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中国药理学通报 2024年第6期40卷 1025-1030页

作者：朱甜甜张玉桑雨琪李黎尤霜竹祁金龙黄东阳张海林河北医科大学药理学教研室神经与血管生物学教育部重点实验室河北省新药药理毒理研究室河北医科大学生命科学院创新药物平台河北石家庄050017

磷脂酰肌醇4激酶是磷脂酰肌醇信号通路的起始和关键分子。其中,Ⅲ型磷脂酰肌醇4-激酶β亚型(PI4KⅢβ)参与合成高尔基体PI4P库,在众多生理过程中发挥重要作用;同时,该酶是介导一些致病性RNA病毒复制的重要宿主因子,也参与了细菌感染以... 详细信息

磷脂酰肌醇4激酶是磷脂酰肌醇信号通路的起始和关键分子。其中,Ⅲ型磷脂酰肌醇4-激酶β亚型(PI4KⅢβ)参与合成高尔基体PI4P库,在众多生理过程中发挥重要作用;同时,该酶是介导一些致病性RNA病毒复制的重要宿主因子,也参与了细菌感染以及疟疾等病理过程。研究表明,PI4KⅢβ的功能受众多因素调控,包括宿主和病毒蛋白结合伴侣等。该综述将对PI4KⅢβ的结构及其生理病理调控机制进行探讨。

关键词： PI4KⅢβ 磷脂酰肌醇4-磷酸膜募集病毒感染细菌感染疟疾神经系统疾病

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KCNQ钾离子通道开放剂的筛选及抗癫痫活性观察

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中国药理学通报 2024年第9期40卷 1744-1752页

作者：李佳王远宋超贾庆忠祁金龙河北医科大学药理学教研室教育部血管与神经生物重点实验室河北省新药药理毒理重点实验室河北石家庄050017 河北医科大学门诊部河北石家庄050017 河北省中医院药学部河北石家庄050011

目的筛选KCNQ通道开放活性化合物并进一步评价其抗癫痫作用。方法利用铷流出高通量筛选技术初筛,对优选化合物QO-72,复制多个动物模型,通过行为学以及脑电图(EEG)分析,结合一般药理学实验,对其有效性安全性进行初步评价,并探讨作用机制... 详细信息

目的筛选KCNQ通道开放活性化合物并进一步评价其抗癫痫作用。方法利用铷流出高通量筛选技术初筛,对优选化合物QO-72,复制多个动物模型,通过行为学以及脑电图(EEG)分析,结合一般药理学实验,对其有效性安全性进行初步评价,并探讨作用机制。结果得到3个系列活性化合物共51个。化合物QO-72在MES和PTZ急性实验中,灌胃和腹腔注射可明显提高抗惊厥保护率(P<0.05,0.01),延长癫痫大发作阈值(P<0.01)。在PTZ点燃慢性癫痫模型中,QO-72腹腔注射不同剂量均可降低癫痫发作等级(P<0.01),缩短癫痫发作持续时间(P<0.01),大剂量明显提高发作保护率(P<0.01);QO-72治疗组EEG癫痫波时程明显缩短、振幅明显降低、波功率谱密度明显下降(P<0.05,0.01)。QO-72灌胃给药治疗剂量16倍或腹腔注射8倍,对小鼠协调运动、自主活动、戊巴比妥钠协同睡眠无明显影响。QO-72给药组海马区脑脊液GABA含量可明显增加(P<0.01),Glu没有明显变化(P>0.05)。结论化合物QO-72在电刺激和化学诱导的急、慢性癫痫模型上,均表现出良好抗癫痫作用,其机制除开放KCNQ通道外,可能还与增加脑内抑制性神经递质GABA含量有关。

关键词：癫痫 KCNQ开放剂高通量筛选戊四唑脑电图一般药理学

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骨关节炎软骨细胞电压依赖性钙通道α1亚单位表达的改变

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中华实验外科杂志 2016年第7期33卷 1727-1730页

作者：王晓峰武文婷常延超武涛涛王飞孙然师晨霞河北医科大学第三医院关节骨科石家庄050051 河北医科大学基础医学院药理教研室河北省新药药理毒理重点实验室教育部神经血管生物重点实验室石家庄050017

