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具有四氢苯并咪唑并[1,2-a]吡嗪骨架凝血酶抑制剂的设计合成及生物活性研究

高等学校化学学报 2017年第6期38卷 1059-1067页

作者：陈东星施锦渝陈秋芳张芮龚国清徐云根朱启华中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京210009 中国药科大学药学院南京210009

以具有四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪新骨架的凝血酶抑制剂1为先导化合物,设计合成了14个氨基甲酸酯衍生物(2a^6a,2b^6b和7~10).同时,在化合物1结构的基础上,引入具有抗血栓活性的川芎醇(HTMP),设计合成了新型结构的化合物11.目标化... 详细信息

以具有四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪新骨架的凝血酶抑制剂1为先导化合物,设计合成了14个氨基甲酸酯衍生物(2a^6a,2b^6b和7~10).同时,在化合物1结构的基础上,引入具有抗血栓活性的川芎醇(HTMP),设计合成了新型结构的化合物11.目标化合物的结构均经1H NMR,13C NMR和HRMS确证.生物活性测试结果显示,所有目标化合物对凝血酶诱导的血小板聚集均有一定的抑制活性,其中化合物4b的抑制活性[IC50=(0.11±0.08)μmol/L]强于对照药达比加群酯[IC50=(0.60±0.05)μmol/L].在体内抗血栓活性测试中,化合物4b能以剂量依赖的方式减少大鼠静脉血栓的形成.化合物11对凝血酶诱导的血小板聚集的抑制活性较弱,但其抑制大鼠静脉血栓形成的作用与达比加群酯相当,这可能是由于化合物11在体内水解为川芎醇和化合物1,两者协同产生抗血栓作用所致.

关键词：苯并咪唑凝血酶抑制剂抗血栓

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阿片受体激动剂研究进展

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药学进展 2018年第7期42卷 537-543页

作者：朱良瀚崔芷莹朱启华徐云根中国药科大学药学院江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009

疼痛是机体在受到伤害时的一种反馈而产生令人不快的主观感受,起到警示机体存在实质性或潜在的组织损伤的作用。治疗和缓解疼痛的主要药物是阿片受体激动剂,而传统的阿片受体激动剂存在阿片样副作用(包括成瘾性、耐受性、呼吸抑制性等)... 详细信息

疼痛是机体在受到伤害时的一种反馈而产生令人不快的主观感受,起到警示机体存在实质性或潜在的组织损伤的作用。治疗和缓解疼痛的主要药物是阿片受体激动剂,而传统的阿片受体激动剂存在阿片样副作用(包括成瘾性、耐受性、呼吸抑制性等),从而限制其广泛应用。科研工作者寻找出许多规避副作用的策略,着重介绍在μ-阿片受体激动剂的设计和应用中消除阿片样副作用的传统策略和新型策略,简要介绍κ-阿片受体激动剂的最新研究进展,以期为镇痛药的研发及临床治疗提供新的思路。

关键词：镇痛阿片受体激动剂副作用

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2016年美国FDA批准上市新药情况简析

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中国新药杂志 2017年第11期26卷 1225-1230页

作者：尤佳姜正羽张连山尤启冬上海恒瑞医药有限公司中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室

2016年美国FDA共批准了22种新药,其中新分子实体15种,新生物制品7种,新药批准数量较前两年有明显下降。但本年度的获批新药包含了8个首创新药,占比较大;同时,获批药物中包括首个小分子蛋白-蛋白相互作用抑制剂、首个PD-L1抗体和首个针... 详细信息

2016年美国FDA共批准了22种新药,其中新分子实体15种,新生物制品7种,新药批准数量较前两年有明显下降。但本年度的获批新药包含了8个首创新药,占比较大;同时,获批药物中包括首个小分子蛋白-蛋白相互作用抑制剂、首个PD-L1抗体和首个针对全部6个主要基因亚型的抗丙肝药物等多个重磅新药,共同凸显了获批药物较强的创新性。同时,2016年超过70%的新药(共16种)受益于FDA的非标准审评程序,大大加速了创新药物服务社会的进程。总体而言,2016年美国FDA批准的新药在数量上有所下降,但质量上仍然保持优势,更突出了创新在新药研发中的核心地位。

关键词：新分子实体新药批准美国食品药品监督管理局

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噁唑并[5,4-d]嘧啶类化合物的设计、合成及其抗肿瘤活性

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中国药科大学学报 2017年第4期48卷 425-431页

作者：李明涛徐丹薛文君尤启冬孙丽萍中国药科大学药学院药物化学教研室江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京210009

