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2020年首创性小分子药物研究实例浅析

药学学报 2021年第2期56卷 341-351页

作者：王磊尤启冬中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院药物化学系江苏南京210009

随着我国对创新药物研发的重视与投入,首创性(first-in-class)药物的研发逐渐成为各大药企和科研机构争相追求的目标。首创性药物的研制需要深厚的基础研究积累、大量的资金投入和创新的研究方法,往往是新药研究中的风向标。2020年,美... 详细信息

随着我国对创新药物研发的重视与投入,首创性(first-in-class)药物的研发逐渐成为各大药企和科研机构争相追求的目标。首创性药物的研制需要深厚的基础研究积累、大量的资金投入和创新的研究方法,往往是新药研究中的风向标。2020年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了53个全新药物,小分子药物依旧以38项获批占据着研究的主流。其中包括多个首创性的小分子药物,例如首个通过靶向表观遗传靶标EZH2治疗肉瘤的药物他泽司他(tazemetostat)、首个通过新型附着机制起效的HIV-1药物磷坦姆沙韦(fostemsavir)、首个通过抑制异戊二烯化治疗早衰症的药物氯那法尼(lonafarnib)和首个通过激动黑皮质素4受体(MC_(4)R)治疗罕见肥胖症的药物司美诺肽(setmelanotide)等。以上首创性药物的研究过程具有很强的代表性,其研究思路也各具特点,本文通过浅析其中3例首创性药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物研究提供借鉴。

关键词：首创性药物新药研发小分子药物

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葡聚糖木炭吸附法测定多肽类候选药物的血浆蛋白结合率

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中国药科大学学报 2020年第5期51卷 522-529页

作者：张莉江程陈思敏姚婷向宁铃苏梦翔狄斌中国药科大学药学院南京210009 江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京210009

由于某些多肽类药物在半透膜上具有非特异性吸附或者在血浆中的稳定性较差,在测定其蛋白结合率时不能适用于经典的平衡透析法和超滤法。运用葡聚糖木炭吸附法结合液质联用技术,基于候选药物吸附至葡聚糖木炭的初始速率动力学原理,选择7... 详细信息

由于某些多肽类药物在半透膜上具有非特异性吸附或者在血浆中的稳定性较差,在测定其蛋白结合率时不能适用于经典的平衡透析法和超滤法。运用葡聚糖木炭吸附法结合液质联用技术,基于候选药物吸附至葡聚糖木炭的初始速率动力学原理,选择7条具有相同氨基酸序列、不同构型的磷酸化六肽为研究模型肽,测定了其在大鼠血浆中的蛋白结合率,总结了影响多肽候选药物蛋白结合率变化的氨基酸位点规律。研究结果表明,葡聚糖木炭吸附法作为一种血浆蛋白结合率测定的补充方法,适用于传统实验技术无法测定的多肽或者有机候选药物。

关键词：多肽药物血浆蛋白结合率葡聚糖木炭吸附法成药性评价液相色谱-质谱联用

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小分子ERK抑制剂的研究进展

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中国药科大学学报 2020年第3期51卷 260-269页

作者：梁停停王文杰郝思远何光超徐云根中国药科大学药物化学系南京211198 江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京211198

细胞外信号调节激酶(ERK)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。作为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中关键的下游蛋白,其异常活化在肿瘤的发生发展中起着重要作用。选择性ERK1/2抑制剂能够阻断ERK信号通路,同时克服上游靶点突变而导致的耐药性。本文概述... 详细信息

细胞外信号调节激酶(ERK)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。作为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中关键的下游蛋白,其异常活化在肿瘤的发生发展中起着重要作用。选择性ERK1/2抑制剂能够阻断ERK信号通路,同时克服上游靶点突变而导致的耐药性。本文概述了MAPK信号通路的组成、ERK的结构与功能以及ERK信号通路在肿瘤发生发展中的作用,并重点介绍一些具有代表性的处于临床和临床前研究阶段的ERK抑制剂。

关键词：细胞外信号调节激酶细胞外信号调节激酶抑制剂抗肿瘤耐药性进展

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2019年首创性小分子药物研究实例浅析

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药学学报 2020年第9期55卷 1983-1994页

作者：王磊尤启冬中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院江苏南京210009

首创性(first-in-class)药物的研发需要发现全新的候选靶标、生物机制和药物分子,耗时长、投入大、风险高,极具挑战性。成功的首创性药物不仅能成为疾病治疗的新策略,往往也能提供新颖的药物设计方法和研究思路。2019年,美国食品药品监... 详细信息