目的观察兔膝骨关节炎（KOA）软骨细胞电压依赖性钙通道（Cav）α，亚单位的表达变化。方法8只兔随机分为对照组和KOA组。膝关节软骨细胞原代培养，采用膜片钳技术，观察软骨细胞膜电位的变化；提取软骨细胞的mRNA，实时定量聚合酶链反... 详细信息

目的观察兔膝骨关节炎（KOA）软骨细胞电压依赖性钙通道（Cav）α，亚单位的表达变化。方法8只兔随机分为对照组和KOA组。膝关节软骨细胞原代培养，采用膜片钳技术，观察软骨细胞膜电位的变化；提取软骨细胞的mRNA，实时定量聚合酶链反应（Real—timePCR）法观察软骨细胞9种电压依赖性钙通道α-亚单位和软骨细胞基质代谢相关基因mRNA表达的变化。结果两组软骨细胞膜电位分别为（-38．3±2．0）mV和（-27．4±2．1）mV。与对照组比较，KOA细胞呈去极化表现，膜电位值显著减少（P〈0．01）。对照组软骨细胞仅有Cavl．2、Cavl．3、Cavl．4、Cav2．1、Cav2．2和Cav2．3的mRNA表达，未见存在Cavl．1、Cav3．1和Cav3．3的mRNA表达。KOA时，软骨细胞Cavl．2、Cavl．3、Cavl．4和Cav2．1的mRNA表达增高，分别是对照组的2．2、2．3、7．6（P〈0．01）和3．0倍（P〈0．05），Cav2．2和Cav2．3的mRNA表达无明显改变。KOA时，软骨细胞Ⅱ型胶原、聚集蛋白聚糖、转录因子性别决定区Y框蛋白（Sox）-9和转化生长因子-B的mRNA表达明显降低，分别是对照组的0．2、0．4、0．6和0．2倍（P〈0．01）；基质金属蛋白酶（MMP-1）-1和MMP-13、含血小板反应蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）-4和ADAMTs-5显著增多，分别是对照组的4．1、8．0（P〈0．01）、81．3和2．0倍（P〈0．05）。结论KOA时，软骨细胞膜电位去极化，使高电压激活型钙通道开放，而L型和P／Q型钙通道的mRNA表达增高，进一步增加钙的进入。通过钙通道增加的钙可能是软骨细胞合成代谢减少，分解代谢增加的原因之一。

关键词：骨关节炎软骨细胞电压依赖性钙通道膜电位基质代谢

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骨关节炎兔软骨细胞传代后膜电位的变化

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中华关节外科杂志（电子版） 2016年第3期10卷 57-62页

作者：王晓峰武文婷傅世祥孙静磊陈康师晨霞河北医科大学第三医院关节骨科石家庄050051 河北医科大学基础医学院药理学教研室河北省新药药理毒理重点实验室教育部神经血管生物重点实验室石家庄050017

目的观察骨关节炎（OA）与正常兔软骨细胞传代后静息膜电位（RMP）的变化。方法采用经典Hulth法,制作兔双腿OA模型。手术后12周,体外酶解分离膝关节软骨细胞,并传代培养。采用qRT-PCR技术,观察对照组和OA组5代软骨细胞（P1~P5）的Ⅱ型... 详细信息