为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物,设计合成了一系列噁唑并[5,4-d]嘧啶类衍生物。以盐酸乙脒为起始原料,合成了13个化合物8a^8m;目标化合物结构经IR、~1H NMR、EI-MS和元素分析确证;采用MTT法先后对目标化合物进行了人脐静脉内皮细胞... 详细信息

为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物,设计合成了一系列噁唑并[5,4-d]嘧啶类衍生物。以盐酸乙脒为起始原料,合成了13个化合物8a^8m;目标化合物结构经IR、~1H NMR、EI-MS和元素分析确证;采用MTT法先后对目标化合物进行了人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的抗肿瘤血管生成抑制活性测试和3株肿瘤细胞(A549、HepG2、U251)的体外抗肿瘤活性测试;结果表明,化合物8c、8d、8g、8i和8l对HUVEC和3株不同肿瘤细胞表现出明显的增殖抑制活性;化合物8l对A549、HepG2和U251的抑制活性略优于阳性对照药舒尼替尼,值得进一步研究。

关键词：唑并[5,4-d]嘧啶类衍生物合成抗血管生成抗肿瘤活性

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蛋白-蛋白相互作用:抗肿瘤药物研发的新方向

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中国新药杂志 2017年第10期26卷 1119-1129页

作者：蒋永麟姜正羽尤启冬中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室中国药科大学药物化学教研室

肿瘤基因组学、靶向治疗和肿瘤生物学的研究进展明确了蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)在肿瘤发生发展中起着重要的作用,为抗肿瘤药物的研发提供了一个新的方向。然而,基于PPI的小分子药物研发面临着作用界面较大... 详细信息

肿瘤基因组学、靶向治疗和肿瘤生物学的研究进展明确了蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)在肿瘤发生发展中起着重要的作用,为抗肿瘤药物的研发提供了一个新的方向。然而,基于PPI的小分子药物研发面临着作用界面较大、结合口袋较浅等问题,使得基于PPI的药物开发极具挑战。近年来,PPI"热区"概念的提出,为基于PPI的小分子抑制剂的开发带来了新的思路。拟肽设计、片段筛选等药物发现策略的综合应用,丰富了PPI抑制剂开发的技术手段。由靶标验证(基于基因组学)、药物设计(基于PPI热区)以及临床研究(基于患者基因亚群)构成的三位一体开发模式逐步成形。可以预见,基于PPI的药物研发,将进一步促进肿瘤个体化医疗的发展。本文系统介绍了基于PPI发现抗肿瘤药物的方法,并对MDM2/p53,IAP,Bcl-2等热门靶标进行简要小结。

关键词：蛋白-蛋白相互作用抗肿瘤小分子药物

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组蛋白甲基转移酶G9a抑制剂的研究进展

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药学进展 2018年第4期42卷 284-293页

作者：王楚慧赵铜鑫陈维琳湛云鹏张涵煦尤启冬郭小可中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药物化学教研室江苏南京210009

组蛋白甲基转移酶G9a可以催化组蛋白H3K9发生单甲基化、二甲基化及缓慢的三甲基化,也可以特异性地催化一些非组蛋白如p53的甲基化。G9a参与体内许多生物学过程,并与人类的各种疾病特别是肿瘤的发生和发展密切相关,被认为是一个具有广阔... 详细信息

组蛋白甲基转移酶G9a可以催化组蛋白H3K9发生单甲基化、二甲基化及缓慢的三甲基化,也可以特异性地催化一些非组蛋白如p53的甲基化。G9a参与体内许多生物学过程,并与人类的各种疾病特别是肿瘤的发生和发展密切相关,被认为是一个具有广阔前景的肿瘤治疗新靶标。因此,G9a抑制剂的开发受到广泛关注。综述近10年报道的G9a小分子抑制剂的研究进展,以期为现有抑制剂的临床进展和新型抑制剂的开发提供参考。

关键词： G9a 抗肿瘤小分子抑制剂甲基转移酶

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靶向HIF-1α/p300蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究进展

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中国药科大学学报 2017年第5期48卷 515-522页

作者：莫小飞徐晓莉王亚楼尤启冬中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京210009 中国药科大学药物化学系南京210009

缺氧诱导因子-1α(hypoxia induced factor-1α,HIF-1α)是肿瘤适应缺氧微环境的重要调节因子。它调控细胞增殖与存活、新陈代谢、血管生成、入侵与转移等相关行为的100多个靶基因,而HIF-1α/p300是调控这些下游基因表达的重要复合物,靶... 详细信息

