检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学通报 2022年第11期38卷 1607-1612页

作者：朱慧丽周培岚傅风华苏瑞斌烟台大学药学院山东烟台264005 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

经典血清素能致幻剂(又称致幻剂)是一种强大的精神活性物质可以强烈改变人的知觉、情绪和认知。目前普遍认为,致幻剂发挥致幻作用的主要靶点为5-HT_(2A)受体(5-hydroxytryptamine 2A Receptor,5-HT_(2A) R)。研究发现,5-HT_(2A) R作为G... 详细信息

经典血清素能致幻剂(又称致幻剂)是一种强大的精神活性物质可以强烈改变人的知觉、情绪和认知。目前普遍认为,致幻剂发挥致幻作用的主要靶点为5-HT_(2A)受体(5-hydroxytryptamine 2A Receptor,5-HT_(2A) R)。研究发现,5-HT_(2A) R作为G蛋白偶联受体,除了偶联经典的Gα_(q/11)-PLCβ信号通路外,还可偶联Gα_(i/o)、Gα_(12/13)和β-arrestin2等信号通路。但是,与致幻作用相关的受体后信号通路尚无定论。该文总结了近年来致幻剂激活5-HT_(2A) R后产生致幻作用的信号通路研究进展,为阐明幻觉产生的分子机制及发现新的药物靶点提供依据。

关键词：致幻剂 G蛋白偶联受体 5-HT_(2A)受体信号转导偏向性 G蛋白 β-arrestin2

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尾静脉注射和鼻腔吸入SARS-CoV-2 S蛋白的神经损伤效应

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 553-554页

作者：肖文一蒋宁周文霞军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室南京中医药大学研究生学院

目的采用尾静脉注射和鼻腔吸入2种方式，观察SARS-CoV-2 S蛋白的神经损伤效应，并为建立刺激性小且易于操作的小鼠新冠神经损伤模型提供实验依据。方法采用SPF级雄性C57/6J小鼠，分为空白对照组、鼻腔吸入对照组、鼻腔吸入SARS-CoV-2 ... 详细信息

目的采用尾静脉注射和鼻腔吸入2种方式，观察SARS-CoV-2 S蛋白的神经损伤效应，并为建立刺激性小且易于操作的小鼠新冠神经损伤模型提供实验依据。方法采用SPF级雄性C57/6J小鼠，分为空白对照组、鼻腔吸入对照组、鼻腔吸入SARS-CoV-2 S蛋白组、尾静脉注射对照组、尾静脉注射SARS-CoV-2 S蛋白组，每组10～12只。鼻腔吸入对照组和鼻腔吸入模型组小鼠异氟烷麻醉后，分别一次性滴鼻50μL生理盐水或40μg/100μL SARS-CoV-2 S蛋白；尾静脉注射对照组和尾静脉注射模型组小鼠，分别一次性尾静脉注射50μL生理盐水或40μg/100μL SARSCoV-2 S蛋白。造模30 d后，采用转棒实验检测小鼠运动能力，旷场实验检测小鼠自主活动和探索行为，新物体识别实验检测小鼠学习记忆能力，埋珠实验检测小鼠焦虑样情绪，悬尾实验检测小鼠抑郁样情绪。结果与对照组比较，鼻腔吸入SARS-CoV-2 S蛋白组小鼠转棒实验的在棒时间显著降低（P<0.001）；旷场实验的运动总距离和进入中心区时间显著降低（P<0.05）；埋珠实验的掩埋珠子个数显著增加（P<0.05）；悬尾实验的不动时间增加；新物体识别实验的新物体识别指数降低。尾静脉注射SARS-CoV-2 S蛋白组小鼠转棒实验的在棒时间显著降低（P<0.001）；旷场实验的运动总距离和进入中心区时间显有降低趋势；埋珠实验的掩埋珠子个数显著增加（P<0.05）；悬尾实验的不动时间显著增加（P<0.05）；新物体识别实验的新物体识别指数无明显变化。结论鼻腔吸入和尾静脉注射SARS-CoV-2 S蛋白均能够显著降低小鼠的运动能力，使小鼠产生焦虑和抑郁样情绪。尾静脉注射SARS-CoV-2 S蛋白未观察到对小鼠学习记忆能力的损伤，鼻腔吸入SARS-CoV-2 S蛋白对小鼠学习记忆能力有损伤趋势。