目的观察骨关节炎（OA）与正常兔软骨细胞传代后静息膜电位（RMP）的变化。方法采用经典Hulth法,制作兔双腿OA模型。手术后12周,体外酶解分离膝关节软骨细胞,并传代培养。采用qRT-PCR技术,观察对照组和OA组5代软骨细胞（P1~P5）的Ⅱ型胶原（COL2A1）、聚集蛋白聚糖（ACAN）和Ⅰ型胶原（COL1A1）mRNA表达的改变;同时采用膜片钳技术,测定5代细胞的RMP,并初步分析RMP变化机制。方差齐的OA组与对照组之间均数的比较采用两独立样本t检验;方差齐的多组均数比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用Bonferroni法。结果对照组和OA组的P1~P3代细胞相似,呈卵圆形或多角形,P4~P5代细胞以成纤维细胞样的梭形为主。与对照组P1代细胞相比,OA组P1代细胞COL2A1和ACAN的mRNA表达减少（t=5.90,P〈0.01;t=3.46,P〈0.05）;两组间软骨细胞RMP的差异有统计学意义（t=-8.0,P〈0.01）;电压依赖性氯通道Cl C-3（CLCN3）的mRNA表达增加（t=-17.7,P〈0.01）,两组之间的差异具有统计学意义。分别与同组的P1代细胞相比,两组动物的P2~P5代软骨细胞的COL2A1和ACAN的mRNA表达逐渐减少,而COL1A1表达逐渐增多,对照组P1~P3代细胞RMP数值相似,P4代和P5代细胞数值减少（F=47.75,P〈0.01）;而OA组前三代细胞RMP数值相似,P4代和P5代细胞数值增加（F=15.41,P〈0.01）。结论 OA时软骨细胞RMP降低,可能与氯通道CLCN3的表达升高有关。正常和OA软骨细胞传代后均会发生去分化现象,RMP可以作为描述去分化的指标;正常和OA软骨细胞培养前3代可以保持各自的生物学特性,适合软骨组织再生修复及OA疾病研究使用。

关键词：骨关节炎软骨细胞膜电位细胞分化氯化物通道

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Calcineurin在心衰小鼠左心室跨壁电压依赖性钾电流下调中的作用

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生理学报 2015年第4期67卷 401-408页

作者：师晨霞董芳常延超王晓峰许彦芳河北医科大学药理学教研室河北省新药药理毒理重点实验室教育部神经血管生物重点实验室河北医科大学第三医院

本文旨在探讨钙调神经磷酸酶(calcineurin,Ca N)在心衰心脏左室跨壁电压依赖性钾电流下调中的作用及意义。主动脉弓部分结扎法制备小鼠压力超负荷心衰模型,采用全细胞膜片钳技术,记录应用Ca N抑制剂环孢素A(cyclosporine A,Cs A)后,假... 详细信息

本文旨在探讨钙调神经磷酸酶(calcineurin,Ca N)在心衰心脏左室跨壁电压依赖性钾电流下调中的作用及意义。主动脉弓部分结扎法制备小鼠压力超负荷心衰模型,采用全细胞膜片钳技术,记录应用Ca N抑制剂环孢素A(cyclosporine A,Cs A)后,假手术或心衰小鼠心室肌内膜下(subendocardial,Endo)、外膜下(subepicardial,Epi)心肌细胞电压依赖性钾电流各种成分及动作电位(action potential,AP)的变化。结果显示:各组小鼠左室游离壁心肌细胞的Ca N活性存在明显区域性差异,Endo细胞Ca N活性均高于Epi。心衰时Endo、Epi细胞Ca N活性明显升高,而使用Cs A后Ca N活性降低。在心衰模型小鼠上,Cs A可部分逆转Ito密度的下调,完全逆转Endo和Epi细胞IK,slow密度的下调,完全逆转Endo细胞Iss密度的下调。Cs A可部分逆转心衰小鼠心室肌细胞动作电位时程(action potential duration,APD)的延长,使得增高了的AP跨壁复极离散度(transmural dispersion of repolarization,TDR)明显降低,Endo、Epi细胞APD90的比值由心衰时的4.8:1恢复到2.6:1。以上结果提示,心衰时Endo、Epi细胞Ca N不同程度的激活是电压依赖性钾电流非同步下调,AP的TDR增大的重要原因,抑制Ca N可望成为防治心衰心律失常和猝死的新策略。

关键词：钙调神经磷酸酶环孢素A 电压依赖性钾电流跨壁复极离散度心衰

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阿霉素的心肌毒性机制研究进展

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河北医科大学学报 2015年第10期36卷 1227-1231页

作者：郭依然张永健苏素文河北医科大学基础医学院药理学教研室河北省新药药理毒理重点实验室教育部神经血管生物重点实验室河北石家庄050017

阿霉素亦称多柔比星,是从一种真菌菌株中提取的有抗肿瘤作用的蒽环类抗生素,属周期非特异性抗肿瘤药物,能有效抑制DNA和RNA的合成,对各生长周期的肿瘤细胞均有杀灭作用。阿霉素和道诺霉素（又名柔红霉素）结构类似,后者最初发现于20世... 详细信息

