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母体孕期双酚A暴露对出生前子代大鼠胎盘及肝脏组织中葡萄糖醛酸转移酶表达的影响

环境与职业医学 2024年第11期41卷 1263-1269,1276页

作者：王沛沥王俊赵怡晨王盼捷马明月段志文裴秀丛于海洋沈阳医学院公共卫生学院毒理学教研室辽宁沈阳110034 沈阳医学院公共卫生学院辽宁省环境污染与微生态重点实验室辽宁沈阳110034 沈阳医学院公共卫生学院环境与人口健康辽宁省教育厅重点实验室辽宁沈阳110034

[背景]母体孕期双酚A(BPA)暴露与胎儿早产、低出生体重等不良生长发育状况密切相关,机制仍不清楚。葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)调控BPA结合葡萄糖醛酸经尿液排出体外,是BPA重要的消除途径之一。[目的]探讨母体孕期BPA暴露对出生前子代大鼠... 详细信息

[背景]母体孕期双酚A(BPA)暴露与胎儿早产、低出生体重等不良生长发育状况密切相关,机制仍不清楚。葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)调控BPA结合葡萄糖醛酸经尿液排出体外,是BPA重要的消除途径之一。[目的]探讨母体孕期BPA暴露对出生前子代大鼠胎盘及肝脏组织中UGTs表达的影响。[方法]30只健康SPF级SD孕鼠随机分为对照组(玉米油)、0.05、0.5、5和50 mg·kg^(-1)的BPA暴露组,于妊娠期第5天(GD 5)—GD 19以灌胃方式暴露于BPA,各剂量BPA均溶于玉米油中。于GD 20麻醉孕鼠后剥离胎盘,取出胎鼠,测量胎鼠体长、尾长及体重,分离胎鼠肝脏组织,称重。采用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)及蛋白免疫印迹法(WB)测定各组胎鼠胎盘及肝脏组织中UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9及UGT2B1的mRNA及蛋白水平。[结果]母体孕期BPA暴露未对出生前胎鼠体长及尾长产生明显影响,但5和50 mg·kg^(-1)BPA组胎鼠体重、胎盘重以及5 mg·kg^(-1)BPA组胎鼠肝脏重均低于对照组(P<0.05)。胎盘组织中各UGTs表达结果显示:与对照组相比,0.5 mg·kg^(-1)及以上的BPA组胎盘组织中UGT1A1 mRNA水平及50 mg·kg^(-1)BPA组胎盘组织中UGT1A1蛋白水平均升高(P<0.05),各BPA组胎盘组织中UGT1A6 mRNA及蛋白水平无明显变化(P>0.05),50 mg·kg^(-1)BPA组胎盘组织中UGT1A9 mRNA水平、0.5 mg·kg^(-1)及以上的BPA组UGT1A9蛋白水平降低(P<0.05),0.5 mg·kg^(-1)及以上的BPA组胎盘组织中UGT2B1 mRNA水平降低(P<0.05)。肝脏组织中各UGTs表达结果显示:与对照组相比,各BPA组胎鼠肝脏组织中UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9及UGT2B1mRNA水平均升高(P<0.05),各BPA组胎鼠肝组织中UGT1A6蛋白水平无明显改变(P>0.05),50 mg·kg^(-1)BPA组胎鼠肝组织中UGT1A9蛋白水平升高,0.5 mg·kg^(-1)及以上的BPA组胎鼠肝组织中UGT2B1蛋白水平降低(P<0.05)。[结论]母体孕期BPA暴露后可促进胎盘组织中UGT1A1基因蛋白表达,抑制UGT1A9基因蛋白及UGT2B1的基因表达;促进胎鼠肝脏组织中UGT1A1、UGT1A6、UGTT1A9及UGT2B1的基因表达,并促进UGT1A9的蛋白表达,而抑制UGT2B1的蛋白表达,上述改变很可能是母体孕期BPA暴露所致胎儿发育异常的原因之一。

关键词：双酚A 孕期染毒胎盘肝脏葡萄糖醛酸转移酶

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HDAC1在调控乳腺癌MCF-7细胞p21^(WAF1/CIP1)转录过程中与ERα的协同作用