首创性(first-in-class)药物的研发需要发现全新的候选靶标、生物机制和药物分子,耗时长、投入大、风险高,极具挑战性。成功的首创性药物不仅能成为疾病治疗的新策略,往往也能提供新颖的药物设计方法和研究思路。2019年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了48个全新药物,小分子药物依然占据主流。其中包括多个首创性的小分子药物,例如首个用于治疗产后抑郁症的GABAA受体正向调节剂布瑞诺龙(Brexanolone),首个通过抑制核转运体XPO1治疗复发难治型多发性骨髓瘤的药物塞利尼索(Selinexor),首个通过抑制Na+/H+交换器NHE3治疗肠易激综合征的药物替那帕诺(Tenapanor),首个通过选择性激活5HT1F受体治疗偏头痛的药物拉米地坦(Lasmiditan)等。以上首创性药物的研发过程各具特点,设计思路新颖独特,本文通过浅析其中3例的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究借鉴。

关键词：首创性药物小分子药物新药研发

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靶向PRC2相关蛋白小分子抑制剂的研究进展

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药学学报 2020年第8期55卷 1726-1734页

作者：顾婧郭小可尤启冬中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京211198 中国药科大学药学院江苏南京211198

多梳抑制复合物(polycomb repressive complex 2,PRC2)的异常表达与多种疾病的形成、发展相关,抑制正常或过度活跃的PRC2可以在几种癌症中降低细胞存活率并抑制肿瘤生长,因此,相关小分子抑制剂的研发成为了当前表观遗传学相关抗肿瘤策... 详细信息

多梳抑制复合物(polycomb repressive complex 2,PRC2)的异常表达与多种疾病的形成、发展相关,抑制正常或过度活跃的PRC2可以在几种癌症中降低细胞存活率并抑制肿瘤生长,因此,相关小分子抑制剂的研发成为了当前表观遗传学相关抗肿瘤策略的热点领域。靶向enhancer of zeste homologue 2(EZH2)的S-腺苷-L-甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAM)结合位点的小分子抑制剂中已有药物经过FDA批准上市,然而,此类抑制剂的获得性耐药性问题同时值得关注。靶向胚胎外胚层发育蛋白(embryonic ectoderm development,EED)的两个不同结合位点的药物也在不断向前发展,EZH2-EED PPI抑制剂的研发因全新且独特的作用机制受到广泛关注。本文综述了各类靶向PRC2相关蛋白小分子抑制剂的研究进展,为相关药物的进一步研发提供参考。

关键词：表观遗传多梳抑制复合物2 抑制剂蛋白-蛋白相互作用抗肿瘤

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基于活性氧调控的抗肿瘤药物研究进展

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药学学报 2020年第7期55卷 1453-1465页

作者：牟伊文帅高新星张蕊王燕姜正羽泰州学院医药与化学化工学院江苏泰州225300 中国药科大学药学院江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009

活性氧(reactive oxygen species,ROS)是氧的部分代谢物,具有高度反应性,不同浓度ROS对肿瘤的发展具有不同作用。肿瘤细胞的ROS水平较高,抗氧化系统处于高度活化状态,这种独特的生物化学特性为肿瘤药物的开发提供了潜在途径。通过小分... 详细信息

活性氧(reactive oxygen species,ROS)是氧的部分代谢物,具有高度反应性,不同浓度ROS对肿瘤的发展具有不同作用。肿瘤细胞的ROS水平较高,抗氧化系统处于高度活化状态,这种独特的生物化学特性为肿瘤药物的开发提供了潜在途径。通过小分子破坏氧化还原平衡的治疗方法能优先杀伤肿瘤细胞。本文概述了基于ROS调控开发抗肿瘤药物主要思路,并按作用机制对代表性药物和研究进展做了重点介绍,从而为围绕ROS调控开发抗肿瘤药物提供借鉴及思路。

关键词：活性氧簇肿瘤化疗氧化还原平衡谷胱甘肽 Nrf2

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蛋白质精氨酸甲基转移酶5抑制剂的设计、合成及活性评价

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药学学报 2020年第8期55卷 1859-1871页

作者：朱康乐王亚洲尤启冬江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室中国药科大学江苏南京210009 南京圣和药业股份有限公司江苏南京210000

蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)是人体中重要的II型甲基转移酶,可以催化多种组蛋白及非组蛋白的对称性双甲基化,并在多种肿瘤中高表达,是一种潜在的治疗癌症的新靶点。本文根据已报道的EPZ015666与PRMT5复合物晶型,并分析其相互作用模... 详细信息

蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)是人体中重要的II型甲基转移酶,可以催化多种组蛋白及非组蛋白的对称性双甲基化,并在多种肿瘤中高表达,是一种潜在的治疗癌症的新靶点。本文根据已报道的EPZ015666与PRMT5复合物晶型,并分析其相互作用模式,开展对GSK3326595(原为EPZ015938)的结构改造,使用构象限制原理设计合成了16个化合物,经过生物学评价发现化合物B8和C系列6个化合物均具备与GSK3326595相当的PRMT5抑制活性。Caco-2细胞透膜性实验表明化合物C3、C4的透膜性较差,可能是细胞抗增殖活性较差的一个原因,为下一步结构设计提供思路。