缺氧诱导因子-1α(hypoxia induced factor-1α,HIF-1α)是肿瘤适应缺氧微环境的重要调节因子。它调控细胞增殖与存活、新陈代谢、血管生成、入侵与转移等相关行为的100多个靶基因,而HIF-1α/p300是调控这些下游基因表达的重要复合物,靶向HIF-1α/p300蛋白-蛋白相互作用展开抑制剂的开发成为抗肿瘤药物研究的又一热点。本文对HIF-1α信号通路、HIF-1α/p300蛋白-蛋白相互作用的结合模式以及近年HIF-1α/p300蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究进展进行了综述,为该类抑制剂的设计提供参考。

关键词：缺氧诱导因子-1α p300 蛋白-蛋白相互作用抗肿瘤进展

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肿瘤靶向性造影剂的研究进展

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中国药科大学学报 2017年第6期48卷 635-645页

作者：王乐天王景霖刘宏武葛英李玉艳徐庆祥中国药科大学药学院药物化学教研室江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京210009 南京鼓楼医院肝胆外科南京210008

在临床广泛使用的肿瘤影像技术包括X射线计算机断层扫描、核素成像、磁共振成像和近红外荧光成像。在成像过程中,造影剂能够增强信号对比度,从而提高检测的灵敏度和准确性。但是,目前绝大部分造影剂存在半衰期短和对肿瘤没有选择性的缺... 详细信息

在临床广泛使用的肿瘤影像技术包括X射线计算机断层扫描、核素成像、磁共振成像和近红外荧光成像。在成像过程中,造影剂能够增强信号对比度,从而提高检测的灵敏度和准确性。但是,目前绝大部分造影剂存在半衰期短和对肿瘤没有选择性的缺陷,不利于肿瘤的诊断。因此,开发具有肿瘤靶向性的造影剂成为研究的热点之一。根据目前肿瘤靶向性造影剂的研究策略,本文综述了被动靶向、主动靶向和可激活靶向性造影剂在不同医学影像技术中的应用和研究进展,并对其未来的发展进行了展望。

关键词：医学成像肿瘤靶向造影剂进展

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受体相互作用蛋白1及其抑制剂研究进展

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药学进展 2018年第12期42卷 945-951页

作者：王占梅余静郝杰王明慧廖红王进欣中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药物科学研究院新药筛选中心江苏南京210009

受体相互作用蛋白1为细胞程序性坏死通路中极为重要的调节因子,参与缺血性心脑血管疾病、炎症、神经退行性疾病和肿瘤的发生与发展。因此,受体相互作用蛋白1作为一个新型的药物靶标引起了广泛关注。综述受体相互作用蛋白1的结构、生物... 详细信息

受体相互作用蛋白1为细胞程序性坏死通路中极为重要的调节因子,参与缺血性心脑血管疾病、炎症、神经退行性疾病和肿瘤的发生与发展。因此,受体相互作用蛋白1作为一个新型的药物靶标引起了广泛关注。综述受体相互作用蛋白1的结构、生物学作用以及近年来受体相互作用蛋白1激酶抑制剂的研究进展。

关键词：受体相互作用蛋白1 抑制剂程序性坏死疾病

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靶向诱导蛋白降解作为药物开发新策略

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药学学报 2017年第12期52卷 1777-1782页

作者：尤启冬陆朦辰姜正羽中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院药物化学系江苏南京210009

基于机制药物研发的核心问题是寻找和发现可靠的药物靶标。随着基因组学和蛋白质组学的理论及实验技术的快速发展,有不少非酶蛋白被确定为药物靶标。这些非酶蛋白类药物靶标难以用传统的、通过占据活性位点的调控方式来设计和发现疾病... 详细信息

基于机制药物研发的核心问题是寻找和发现可靠的药物靶标。随着基因组学和蛋白质组学的理论及实验技术的快速发展,有不少非酶蛋白被确定为药物靶标。这些非酶蛋白类药物靶标难以用传统的、通过占据活性位点的调控方式来设计和发现疾病治疗药物。近年来,利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统靶向诱导目的蛋白降解方法,可实现对众多非酶蛋白的有效抑制,成为创新药物研究的又一新的亮点。该方法通过设计靶向诱导蛋白降解的缀合物,该缀合物含有双功能单元分别识别和结合目的蛋白和泛素E3连接酶,诱导泛素化复合体组装,实现对特定的目的蛋白泛素化,最后诱导目的蛋白降解。这一创新的药物直接调控体内蛋白含量的策略极大拓展了潜在药物靶标的范围,为创新药物研究提供了广阔的新思路。

关键词：泛素E3连接酶蛋白降解靶向诱导蛋白降解缀合物

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