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中国药理学通报 2017年第9期33卷 1243-1248页

作者：邹丹冯秀艳周伟强沈阳医学院病理生理学教研室辽宁沈阳110034 沈阳医学院辽宁省环境污染与微生态重点实验室辽宁沈阳110034

目的研究乳腺癌MCF-7细胞中组蛋白去乙酰化酶1(histone deacetylases 1,HDAC1)、雌激素受体α(estrogen receptorα,ERα)共同募集于p21^(WAF1/CIP1)启动子特定区域,调控其转录活性的具体作用位点,同时明确辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoyla... 详细信息

目的研究乳腺癌MCF-7细胞中组蛋白去乙酰化酶1(histone deacetylases 1,HDAC1)、雌激素受体α(estrogen receptorα,ERα)共同募集于p21^(WAF1/CIP1)启动子特定区域,调控其转录活性的具体作用位点,同时明确辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)及瘦素(Leptin)在调节p21^(WAF1/CIP1)启动子功能中的作用机制。方法将处于对数生长期的乳腺癌MCF-7细胞在无血清培养基中饥饿24 h后,分别用20μmol·L^(-1)0.88μL SAHA(SAHA组)、0.625nmol·L^(-1)10μL Leptin(Leptin组)处理24 h,对照组(Basal组)细胞培养在完全型RPMI 1640培养基中。各组细胞裂解液先后与HDAC1抗体及ERα抗体进行染色质免疫共沉淀(chromatin-immunoprecipitation,Ch IP)孵育,收集纯化结合HDAC1及ERα抗体的DNA片段,应用Real-time PCR法检测p21^(WAF1/CIP1)启动子区从转录起始位点(transcription start site,TSS)到其上游(+2^-4 000 bp)f1~f10片段的DNA相对表达量,并用2^(-△△CT)法分析。结果Basal组中,HDAC1、ERα抗体在p21^(WAF1/CIP1)启动子区f1、f8片段有高亲和力。SAHA组中,HDAC1、ERα抗体与p21^(WAF1/CIP1)启动子区f1、f8片段结合量明显低于对照组,而在Leptin组两片段与HDAC1、ERα抗体结合量明显高于对照组。结论乳腺癌MCF-7细胞增殖过程中,细胞增殖信号可招募HDAC1、ERα至p21^(WAF1/CIP1)启动子区。该启动子区上游0^-400bp,-2 800^-3 200 bp DNA片段是与HDAC1、ERα共同作用的靶功能区。

关键词：乳腺癌 MCF-7细胞 p21WAF1/CIP1 组蛋白去乙酰化酶1 雌激素受体α 辛二酰苯胺异羟肟酸瘦素

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乳腺癌MCF-7细胞p21^(WAF1/CIP1)启动子区HDAC1高功能结合位点的研究

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中国药理学通报 2017年第3期33卷 317-321页

作者：邹丹周伟强沈阳医学院病理生理学教研室辽宁沈阳110034 沈阳医学院辽宁省环境污染与微生态重点实验室辽宁沈阳110034

目的研究乳腺癌MCF-7细胞中组蛋白去乙酰化酶1(histone deacetylases 1,HDAC1)募集于p21^(WAF1/CIP1)启动子区调控其转录活性的特异性结合位点。方法将处于对数生长期的乳腺癌MCF-7细胞在无血清培养基中饥饿24 h后,分别用20μmol·L... 详细信息

