检索结果-内蒙古大学图书馆

中国现代应用药学 2024年第13期41卷 1864-1878页

作者：王文泽陈跃鹏岑丽芳邹毅徐云根中国药科大学药物化学系南京211198 江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京211198

腺苷在多种疾病中具有免疫抑制作用,而细胞表面的胞外-5′-核苷酸酶(CD73)是催化细胞外腺苷生成的限速酶。CD73在调节性T细胞、B细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等多种免疫细胞中发挥重要的肿瘤免疫调节作用。在肿瘤微环境中,CD73介导的... 详细信息

腺苷在多种疾病中具有免疫抑制作用,而细胞表面的胞外-5′-核苷酸酶(CD73)是催化细胞外腺苷生成的限速酶。CD73在调节性T细胞、B细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等多种免疫细胞中发挥重要的肿瘤免疫调节作用。在肿瘤微环境中,CD73介导的腺苷途径在癌症恶化过程中发挥重要的信号传导功能,使CD73成为一种新的免疫检查点。因此,抑制CD73作为新型癌症免疫疗法的前景被广泛看好,目前多种单克隆抗体和小分子抑制剂已处于临床研究阶段。本综述全面总结了CD73小分子抑制剂的研究进展,可为新型CD73抑制剂的开发提供指导。

关键词： CD73 腺苷小分子抑制剂癌症免疫治疗

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人工智能助力新药研发

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中国药科大学学报 2024年第3期55卷 281-283页

作者：姜正羽尤启冬中国药科大学药学院药物化学系江苏省药物分子设计和成药性优化重点实验室

新药研发一直是前沿科学和技术最重要的应用领域。近年来，人工智能（AI）飞速发展，已经从前沿的概念成为了赋能各行各业的重要技术。同样的，AI在新药研发领域也正在引领着一场新的研究模式的变革。AI技术在新药研发领域的应用贯穿了... 详细信息

新药研发一直是前沿科学和技术最重要的应用领域。近年来，人工智能（AI）飞速发展，已经从前沿的概念成为了赋能各行各业的重要技术。同样的，AI在新药研发领域也正在引领着一场新的研究模式的变革。AI技术在新药研发领域的应用贯穿了新药研究的全流程。在靶标层面，AI技术为新靶标的发现提供了全新途径。运用AI技术，可以更好地从海量数据中挖掘疾病-靶标-药物的关联，构建知识库，从而建立数据驱动的靶标发现和确证的新模式，为新药研究立项提供效率更高的决策方式。

关键词：人工智能助力新药研发

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补体因子B小分子抑制剂研究进展

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药学学报 2025年第1期60卷 37-47页

作者：文帅赵耀王燕李幸牟伊姜正羽泰州学院医药与化学化工学院江苏泰州225300 中国药科大学药学院江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009

补体系统的旁路途径是多种疾病发病的关键因素,包括阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒症综合征、C3肾小球病、年龄相关性黄斑变性等。补体因子B(complement factor B,CFB)是一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白,以潜伏形式在人体血液中循... 详细信息

补体系统的旁路途径是多种疾病发病的关键因素,包括阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒症综合征、C3肾小球病、年龄相关性黄斑变性等。补体因子B(complement factor B,CFB)是一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白,以潜伏形式在人体血液中循环。其作为补体旁路途径的关键节点,是治疗补体系统介导疾病的重要靶点。随着伊普可泮(iptacopan)的成功上市,使得CFB小分子抑制剂成为目前的研究热点,国内外多家制药公司都在积极研发CFB小分子抑制剂。本文主要就近年来CFB小分子抑制剂的研究进展做了系统总结,按照结构类型和设计思路对代表化合物及其活性进行了介绍,从而为后续CFB小分子抑制剂的研究提供借鉴和思路。

关键词：补体系统旁路途径补体因子B 补体因子B小分子抑制剂

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调控蛋白成熟与翻译后修饰的小分子设计策略

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药学学报 2024年第11期59卷 2897-2911页

作者：何彦仪尤启冬王磊中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院江苏南京210009

蛋白成熟与翻译后修饰是各类蛋白质发挥生物学功能的前提,在体内由多种复杂的生物系统协同调控,其中包括分子伴侣系统、泛素化系统、磷酸化系统和乙酰化系统等。合理调控上述系统可以实现对蛋白成熟和翻译后修饰过程的有效干预,逐渐成... 详细信息