阿霉素亦称多柔比星,是从一种真菌菌株中提取的有抗肿瘤作用的蒽环类抗生素,属周期非特异性抗肿瘤药物,能有效抑制DNA和RNA的合成,对各生长周期的肿瘤细胞均有杀灭作用。阿霉素和道诺霉素（又名柔红霉素）结构类似,后者最初发现于20世纪50年代,并在20世纪60年代成功治愈了急性白血病和淋巴瘤,但在1967年发现其可引发致命的心脏毒性。

关键词：阿霉素心脏毒素类综述文献

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新型钾通道开放剂(QO-58)在大鼠体内药代动力学研究

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中国药理学通报 2014年第4期30卷 574-577页

作者：刘灿仿祁金龙张海林贾庆忠河北医科大学药理学教研室教育部血管与神经生物重点实验室河北省新药药理毒理重点实验室河北石家庄050017 邢台医学高等专科学校药剂教研室河北邢台054000

目的：建立一种新型高效M型钾通道开放剂（QO-58）体内检测方法,研究其在大鼠体内的药代动力学特征。方法大鼠灌胃（ ig,25、50、100 mg＆#183;kg-1）3个剂量和静脉单剂量注射15 mg＆#183;kg-1 QO-58,于给药后不同时间采集血样,乙腈沉... 详细信息

目的：建立一种新型高效M型钾通道开放剂（QO-58）体内检测方法,研究其在大鼠体内的药代动力学特征。方法大鼠灌胃（ ig,25、50、100 mg＆#183;kg-1）3个剂量和静脉单剂量注射15 mg＆#183;kg-1 QO-58,于给药后不同时间采集血样,乙腈沉淀蛋白,HPLC内标法测定血药浓度,DAS2.1.1软件计算药代动力学参数。结果血浆标准曲线在0．1~160 mg＆#183; L-1范围内线性良好。血浆中QO-58的最低定量限（ LQD ）为0．1 mg＆#183;L-1。方法回收率为89．56%~101．38%,精密度良好,日内和日间RSD中、高浓度样品均小于15%,低浓度样品小于20%。大鼠灌胃及注射给药,药时曲线均呈二室模型。 QO-58灌胃给药25、50、100 mg ＆#183; kg-1的主要药动学参数如下：Cmax （ mg＆#183;L-1）为8．25、16．29、18．27；T 12β（ h）：8．24、5．01、5．92；AUC0-∞（ g ＆#183; min ＆#183; L-1）：261．94、189．57、90．65。结论所建立的HPLC方法简单、专属性强,适用于QO-58在大鼠体内的药代动力学研究。

关键词： QO-58 药代动力学高效液相色谱法大鼠钾通道灌胃 QO-58

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Kir2.1/Kir2.3嵌合体的构建与表达

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中国药理学通报 2013年第5期29卷 733-736页

作者：赵志英朱宏谦张璇刘丽张国红河北医科大学药理学教研室教育部血管与神经生物学重点实验室河北省新药药理毒理研究重点实验室河北石家庄050017 河北省公安厅国内安全保卫总队河北石家庄050051

目的构建Kir2.1/Kir2.3通道嵌合体,为进一步研究Kir2.1和Kir2.3通道的调控机制打下基础。方法利用重叠延伸PCR方法构建不同的Kir2.1/Kir2.3嵌合体质粒:N1P3C3,N3P1C1,N3P3C1,N1P1C3,NIP3C1,N3P1C3。将不同的嵌合体质粒分别用NheI线性化后,转录为cRNA表达于非洲爪蟾卵母细胞,用双电极电压钳记录电流。结果不同的Kir2.1/Kir2.3嵌合体质粒构建成功,在非洲爪蟾卵母细胞上可以记录到电流表达。结论成功构建Kir2.1/Kir2.3嵌合体并完成了嵌合体通道的异源性表达和电压钳记录。

关键词： Kir2 3 Kir2 1 钾通道嵌合体重叠延伸PCR 双电极电压钳非洲爪蟾卵母细胞

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豚鼠心室肌细胞延迟整流钾电流快慢成分在生长发育过程中的变化