关键词： SARS-CoV-2 S蛋白鼻腔吸入尾静脉注射神经系统

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靶向人白介素-6蛋白的治疗性单克隆抗体研究进展

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中国生物工程杂志 2022年第4期42卷 58-67页

作者：李开通刘金青蔡望伟肖曼沈倍奋王晶冯健男军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 海南医学院基础医学系海口570102

白介素-6(interleukin-6,IL-6)作为一种多效的细胞因子,参与机体内众多生理与病理过程。研究表明,IL-6首先与自身受体(IL-6R、gp130)形成异源六聚体复合物,进而激活下游信号转导通路,最终发挥生物学功能。IL-6信号通路异常活化及功能失... 详细信息

白介素-6(interleukin-6,IL-6)作为一种多效的细胞因子,参与机体内众多生理与病理过程。研究表明,IL-6首先与自身受体(IL-6R、gp130)形成异源六聚体复合物,进而激活下游信号转导通路,最终发挥生物学功能。IL-6信号通路异常活化及功能失调与多种疾病密切相关,如自身免疫疾病、慢性炎症、恶性肿瘤等。另外IL-6的异常表达在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)细胞因子风暴综合征(CSS)中也扮演重要角色。一般而言,阻断IL-6信号通路上的各关键节点,均可用于IL-6相关疾病的治疗。有别于阻断IL-6R或gp130等公共受体分子,阻断IL-6蛋白的治疗性单克隆抗体特异性更高,在临床研究中,部分品种显示出其独有的治疗特点及有益的疗效。现阶段只有1个靶向IL-6蛋白的单克隆抗体药物获美国FDA批准上市,以及超过8个治疗性单克隆抗体在临床研究阶段。重点对国内外靶向人IL-6蛋白的治疗性单克隆抗体及其临床应用进行综述。

关键词： IL-6 IL-6/IL-6R信号通路单克隆抗体抗体表位临床应用

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类器官技术在新药临床试验研究中的应用现状

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中国临床药理学杂志 2023年第13期39卷 1967-1971页

作者：何嘉丽谢翠莹岑柏宏古安城姚香草车津晶许重远南方医科大学南方医院临床药学中心南方医科大学国家药品监督管理局药物代谢研究与评价重点实验室及广东省新药筛选重点实验室军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

类器官是一种在体外由干细胞或器官祖细胞诱导分化形成的三维结构的组织类似物，能够高度模拟体内器官的结构与功能，保留遗传和表观特征；其具良好的发展前景，有望推动疾病的临床研究，因而备受关注。近年来，类器官逐步被应用到临床... 详细信息

类器官是一种在体外由干细胞或器官祖细胞诱导分化形成的三维结构的组织类似物，能够高度模拟体内器官的结构与功能，保留遗传和表观特征；其具良好的发展前景，有望推动疾病的临床研究，因而备受关注。近年来，类器官逐步被应用到临床试验中，助力新药研发。本文将介绍类器官的来源及其在新药临床试验中应用情况、相关法律法规的现况，总结类器官技术在新药临床试验研究应用的进展。

关键词：类器官新药研发临床试验

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新型μ阿片受体拮抗剂的虚拟筛选及活性评价

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解放军医学杂志 2022年第10期47卷 992-998页

作者：樊永正刘维国雍政苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所/抗毒药物与毒理学国家重点实验室/神经精神药理学北京市重点实验室北京100850 解放军联勤保障部队第991医院药械科湖北襄阳441000

目的基于计算机辅助药物设计的方法寻找具有生物活性的新型μ阿片受体(MOR)拮抗剂。方法以MOR为靶标蛋白,利用Schrodinger软件Glide模块对ZINC-15开源化合物数据库收录的众多化合物进行虚拟筛选,根据分子对接分值、骨架结构、结合模式... 详细信息