目的研究乳腺癌MCF-7细胞中组蛋白去乙酰化酶1(histone deacetylases 1,HDAC1)募集于p21^(WAF1/CIP1)启动子区调控其转录活性的特异性结合位点。方法将处于对数生长期的乳腺癌MCF-7细胞在无血清培养基中饥饿24 h后,分别用20μmol·L^(-1)0.88μL SAHA(S组)、0.625 nmol·L^(-1)10μL Leptin(L组)处理24 h,对照组(B组)细胞培养在完全型RPMI 1640培养基中。各组细胞裂解液与HDAC1抗体孵育,收集纯化结合HDAC1抗体的DNA片段,应用Realtime PCR法检测p21^(WAF1/CIP1)启动子区从TSS到其上游(+2^-4 000 bp)f1~f10片段的DNA相对表达量并用2-ΔΔCT法分析。结果 B组中,HDAC1抗体在p21^(WAF1/CIP1)启动子区f1、f8片段有高亲和力,f8片段达最高。S组中,HDAC1抗体与p21^(WAF1/CIP1)启动子区f1~f10片段结合量明显低于对照组,f8片段达最低,而在L组此片段与HDAC1抗体结合量达最大值。结论乳腺癌MCF-7细胞增殖过程中,HDAC1可被招募至p21^(WAF1/CIP1)启动子区,该启动子区上游-2 800 bp至-3 200 bp DNA片段是与HDAC1高度结合的靶功能区。

关键词：乳腺癌 MCF-7细胞 p21(WAF1/CIP1) 组蛋白去乙酰化酶1 辛二酰苯胺异羟肟酸瘦素

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PM_(2.5)对人肺癌细胞A549迁移、侵袭能力的增强作用

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生态毒理学报 2017年第5期12卷 243-250页

作者：杨丹周伟强杨彪肖纯凌沈阳医学院药理学教研室沈阳110034 沈阳医学院辽宁省环境污染与微生态重点实验室沈阳110034

为探讨PM_(2.5)(particulate matter 2.5)对人肺癌细胞A549迁移、侵袭能力的影响并探讨相关机制,采用含有不同浓度PM_(2.5)的无血清及抗生素培养液对A549细胞培养72 h,利用MTT法检测A549细胞的增殖抑制率。根据MTT实验结果,选择适当的PM... 详细信息

为探讨PM_(2.5)(particulate matter 2.5)对人肺癌细胞A549迁移、侵袭能力的影响并探讨相关机制,采用含有不同浓度PM_(2.5)的无血清及抗生素培养液对A549细胞培养72 h,利用MTT法检测A549细胞的增殖抑制率。根据MTT实验结果,选择适当的PM_(2.5)暴露浓度用于后续实验,以细胞划痕实验检测细胞迁移能力,transwell小室实验检测细胞迁移、侵袭能力,Western Blotting法检测细胞周期蛋白D1(cyclin D1)、转录因子snail和slug、基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)及胞核内β-链蛋白(β-catenin)的蛋白表达水平。结果显示:细胞划痕实验结果显示10μg·m L-1PM_(2.5)组A549细胞划痕创面愈合率为(46.34%±5.19%),与对照组比较显著增高(P<0.05);transwell小室法迁移和侵袭实验结果显示10μg·m L-1PM_(2.5)组穿膜细胞数平均为(165.67±6.62)个和(47.83±2.04)个,与对照组比较显著增多(P<0.05);Western Blotting实验结果显示PM_(2.5)(10μg·m L-1)可显著上调A549细胞cyclin D1、snail、slug、MMP-2、MMP-9和胞核内β-catenin蛋白表达水平。因此,PM_(2.5)可通过提高Wnt/β-catenin通路活性及其下游cyclin D1、snail、slug、MMP-2和MMP-9的蛋白表达而增强A549细胞的迁移、侵袭能力。

关键词： PM2.5 人肺癌细胞 A549 β-catenin snail slug 金属蛋白酶-2 金属蛋白酶-9 细胞周期蛋白D1

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乳腺癌MCF-7细胞p21^(WAF1/CIP1)启动子区雌激素受体α的高功能结合位点

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中国医科大学学报 2017年第8期46卷 677-680,685页

作者：邹丹冯秀艳周伟强沈阳医学院病理生理学教研室沈阳110034 沈阳医学院辽宁省环境污染与微生态重点实验室沈阳110034

目的研究雌激素受体(ER)α募集于p21^(WAF1/CIP1)启动子区调控其转录活性的具体作用位点,明确辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)及瘦素(leptin)在调节p21^(WAF1/CIP1)启动子功能中的分子机制。方法将处于对数生长期的乳腺癌MCF-7细胞在无血清培... 详细信息