蛋白成熟与翻译后修饰是各类蛋白质发挥生物学功能的前提,在体内由多种复杂的生物系统协同调控,其中包括分子伴侣系统、泛素化系统、磷酸化系统和乙酰化系统等。合理调控上述系统可以实现对蛋白成熟和翻译后修饰过程的有效干预,逐渐成为有效的药物设计方向。本文回顾了调控蛋白成熟和翻译后修饰相关的分子设计策略,重点聚焦于靶向分子伴侣系统的小分子调控剂和异双功能分子策略。一方面基于分子伴侣系统调控蛋白成熟的生物学原理,总结靶向分子伴侣系统的小分子研发历程;另一方面围绕异双功能分子的设计原理和特点,归纳其在调控翻译后修饰中的应用和发展,为调控蛋白成熟与翻译后修饰过程的小分子设计提供新思路。

关键词：蛋白成熟翻译后修饰分子伴侣系统异双功能分子分子药物设计

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噻唑腙类IGF2BP2小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究

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药学学报 2024年第11期59卷 3006-3016页

作者：张诗迪马赛王颖哲蔡媛倩张艳尤启冬郭小可中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院江苏南京210009

胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2(insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2,IGF2BP2)是N^(6)-甲基腺苷(N^(6)-methyladenosine,m^(6)A)的识别蛋白,介导了下游mRNA的稳定性,是极具前景的抗肿瘤靶点。本研究基于课题组前期筛选的先导化合物1g,以噻唑腙作为母核设计并合成了52个IGF2BP2小分子抑制剂,其中9g、10g、37g、47g和52g等具有较好的靶标活性。该项工作是以噻唑腙为母核发展IGF2BP2小分子抑制剂的一次探索,为后续相关研究奠定基础。

关键词：噻唑腙衍生物胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2 N6-甲基腺苷小分子抑制剂设计合成

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基于多肽衍生物的HSP90功能位点识别机制研究

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药学学报 2024年第11期59卷 2975-2980页

作者：张立晓尤启冬王磊中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院江苏南京210009

HSP90(heat shock protein 90)是一种重要的分子伴侣蛋白,负责客户蛋白的激活和成熟。靶向HSP90可通过竞争性占据ATP位点或者干扰HSP90与共伴侣蛋白之间的蛋白互作位点,进而有效抑制癌细胞增殖。因此,HSP90的位点识别与功能的研究对于... 详细信息

HSP90(heat shock protein 90)是一种重要的分子伴侣蛋白,负责客户蛋白的激活和成熟。靶向HSP90可通过竞争性占据ATP位点或者干扰HSP90与共伴侣蛋白之间的蛋白互作位点,进而有效抑制癌细胞增殖。因此,HSP90的位点识别与功能的研究对于分子发现至关重要。本研究聚焦于多肽P1,揭示了其与HSP90之间的双重结合机制,P1能够同时作用于HSP90的ATP结合位点和共伴侣蛋白CDC37(cell division cycle 37)结合界面。通过ATPase实验和Co-IP实验,发现P1具有同时抑制ATP的活性和HSP90-CDC37之间的蛋白互作的能力,这为靶向HSP90伴侣系统的新型抑制剂提供了新思路。

关键词： HSP90 分子伴侣系统双功能作用位点 ATP 蛋白-蛋白相互作用

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新型1,2,3-三氮唑类衍生物的合成及抗炎活性研究

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有机化学 2023年第6期43卷 2143-2155页

作者：孙泽人翟冰新何光超沈慧陈琳雅张杉邹毅朱启华徐云根中国药科大学药学院江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京211198 中国药科大学药学院药物化学教研室南京211198

吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)在炎症特别是类风湿性关节炎(RA)方面的作用逐渐被阐明,IDO2成为RA治疗的潜在靶点.目前尚未见活性强、选择性高的IDO2小分子抑制剂被报道.以吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂epacadostat为先导化合物,借助计... 详细信息

吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)在炎症特别是类风湿性关节炎(RA)方面的作用逐渐被阐明,IDO2成为RA治疗的潜在靶点.目前尚未见活性强、选择性高的IDO2小分子抑制剂被报道.以吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂epacadostat为先导化合物,借助计算机辅助药物设计,设计合成了24个未见文献报道的1,2,3-三氮唑类衍生物.生物活性研究表明,目标化合物均具有IDO1和IDO2酶抑制活性,其中(Z)-N-((1-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基甲脒)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺(I-11)在100nmol/L浓度下对IDO1和IDO2酶的抑制率分别为76%和49%,优于先导化合物epacadostat(分别为62%和25%).抗炎活性研究表明,化合物I-11可有效抑制脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞炎症因子TNF-α的分泌,并且对小鼠耳肿胀抑制率(56.81%,100 mg/kg,灌胃)优于阳性对照Naproxen(45.29%,150 mg/kg,灌胃),表现出较好的抗炎活性.