目的基于计算机辅助药物设计的方法寻找具有生物活性的新型μ阿片受体(MOR)拮抗剂。方法以MOR为靶标蛋白,利用Schrodinger软件Glide模块对ZINC-15开源化合物数据库收录的众多化合物进行虚拟筛选,根据分子对接分值、骨架结构、结合模式和化合物获取情况,选择一种可能成为MOR拮抗剂的化合物;采用抗芬太尼致小鼠急性中毒死亡模型和改善芬太尼所致大鼠呼吸抑制实验,评价该化合物拮抗MOR的生物活性作用;采用分子动力学模拟方法分析其与MOR之间可能的作用机制。结果通过虚拟筛选获得一种肠道可吸收性和血脑屏障渗透性较强的小分子化合物A_(6),其分子对接评分与纳洛酮相当。动物实验结果显示,A_(6)预防给药组芬太尼致小鼠死亡的半数致死剂量(LD_(50))[13.2(95%CI 12.0~14.5)mg/kg]是模型组[10.5(95%CI 9.6~11.5)mg/kg]的1.3倍,且A_(6)预防给药组小鼠致死率明显低于模型组(P<0.05);与模型组大鼠相比,A_(6)预防给药组大鼠在给予芬太尼后15、20、25 min的颈动脉血氧饱和度(SaO_(2))明显升高(47.91%±3.17%vs.62.63%±4.14%,52.99%±3.92%vs.69.57%±3.17%,58.16%±2.45%vs.77.10%±4.93%,P<0.05)。A_(6)与MOR复合物的分子动力学模拟显示,A_(6)的ASP147氨基酸残基与分子对接预测结果一致,具有较大的结合自由能贡献。结论通过虚拟筛选获得了一种结构新颖的化合物A_(6),可有效对抗芬太尼所致小鼠急性毒性死亡并改善芬太尼所致的大鼠呼吸抑制,其作用机制可能和ASP147氨基酸残基与MOR形成氢键有关。

关键词： μ阿片受体芬太尼虚拟筛选拮抗剂

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亚洲兰茂牛肝菌的化学成分及其活性

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菌物学报 2023年第6期42卷 1345-1359页

作者：汤婧徐锐赵雪王雨婷谭鸿雨单俊杰李长伟崔承彬南京中医药大学药学院江苏南京210046 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 沈阳药科大学中药学院辽宁沈阳110016

对亚洲兰茂牛肝菌Lanmaoa asiatica(“见手青”)的化学成分和生物活性进行研究。采用多种柱色谱技术以及重结晶等方式对其95%乙醇提取物的乙酸乙酯萃取物进行分离纯化,共得到17个单体化合物。根据波谱数据及文献比对鉴定了化合物的结构... 详细信息

对亚洲兰茂牛肝菌Lanmaoa asiatica(“见手青”)的化学成分和生物活性进行研究。采用多种柱色谱技术以及重结晶等方式对其95%乙醇提取物的乙酸乙酯萃取物进行分离纯化,共得到17个单体化合物。根据波谱数据及文献比对鉴定了化合物的结构,其中9个为甾体类化合物:citreoanthrasteroid(1)、1(10→6)abeo-麦角甾-5,7,9,22-四烯-11β-甲氧基-3α-醇(2)、3β,5α,9α-trihydroxy-6β-methoxyergosta-7,22-dien(3)、过氧化麦角甾醇(4)、9(11)-去氢过氧化麦角甾醇(5)、3β-羟基-(22E,24R)-麦角甾-5,8(9),22-烯-7-酮(6)、(24S)-麦角甾-7-烯-3β-醇(7)、22E,24R-麦角甾-7,22-二烯-3β-醇(8)和麦角甾醇(9);其余化合物分别为:腺嘌呤核苷(10)、5’-deoxy-5’-methylamino-adenosine(11)、5’-deoxy-5’-methylamino-9-(α-L-lyxofuranosyl)adenine(12)、(R)-4-methylpiperidin-2-one(13)、尿嘧啶核苷(14)、尿嘧啶(15)、烟酰胺(16)和1(2)-linolyl-2(1)-palmityl-glycero-O-4’-(N,N,N-trimethyl)homoserine(17)。其中化合物1–3的核磁信号全归属为首次报道,化合物13为新天然产物,化合物1–17均为该种首次分离。利用MTT法测定化合物对肿瘤细胞的细胞毒活性,结果显示甾体类化合物1、3–6和9对人乳腺癌细胞(MCF-7)、小鼠小胶质细胞(BV2)和人肺癌细胞(A549)均有较强的细胞毒活性。化合物10对BV2细胞呈现出中等强度的细胞毒活性,其IC_(50)值为48.34μmol/L。本研究对亚洲兰茂牛肝菌的化学成分进行了较为系统的研究,对亚洲兰茂牛肝菌的进一步开发利用具有重要意义。

