmol·L^(-1),与其作用于野生型[(148±57)nmol·L^(-1)]无显著性差异。β-制动蛋白2募集实验结果表明,DAMGO作用于野生型MOR后招募β-制动蛋白2的EC_(50)值为(1184±112)nmol·L^(-1),作用于各突变型MOR后均不能招募β-制动蛋白2;吗啡作用于野生型和各突变型MOR后均不能招募β-制动蛋白2。结论 H6.52和Y7.43均是MOR下游信号通路激活的关键氨基酸位点,其中H6.52是DAMGO和吗啡与MOR结合的关键氨基酸位点,Y7.43是造成DAMGO和吗啡对MOR下游信号通路差异性的位点。

关键词： μ阿片受体氨基酸位点突变信号通路

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基于细胞毒性分析的活性蓖麻毒素及相思子毒素筛查鉴定方法

基于细胞毒性分析的活性蓖麻毒素及相思子毒素筛查鉴定方法

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：李治马波龚梦强郭磊王莉莉徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室长江大学农学院

蓖麻毒素(ricin)与相思子毒素(abrin)同属II型核糖体失活蛋白(ribosome inactivating protein,RIP),毒性强、易获取、隐蔽性强、无特效抗毒剂等特点使其成为潜在的重要生化战剂和生物恐怖物质。因此,发展二者的快速灵敏检测方法具有十... 详细信息

蓖麻毒素(ricin)与相思子毒素(abrin)同属II型核糖体失活蛋白(ribosome inactivating protein,RIP),毒性强、易获取、隐蔽性强、无特效抗毒剂等特点使其成为潜在的重要生化战剂和生物恐怖物质。因此,发展二者的快速灵敏检测方法具有十分重要的军事和社会意义。目的利用蓖麻毒素及相思子毒素细胞毒性极强的特点,构建基于细胞毒性分析的复杂基质中活性毒素高灵敏筛查鉴定方法。方法以不同浓度梯度毒素(0.01～100 ppb)暴露HepG2、A549、HEK-293、HeLa等多种人源细胞系,采用CCK-8法测定毒素的半数抑制浓度(IC50)及检测限(LOD),进行毒性敏感细胞系的筛选与评价;利用毒素特异性中和抗体提高检测方法的特异性,评价中和抗体对毒素细胞毒性的抑制效果,优化中和抗体使用浓度;考察不同稀释度茶、咖啡、蔬果汁、牛奶、蛋白粉、血浆等复杂基质对细胞活力的影响,明确各类基质的检测适用条件;评价毒素与基质复合体系对检测方法的影响。结果不同细胞系对毒素敏感性差异显著,同一细胞系对两种毒素敏感性亦存在差异。其中,HeLa细胞对蓖麻毒素和相思子毒素的检测最为灵敏,LOD分别达0.2 ppb和0.025 ppb,且增殖速度快、易于培养,是用于检测的理想细胞。利用毒素特异性中和抗体(终浓度10μg/mL),可实现蓖麻毒素、相思子毒素及其它细胞毒性物质的区分鉴定。单独基质在1∶10至1∶1000稀释时对细胞存活率均无显著影响。除牛奶在1∶10稀释时能够抑制毒素的细胞毒性,其余基质对检测体系无显著影响。结论本研究构建的检测方法无需复杂前处理,仅通过简单稀释即可用于复杂基质中蓖麻毒素及相思子毒素的区分鉴定,灵敏度达ppb水平,同时可评价毒素活性,解决现有筛查技术易受基质干扰、需要复杂前处理、依赖于大型仪器、难以快速通量筛查并评判毒素活性、灵敏度不高等问题。

关键词：蓖麻毒素相思子毒素细胞毒性复杂基质中和抗体

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异氟烷在术后疲劳综合征模型建立中的应用以及模型评价

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解放军医学院学报 2022年第2期43卷 205-210页

作者：贺子乐薛瑞缴优优张雯雯魏栋栋张有志曹江北解放军医学院北京100853 解放军总医院第一医学中心麻醉科北京100853 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