关键词：吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1) 吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2) 1,2,3-三氮唑抗炎活性

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磷酸二酯酶4抑制剂临床及安全性研究进展

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药学学报 2023年第9期58卷 2601-2609页

作者：王惠芳王有志支运宝左琳飞申慧珍徐正文王进欣中国药科大学药学院药物化学系江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009

磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE4)是磷酸二酯酶家族中重要成员之一,可特异性水解环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP),通过改变cAMP浓度引发下游磷酸化级联反应,与多种疾病密切相关。靶向PDE4的抑制剂临床研究包括... 详细信息

磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE4)是磷酸二酯酶家族中重要成员之一,可特异性水解环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP),通过改变cAMP浓度引发下游磷酸化级联反应,与多种疾病密切相关。靶向PDE4的抑制剂临床研究包括呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病及皮肤病等多种疾病领域。但是在已上市的PDE4抑制剂临床研究中发现,大多数药物的恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率较高,限制了其临床应用。因此本综述总结了已上市PDE4抑制剂的临床进展及安全性问题,结合PDE4蛋白结构分析、PDE4抑制剂的作用机制及相关不良反应机制研究,阐述了PDE4抑制剂产生不良反应的主要原因,旨在为开发安全有效的PDE4抑制剂提供参考。

关键词：磷酸二酯酶磷酸二酯酶4抑制剂临床药效安全性不良反应

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调控蛋白磷酸化修饰的小分子设计策略

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药学学报 2024年第11期59卷 2912-2925页

作者：杨文妍王佳怡林凤娇王颗冉吴煜卓王兆成尤启冬王磊张秋月中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院药物化学系江苏南京210009

蛋白磷酸化修饰是机体内的一种调节机制,与蛋白生物学功能紧密相关,在细胞的生理活动中发挥着关键作用。其中,蛋白激酶负责催化蛋白的磷酸化过程,磷酸酶负责将磷酸化修饰的蛋白去磷酸化,实现对蛋白动态可逆的磷酸化修饰。蛋白的磷酸化... 详细信息

蛋白磷酸化修饰是机体内的一种调节机制,与蛋白生物学功能紧密相关,在细胞的生理活动中发挥着关键作用。其中,蛋白激酶负责催化蛋白的磷酸化过程,磷酸酶负责将磷酸化修饰的蛋白去磷酸化,实现对蛋白动态可逆的磷酸化修饰。蛋白的磷酸化水平异常往往会导致许多疾病的发生,包括恶性肿瘤、神经退行性疾病、各类慢性疾病等。因此,合理设计小分子调控蛋白磷酸化修饰是一种重要的疾病治疗手段。基于蛋白磷酸化调控的机制,小分子药物设计策略可以分为三种,蛋白激酶调控剂、磷酸酶调控剂以及基于诱导拉近机制的双功能分子。本文重点阐述这三种靶向蛋白磷酸化调控的小分子设计策略,包括分子设计思路、研究进展和当前存在问题,并对靶向蛋白磷酸化修饰的小分子调控剂进行展望。

关键词：磷酸化调控小分子设计激酶磷酸酶双功能分子

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2023年首创性小分子药物研究实例浅析

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药学学报 2024年第3期59卷 493-502页

作者：王磊尤启冬中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院药物化学系江苏南京210009

2023年是药物研发稳中求进的一年,小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了55款新药,相比2022年的37款新药获批数量提升明显,其中包括38款新分子实体、17款生物药物、5款基因... 详细信息

2023年是药物研发稳中求进的一年,小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了55款新药,相比2022年的37款新药获批数量提升明显,其中包括38款新分子实体、17款生物药物、5款基因疗法和2款细胞疗法。首创性(first-in-class)药物占比稳步增加,本年度获批13款小分子首创药物和7款生物首创药物,多数集中于肿瘤和罕见病领域。其中,多个首创性小分子药物具有突破性意义,例如首个神经激肽3(NK3)受体拮抗剂非唑奈坦(fezolinetant)、首个视黄酸受体(RIG-I)激动剂帕拉罗汀(palovarotene)、首个蛋白激酶B(AKT)抑制剂卡匹色替(capivasertib)、首个补体因子B抑制剂伊普可泮(iptacopan)等。首创性药物具有巨大的学术价值和商业价值,已成为当前学术界和工业界争相追寻的目标。然而,首创性药物不仅需要新靶标、新机制和新分子,更需要全面验证新靶标与疾病的因果性,研究新机制与药效之间的关联性,探索新分子与成药性之间的平衡关系,研发风险极大。本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。

关键词：首创性药物新药创制小分子药物

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