目的研究雌激素受体(ER)α募集于p21^(WAF1/CIP1)启动子区调控其转录活性的具体作用位点,明确辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)及瘦素(leptin)在调节p21^(WAF1/CIP1)启动子功能中的分子机制。方法将处于对数生长期的乳腺癌MCF-7细胞在无血清培养基中饥饿24 h后,分别用20μmol/L的SAHA 0.88μL(SAHA组)、0.625 nmol/L的leptin 10μL(leptin组)处理24 h,对照组在完全型RPMI-1640培养基中培养细胞。应用染色质免疫共沉淀技术将各组细胞裂解液与ERα抗体孵育,收集纯化结合ERα抗体的DNA片段,应用实时PCR法检测p21^(WAF1/CIP1)启动子区从转录起始点到其上游(+2^-4 000 bp)f1~f10片段的DNA相对表达量并用2-ΔΔCt法分析。结果对照组中,与ERα抗体结合的f1、f2、f8片段DNA相对表达量较f9片段高出2倍以上(P<0.01)。与对照组比较,SAHA及leptin组f1~f10片段与ERα抗体结合能力均降低,其中SAHA组f8片段DNA相对表达量达最低值(P<0.01),且明显低于leptin组(P<0.01)。SAHA组中以f8片段为对照,其他片段与ERα抗体结合能力均较其升高(P<0.05或0.01)。leptin组中以f8片段为对照,其他片段与ERα抗体结合能力均较其降低,除f1外均有统计学差异(P<0.01)。结论乳腺癌细胞增殖过程中细胞增殖信号招募ERα至p21^(WAF1/CIP1)启动子区,且p21^(WAF1/CIP1)启动子区-2 800 bp^-3 200 bp区域存在与ERα高度结合的靶功能区。

关键词：乳腺癌 MCF-7 细胞 p21^WAF1/CIP1 雌激素受体 α 辛二酰苯胺异羟肟酸瘦素

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青春期前邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯暴露对雌性大鼠生殖发育及过氧化物酶体增殖剂激活受体的影响

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卫生研究 2011年第6期40卷 688-692,697页

作者：马明月张玉敏裴秀丛段志文沈阳医学院毒理学教研室环境污染与微生态辽宁省重点实验室沈阳110034

目的探讨邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)暴露对青春期前雌性大鼠性发育及生殖内分泌功能的影响及其可能机制。方法将40只健康3周龄雌性SD大鼠,随机分成对照组(玉米油)和3个实验组,每组10只。实验组按50、150、500mg/kg DEHP经口灌胃,... 详细信息

目的探讨邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)暴露对青春期前雌性大鼠性发育及生殖内分泌功能的影响及其可能机制。方法将40只健康3周龄雌性SD大鼠,随机分成对照组(玉米油)和3个实验组,每组10只。实验组按50、150、500mg/kg DEHP经口灌胃,连续染毒28天。观察阴道开口、乳房发育、第一次发情周期的日龄及体重,于末次染毒24小时后进行阴道涂片,确定动情间期,处死动物。Real-time PCR测定卵巢组织相关基因表达水平;ELISA法检测血清中卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P4)及睾酮(T)水平;通过病理学观察卵巢组织的变化;免疫组织化学法测定卵巢组织中PPARγ的表达。结果 500mg/kg组阴道开口日龄提前,150、500mg/kg组阴道开口时体重增加(P<0.05);150、500mg/kg组芳香化酶(P450Arom)mRNA表达与对照组比较,显著下降;各剂量组与对照组相比,T水平明显下降,150、500mg/kg组FSH、E2水平明显减少,而LH水平明显升高(P<0.05);150、500mg/kg组闭锁卵泡明显增多、黄体数目明显减少;150、500mg/kg组卵泡颗粒细胞和黄体颗粒细胞中PPARγ阳性光密度相对量明显高于对照组及50mg/kg组(P<0.05)。结论青春期前DEHP暴露对雌性大鼠性发育及生殖内分泌功能产生影响,其作用机制可能与激活PPARs有关。

关键词：邻苯二甲酸二(2-乙基) 己酯过氧化物酶体增殖剂激活受体生殖发育卵巢青春期前

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