关键词：亚洲兰茂牛肝菌化学成分细胞毒活性

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心阳片改善低压低氧致右心衰竭模型大鼠右心结构和功能及其可能的作用机制

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第5期37卷 321-330页

作者：谭小翠李硕高安然董华进赵倩张杨王萧张有志广州中医药大学动物实验中心广东广州510405 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 广州中医药大学顺德医院广东顺德528300

目的探究心阳片通过调节肠道菌群改善高原低氧致右心衰竭(RVF)的作用机制。方法SD雄性大鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+心阳片(270 mg·kg^(-1))组和模型+卡托普利(30 mg·kg^(-1))组(阳性对照),每组6只。除正常对照组外... 详细信息

目的探究心阳片通过调节肠道菌群改善高原低氧致右心衰竭(RVF)的作用机制。方法SD雄性大鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+心阳片(270 mg·kg^(-1))组和模型+卡托普利(30 mg·kg^(-1))组(阳性对照),每组6只。除正常对照组外,其余3组均置于模拟海拔5500 m的低压氧舱内,采用慢性低压低氧诱导RVF大鼠模型。从造模第1天开始ig给药,每天1次,持续21 d。用PE导管检测大鼠血流动力学变化,ELISA检测血清脑钠肽(BNP)含量,计算右心肥厚相关指数,HE和Masson染色法观察右心组织病理改变;采用16S rRNA测序分析大鼠直肠粪便肠道菌群的多样性和组成;Western印迹法检测大鼠右心组织G蛋白偶联受体43(GPR43)、白细胞介素6(IL-6)、蛋白激酶B(Akt)和磷酸化Akt(p-Akt)及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和p-mTOR蛋白表达水平。结果与正常对照组比较,模型组大鼠右心室收缩压(RVSP)、右心室舒张末压(RVEDP)和右心室压力最大上升速率(+dp/d_(tmax))显著升高(P<0.01),而右心室压力最大下降速率(-dp/d_(tmin))降低(P<0.01),血清BNP含量升高(P<0.01),右心肥厚指数和纤维化程度增加(P<0.01);与模型组相比,心阳片组大鼠上述指标明显改善(P<0.05)。肠道菌群测序分析显示,与正常对照组比较,模型组大鼠肠道菌群多样性降低,厚壁菌门/拟杆菌门比例升高(P<0.05),阿克曼菌科、粪厌氧棒杆菌属和罗氏菌属菌群丰度降低(P<0.05);心阳片处理可逆转RVF模型大鼠上述肠道菌群的异常变化(P<0.05),且粪厌氧棒杆菌属和罗氏菌属菌群丰度与RVSP、+dp/d_(tmax)、血清BNP含量及右心纤维化程度呈负相关(P<0.05)。Western印迹法结果显示,模型组右心组织GPR43和IL-6蛋白表达水平及Akt和mTOR蛋白磷酸化水平较正常对照组均显著升高(P<0.05);与模型组比较,心阳片组GPR43和IL-6蛋白表达及Akt和mTOR蛋白磷酸化水平均明显下降(P<0.05)。结论心阳片可改善低压低氧所致RVF模型大鼠右心结构和功能,抑制心肌炎症反应,其机制可能与提高肠道菌群多样性和丁酸产生菌的相对丰度及抑制AKT/mTOR信号通路活化有关。

关键词：心阳片右心衰竭肠道菌群丁酸盐

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血小板型磷酸果糖激酶介导的代谢重编程机制及其在疾病中的作用研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2022年第2期36卷 141-148页

作者：王道辉刘凤英骆媛王天王永安烟台大学药学院分子药理和药物评价教育部重点实验室山东烟台264005 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

血小板型磷酸果糖激酶(PFKP)是细胞能量代谢糖酵解途径中重要的限速酶,在细胞内的表达保持动态平衡且相对稳定,发挥着调控细胞生物合成和能量代谢的作用,是代谢类疾病和癌症领域的研究热点。当细胞所处微环境发生变化时,如氧供应不足、... 详细信息