背景术后疲劳综合征(postoperative fatigue syndrome,POFS)是指在外科手术康复过程中,出现肌肉无力、失眠、嗜睡、注意力不集中等临床症状的综合征,是术后的重要并发症之一,可导致其他并发症发生,影响患者快速康复。理想的动物模型对于... 详细信息

背景术后疲劳综合征(postoperative fatigue syndrome,POFS)是指在外科手术康复过程中,出现肌肉无力、失眠、嗜睡、注意力不集中等临床症状的综合征,是术后的重要并发症之一,可导致其他并发症发生,影响患者快速康复。理想的动物模型对于POFS病因和防治的研究具有重要意义。但目前POFS模型建立的麻醉方法相对单一。目的探讨异氟烷吸入麻醉应用于70%肝切除术建立POFS模型的可行性和效果。方法选取32只SPF级健康雄性小鼠,根据自发活动基线和体质量均衡随机分组,分为正常对照组(Con)、异氟烷麻醉假手术组(ISO Sham)、异氟烷麻醉模型组(ISO PHx)、戊巴比妥钠麻醉模型组(NEMB PHx),每组8只,采用70%肝切除术建立术后疲劳综合征模型。记录诱导时间、恢复时间。术后第0~7天对动物的一般情况进行观察记录,包括体质量、毛发评分、眯眼评分和摄食量,并在术后第0、1、3、5、6天进行旷场实验,第5天进行跑台测试实验评估各组小鼠术后自发活动水平及运动耐力。结果 ISO PHx组麻醉诱导时间[(0.95±0.27) min vs (3.65±0.63) min]及恢复时间[(1.85±0.94) min vs (205.57±27.95) min]较NEMB PHx组更短,术后眯眼评分(0 vs 1.22±0.36)更低,毛发评分(D1:0.03±0.03 vs 0.25±0.08;D2:0.03±0.03 vs 0.22±0.05)更低,差异均有统计学意义(P均<0.001)。与正常对照组相比,ISO PHx组和NEMB PHx组术后第1、2、3、4天出现体质量下降(NEMB PHx组下降幅度大,P<0.05),术后第0、1、3天自发活动性显著下降(P<0.01),术后第5天跑台测试运动距离显著下降(P<0.05),且跑台测试后,自发活动性均显著降低(P<0.01);但ISO PHx组与NEMB PHx组相比无统计学差异。结论异氟烷吸入麻醉可作为小鼠70%肝切除术建立POFS模型的有效麻醉方法之一,其具有诱导速度快、麻醉深度可调控、苏醒迅速等优点。

关键词：术后疲劳综合征异氟烷麻醉动物模型小鼠

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急性应激障碍向创伤后应激障碍发展小鼠模型的制备

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第7期35卷 514-521页

作者：王子元王昊黄晏周文霞南京中医药大学江苏南京210023 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的制备急性应激障碍(ASD)向创伤后应激障碍(PTSD)发展的小鼠模型,为应激障碍机制研究和防治药物评价提供动物模型。方法雄性C57BL/6J小鼠,每日足底电击,电流0.8 mA,每次持续10 s,间隔时间10 s,重复15次,连续电击3 d,同时设正常对照组... 详细信息