关键词： PRMT5 结构优化癌症 GSK3326595

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BIR2选择性凋亡抑制蛋白抑制剂研究进展

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药学进展 2021年第6期45卷 467-472页

作者：王逸博孙海鹰中国药科大学药学院药物化学系江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009

凋亡抑制蛋白XIAP、c-IAP1和c-IAP2是抗肿瘤新药研发的重要靶点,其均含有3个BIR结构域,许多靶向BIR2和BIR3结构域的小分子IAPs抑制剂已被报道,其中BIR2选择性IAPs抑制剂研究相对较少。不同于BIR3选择性IAPs抑制剂,BIR2选择性IAPs抑制剂... 详细信息

凋亡抑制蛋白XIAP、c-IAP1和c-IAP2是抗肿瘤新药研发的重要靶点,其均含有3个BIR结构域,许多靶向BIR2和BIR3结构域的小分子IAPs抑制剂已被报道,其中BIR2选择性IAPs抑制剂研究相对较少。不同于BIR3选择性IAPs抑制剂,BIR2选择性IAPs抑制剂可以阻断XIAP与Caspase-3和Caspase-7的相互作用,因此是一类具有不同作用机制的新型IAPs抑制剂,对这类化合物的研究对进一步阐明IAPs及IAPs抑制剂的作用机制具有重要意义。综述凋亡抑制蛋白的结构与功能、Smac的功能及其与IAPs的相互作用、BIR2选择性IAPs抑制剂的研究进展,以期为相关研究提供参考。

关键词：细胞凋亡凋亡抑制蛋白半胱天冬酶蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂

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鞘氨醇激酶2在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展

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药学学报 2020年第9期55卷 2062-2069页

作者：张金淼郝清静江凯旋李丽丽张卯玉王进欣杨侃河北大学药学院河北省药物分析与质量控制重点实验室河北保定071002 中国药科大学药学院江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京211198

近年来,鞘脂通路中的关键靶点鞘氨醇激酶2(sphingosine kinase 2,SphK2)在肿瘤发生发展过程中的作用逐渐被阐明。SphK2抑制剂既可单独作为抗癌药物,还可以与现有药物联合用药,以增加耐药肿瘤的治疗敏感性。其中SphK2选择性抑制剂ABC294... 详细信息

近年来,鞘脂通路中的关键靶点鞘氨醇激酶2(sphingosine kinase 2,SphK2)在肿瘤发生发展过程中的作用逐渐被阐明。SphK2抑制剂既可单独作为抗癌药物,还可以与现有药物联合用药,以增加耐药肿瘤的治疗敏感性。其中SphK2选择性抑制剂ABC294640具有出色的口服生物利用度和体内分布,目前已进入临床Ⅱ期研究。基于该靶点进行创新药物开发具有很大的发展空间和应用前景,本文对近年来SphK2参与肿瘤发生发展的机制及SphK2抑制剂的开发现状进行综述。

关键词：鞘氨醇激酶2 肿瘤抑制剂联合用药

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作用于polo-box结构域的拟肽类polo样激酶1抑制剂的设计、合成及其生物活性

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中国药科大学学报 2020年第3期51卷 287-294页

作者：李芝艳刘婕李冰艳江程中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京210009 中国药科大学蛋白质化学与结构生物学重点实验室南京210009 中国药科大学药学院药物化学系南京210009

为寻找新型的作用于polo-box结构域的拟肽类polo样激酶1(Plk1 PBD)抑制剂,将先导化合物(PLHSpT)结构中的磷酸基团替换为羧基,并采用非天然氨基酸进一步改造与优化,设计合成了一系列不含磷酸基团的拟肽类Plk1 PBD抑制剂(化合物7a^7u)。... 详细信息

为寻找新型的作用于polo-box结构域的拟肽类polo样激酶1(Plk1 PBD)抑制剂,将先导化合物(PLHSpT)结构中的磷酸基团替换为羧基,并采用非天然氨基酸进一步改造与优化,设计合成了一系列不含磷酸基团的拟肽类Plk1 PBD抑制剂(化合物7a^7u)。设计合成的21个拟肽类化合物均对Plk1 PBD抑制作用较强,其中化合物7l高选择性地抑制Plk1 PBD,IC50为0.285μmol/L,体外对HeLa肿瘤细胞株的生长抑制作用优于含磷酸基团的化合物。经过非天然氨基酸修饰和改造,化合物在大鼠血浆中的稳定性得到了提高。实验证明,用羧基替换磷酸基团并进行肽链的结构改造,可以获得成药性更好的选择性Plk1 PBD抑制剂。

关键词： Plk1 PBD 抑制剂合成抗肿瘤

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