血小板型磷酸果糖激酶(PFKP)是细胞能量代谢糖酵解途径中重要的限速酶,在细胞内的表达保持动态平衡且相对稳定,发挥着调控细胞生物合成和能量代谢的作用,是代谢类疾病和癌症领域的研究热点。当细胞所处微环境发生变化时,如氧供应不足、代谢底物匮乏或细胞癌变时,细胞内出现PFKP介导的通过改变自身代谢模式而形成的代谢重编程,从而改善环境变化引起的不利影响;另一方面,PFKP在调控以Warburg效应为主的代谢模式中发挥重要作用,使代谢模式向糖酵解转移,形成有氧糖酵解方式。本文主要围绕PFKP介导的代谢重编程作用机制及其参与肿瘤、呼吸系统等疾病的病理生理机制和靶向治疗研究进展进行综述。

关键词：血小板型磷酸果糖激酶代谢重编程肿瘤糖酵解细胞能量代谢

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HER-2靶向抗体偶联药物的研究进展

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中国免疫学杂志 2023年第3期39卷 640-645,652页

作者：郑航郑源强(指导) 石艳春陈国江内蒙古医科大学内蒙古自治区分子生物学重点实验室呼和浩特010058 军事科学院军事医学研究院抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

HER-2是一种跨膜糖蛋白,属于表皮生长因子受体(EGFR)上皮酪氨酸激酶蛋白家族,含有3个区域:细胞外结构域、单次跨膜区和细胞内酪氨酸激酶区。HER-2在乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌等多种实体肿瘤中高表达,已成为抗肿瘤药物的重要靶点... 详细信息

HER-2是一种跨膜糖蛋白,属于表皮生长因子受体(EGFR)上皮酪氨酸激酶蛋白家族,含有3个区域:细胞外结构域、单次跨膜区和细胞内酪氨酸激酶区。HER-2在乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌等多种实体肿瘤中高表达,已成为抗肿瘤药物的重要靶点。对于HER-2阳性肿瘤,抗体偶联药物(ADC)均显示出良好的效果。本文就HER-2 ADC研发的最新进展进行综述。

关键词： HER-2 抗体偶联药物肿瘤

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基于LINCS转录组数据以囊泡谷氨酸转运体1为靶点的抗阿尔茨海默病药物重定位

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中国药理学与毒理学杂志 2022年第9期36卷 641-648页

作者：谢宗杰王静韩露王同兴高圣乔程肖蕊周文霞张永祥南京中医药大学研究生学院江苏南京210023 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的利用基于网络细胞反应印记整合文库(LINCS)提供的药物扰动基因表达谱数据和阿尔茨海默病(AD)谷氨酸毒性发病机制,以囊泡谷氨酸转运体1(VGLUT1)为靶点进行抗AD药物重定位预测。方法利用MetaCore数据库构建VGLUT1调控基因集,基于LINC... 详细信息

目的利用基于网络细胞反应印记整合文库(LINCS)提供的药物扰动基因表达谱数据和阿尔茨海默病(AD)谷氨酸毒性发病机制,以囊泡谷氨酸转运体1(VGLUT1)为靶点进行抗AD药物重定位预测。方法利用MetaCore数据库构建VGLUT1调控基因集,基于LINCS提供的药物扰动基因表达谱数据,采用基因富集分析评估药物调控VGLUT1转录潜能,预测靶向调控VGLUT1转录的抗AD药物。以快速老化模型小鼠(SAMP8)为模型,用Morris水迷宫实验和新异物体识别实验评价小鼠学习记忆功能,对预测药物的抗AD作用进行验证。结果获得了包括16个激活VGLUT1转录和11个抑制VGLUT1转录的基因集;富集分数排名前5具有促进VGLUT1转录作用的药物为氟尼缩松、谷氨酰胺、阿那曲唑、米非司酮和雷替曲塞。米非司酮可显著增加SAMP8在水迷宫目标象限的游泳时间(P<0.05),而对新异物体识别实验中的偏好指数无显著影响。结论基于LINCS转录组数据和VGLUT1特征基因集的药物重定位为抗AD药物发现提供了一个新的易实现的参考方法。米非司酮具有成为抗AD药物的前景。

关键词：阿尔茨海默病药物重定位基因表达谱囊泡谷氨酸转运体米非司酮

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