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中国药理学通报 2012年第7期28卷 947-951页

作者：朱晓冉东蕾许彦芳教育部神经血管生物重点实验室河北省新药药理毒理重点实验室河北医科大学药理学教研室河北石家庄050017

目的研究豚鼠从幼年到成年的发育过程中心室肌细胞延迟整流钾电流快(IKr)、慢成份(IKs)及动作电位的变化。方法酶解法急性分离新生、幼年及成年3个不同年龄阶段豚鼠心室肌细胞。(1)室温下采用全细胞膜片钳技术首先记录总的延迟整流钾电... 详细信息

目的研究豚鼠从幼年到成年的发育过程中心室肌细胞延迟整流钾电流快(IKr)、慢成份(IKs)及动作电位的变化。方法酶解法急性分离新生、幼年及成年3个不同年龄阶段豚鼠心室肌细胞。(1)室温下采用全细胞膜片钳技术首先记录总的延迟整流钾电流IK,再加入选择性IKr阻断剂E-4031区分IKr和IKs,计算各成份尾电流密度;(2)采用打孔膜片钳技术观察动作电位在生长发育过程中的变化。结果(1)从新生、幼年到成年3个阶段的发育过程中,豚鼠心室细胞IKr和IKs的电流密度呈增长趋势,但二者的变化方式不同。IKs呈逐渐递增式发育,表现为幼年组在-30～+50 mV范围内均明显高于新生组,成年组亦明显高于幼年组;而幼年组IKr的电流密度在-10～+50 mV范围内高于新生组,但幼年与成年组无明显差别。(2)在1Hz的刺激频率下,豚鼠心室肌细胞90%复极的动作电位时程APD90随动物年龄的增长明显延长。结论 (1)豚鼠从出生、幼年到成年发育过程中心室肌细胞IKr和IKs电流密度呈不同方式增长;(2)豚鼠心室肌细胞动作电位时程出生至成年逐渐延长,提示内向电流成分在发育过程中发挥重要作用。

关键词：发育心肌细胞豚鼠延迟整流钾电流动作电位膜片钳技术

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FLAG标记的Kir2.3通道的构建、表达及其对Kir2.3通道功能的影响

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河北医科大学学报 2012年第12期33卷 1365-1368,F0002页

作者：赵志英朱宏谦张哲刘丽张国红河北医科大学基础医学院药理学教研室教育部血管与神经生物学重点实验室河北省新药药理毒理研究重点实验室河北石家庄050017 河北省公安厅国家安全保卫总队河北石家庄050000 河北省人民医院临床医学研究中心河北省老年医学重点实验室河北石家庄050051

目的构建FLAG标记的内向整流钾通道(inwardly rectifying K channel,Kir)2.3通道蛋白,为进一步研究通道的生理功能和调节机制奠定基础。方法运用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)技术,将FLAG标记短肽DNA碱基序列插入到Kir2.... 详细信息

目的构建FLAG标记的内向整流钾通道(inwardly rectifying K channel,Kir)2.3通道蛋白,为进一步研究通道的生理功能和调节机制奠定基础。方法运用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)技术,将FLAG标记短肽DNA碱基序列插入到Kir2.3通道氨基末端,构建重组质粒DNA,FLAG-Kir2.3-pGEMHE;采用菌落PCR方法挑取阳性克隆,表达于非洲爪蟾卵母细胞,验证加入标记后是否影响Kir2.3通道蛋白的功能;进行免疫细胞化学实验,检测FLAG标记短肽表达情况。结果经测序验证,FLAG-Kir2.3-pGEMHE重组质粒DNA构建成功,没有碱基突变。FLAG标记短肽没有影响Kir2.3通道功能,FLAG-Kir2.3成功表达于非洲爪蟾卵母细胞,双电极电压钳可以记录到电流。免疫细胞化学实验证实FLAG标记短肽表达。结论成功构建重组质粒DNA,FLAG标记短肽已与Kir2.3通道蛋白成功融合并有效表达。

关键词：钾通道,内向整流聚合酶链反应免疫组织化学

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