目的制备急性应激障碍(ASD)向创伤后应激障碍(PTSD)发展的小鼠模型,为应激障碍机制研究和防治药物评价提供动物模型。方法雄性C57BL/6J小鼠,每日足底电击,电流0.8 mA,每次持续10 s,间隔时间10 s,重复15次,连续电击3 d,同时设正常对照组。急性期行为学实验于足底电击后第1~第3天进行;慢性期于第28~第30天进行。行为学实验包括旷场实验检测总活动距离、中心区域运动距离、中心区域运动时间和中心区域进入次数,计算中心区域运动距离百分比;创伤相关线索回避实验检测探索物体时间;情景恐惧实验检测僵直时间。行为特征分析以中心区域运动距离百分比和探索物体时间低于正常对照组(平均值-1/2标准差)、僵直时间高于正常对照组(平均值+1/2标准差)为指标临界值,同时符合3个标准的小鼠即被判定为ASD或PTSD小鼠。结果 (1)旷场实验在急性期,与正常对照组相比,模型组小鼠的活动距离明显缩短,中心区域运动时间、中心区域进入次数、中心区域运动距离和中心区域运动距离百分比均显著降低(P<0.01);在慢性期,除总运动距离外,模型组小鼠各个指标同正常对照组无明显差异。相关性分析显示,模型组小鼠急、慢性期中心运动距离百分比之间不存在相关性(r=-0.08,P=0.68)。(2)创伤相关线索回避实验急、慢性期模型组小鼠探索时间均显著减少(P<0.01);相关性分析显示,模型组小鼠急、慢性期探索时间之间存在正相关(r=0.50,P<0.01)。(3)情景恐惧实验急、慢性期模型组小鼠僵直时间均显著上升(急性期P<0.01,慢性期P<0.05);相关性分析显示,模型组小鼠急、慢性期僵直时间之间存在正相关(r=0.72,P<0.01)。行为特征分析发现,小鼠ASD和PTSD的发生率分别为57.7%和30.8%。结论连续3 d的足底电击可制备符合应激障碍临床发病规律的ASD向PTSD发展小鼠模型。

关键词：急性应激障碍创伤后应激障碍动物模型行为特征分析

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NMDA受体功能降低而非增强参与皮质酮诱发的海马长时程增强减弱

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第6期35卷 412-419页

作者：于琪黄晏周文霞烟台大学药学院山东烟台264005 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究皮质酮(CORT)致长时程增强(LTP)减弱时,N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的变化。方法取C57BL/6J小鼠的海马制备300μm的脑片,分别采用含不同药物的人工脑脊液循环灌流75 min;以0.033 Hz单脉冲刺激诱发场兴奋性突触后电位(fEPS... 详细信息

目的研究皮质酮(CORT)致长时程增强(LTP)减弱时,N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的变化。方法取C57BL/6J小鼠的海马制备300μm的脑片,分别采用含不同药物的人工脑脊液循环灌流75 min;以0.033 Hz单脉冲刺激诱发场兴奋性突触后电位(fEPSP),以单次高频刺激(HFS,100 Hz,100串)为LTP诱发刺激;选择背侧海马脑片Schaffer-CA1通路记录fEPSP斜率的变化,反映不同药物或药物组合对海马脑片LTP的影响。结果在0.033 Hz单脉冲刺激下,CORT 1μmol·L^(-1)组fEPSP斜率无明显变化;HFS刺激后,CORT 1μmol·L^(-1)组fEPSP斜率增幅较正常对照组显著减少(P<0.01)。与正常对照组相比,NMDA受体亚型非选择性拮抗剂D-AP510μmol·L^(-1)对fEPSP增幅无显著影响,25和100μmol·L^(-1)显著减小fEPSP增幅(P<0.01);NMDA受体亚型GluN2A选择性拮抗剂TCN-2011μmol·L^(-1)对fEPSP增幅无显著影响,而3和6μmol·L^(-1)显著减小fEPSP增幅(P<0.01);GluN2B选择性拮抗剂Ro25-69810.25μmol·L^(-1)对fEPSP增幅无显著影响,0.5和1.0μmol·L^(-1)显著减小fEPSP增幅(P<0.01)。与CORT组相比,CORT+D-AP510μmol·L^(-1)组、CORT+TCN-2011μmol·L^(-1)组和CORT+Ro25-69810.25μmol·L^(-1)组fEPSP增幅均无显著变化,CORT+D-丝氨酸(NMDA受体共激活剂)10μmol·L^(-1)组fEPSP增幅显著增加(P<0.01)。结论NMDA受体功能降低而非增强是CORT诱发海马LTP减弱的主要原因之一。

关键词： N-甲基-D-天冬氨酸受体 GluN2A GluN2B 皮质酮长时程增强

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