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Journal of Zhejiang University-Science B(Biomedicine & Biotechnology) 2025年第4期26卷 353-371页

作者：葛田田陈瑶庞澜天邵骏威陈智浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室国家感染性疾病临床医学研究中心国家传染病医学中心感染性疾病诊治协同创新中心浙江大学医学院附属第二医院感染科浙江大学医学院附属第二医院肝胆胰外科

泛凋亡具有焦亡、凋亡和坏死性凋亡的特征。尽管大量研究已证实各类型细胞的死亡在急性肝衰竭（ALF）中发挥着不同作用，但对它们间的互作关注较少。本研究旨在探讨泛凋亡在ALF中的作用，并挖掘可作为预防或治疗ALF的新靶点。本研究首... 详细信息

泛凋亡具有焦亡、凋亡和坏死性凋亡的特征。尽管大量研究已证实各类型细胞的死亡在急性肝衰竭（ALF）中发挥着不同作用，但对它们间的互作关注较少。本研究旨在探讨泛凋亡在ALF中的作用，并挖掘可作为预防或治疗ALF的新靶点。本研究首先从基因表达综合数据库（GEO）中下载三个与ALF相关的数据集（GSE14668、GSE62029和GSE74000），从中筛选差异表达基因（DEGs），并通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）对上述基因和泛凋亡相关基因集取交集得到枢纽基因；通过基因本体论（GO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）、蛋白质-蛋白质互作（PPI）和基因集富集分析（GSEA）确定枢纽基因功能；最后利用ALF小鼠和细胞模型进行验证。结果表明，在ALF患者肝脏样本中，7个枢纽基因（BMF、BNIP3L、CASP1、RIPK3、UACA、UNC5B、ZBP1）表达水平均上调；在ALF小鼠模型中，BNIP3L、RIPK3、P-RIPK3、UACA和cleaved caspase-1表达上调，而CASP1和UNC5B的表达下调；ZBP-1和BMF的表达仅在造模过程中升高，终末期则无明显变化。小鼠肝组织免疫荧光显示，这7个枢纽基因在巨噬细胞中均有表达；westernblot结果表明，在脂多糖（LPS）/D-氨基半乳糖（D-gal）引起的ALF小鼠模型中，焦亡、凋亡和坏死性凋亡均有发生；ALF细胞模型实验显示，骨髓源巨噬细胞在LPS刺激后形成泛凋亡小体。综上，巨噬细胞的泛凋亡有可能加速ALF的进展，此外本研究鉴定并验证的7个ALF枢纽基因将有希望作为未来深入研究ALF的诊断标志物或新的治疗靶点。

关键词：急性肝衰竭泛凋亡基因表达综合数据库生物标志物治疗靶点

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耶氏肺孢子菌对磺胺类药物耐药相关基因突变的研究进展

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浙江大学学报（医学版） 2017年第5期46卷 563-569页

作者：王梦嫣朱彪浙江大学医学院附属第一医院感染病中心传染病诊治国家重点实验室感染病诊治协同创新中心浙江杭州310003

肺孢子菌肺炎是由耶氏肺孢子菌引起的,发生在免疫功能低下人群中的机会性感染。大量证据表明,耶氏肺孢子菌对磺胺类药物耐药性增加与二氢叶酸合成酶(DHPS)基因和二氢叶酸还原酶(DHFR)基因突变有关,但具体机制尚不清楚。DHPS和DHFR基因... 详细信息

肺孢子菌肺炎是由耶氏肺孢子菌引起的,发生在免疫功能低下人群中的机会性感染。大量证据表明,耶氏肺孢子菌对磺胺类药物耐药性增加与二氢叶酸合成酶(DHPS)基因和二氢叶酸还原酶(DHFR)基因突变有关,但具体机制尚不清楚。DHPS和DHFR基因突变增加可能是药物选择性压力所致,也可能是耶氏肺孢子菌基因多态性自然发展和传播的结果。本文对耶氏肺孢子菌DHPS和DHFR基因突变产生的原因、分子流行病学研究进展及其与临床结局的关系进行了综述。

关键词：四氢叶酸脱氢酶肺炎,肺囊虫性/病理生理学磺胺类/药理学抗药性,细菌/遗传学基因突变综述

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高效抗逆转录病毒治疗对人类免疫缺陷病毒感染者骨代谢的影响

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浙江大学学报（医学版） 2016年第3期45卷 228-235页

作者：王炬峰许利军黄莺解奕瑞孙佳苏俊威朱彪浙江大学医学院附属第一医院感染科传染病诊治国家重点实验室

目的：评价长期不同高效抗逆转录病毒治疗（HAART）方案对HIV感染者骨代谢的影响及发生时间。方法：选取2012年1月至2016年5月在浙江大学医学院附属第一医院进行HAART的82例HIV感染者的临床资料，按照HAART方案中含替诺福韦（tenofovird... 详细信息

目的：评价长期不同高效抗逆转录病毒治疗（HAART）方案对HIV感染者骨代谢的影响及发生时间。方法：选取2012年1月至2016年5月在浙江大学医学院附属第一医院进行HAART的82例HIV感染者的临床资料，按照HAART方案中含替诺福韦（tenofovirdisoproxil）或叠氮胸苷（azidothymidine）的不同分为替诺福韦组（41例）和叠氮胸苷组（41例），分析两组在服药后6、12、18、24、30个月患者肾小球滤过率（GFR）和血钙、血磷、血ALP浓度变化趋势，比较两组的差异。结果：两种方案均能提高患者CD4＋T细胞数，差异无统计学意义（P〉0．05）。相比治疗前，替诺福韦组患者在治疗6个月时GFR[（120．71±62．85）mL／min与（110．08±39．18）mL／min]、血磷浓度[（1．25±0．19）mmoL／L与（1．22±0．21）mmol／L]差异均无统计学意义（均P〉0．05），而血钙浓度[（2．32±0．12）mmol／L与（2．25±0．17）mmol／L]、血ALP浓度[99．0（79．5～124．0）U／L与80．0（60．5～96．0）U／L]增加均有统计学意义（均P〈0．05）；随着治疗时间延长，GFR、血钙浓度、血磷浓度逐渐下降，血ALP浓度继续升高。替诺福韦组患者在治疗30个月后比治疗前血钙浓度[（2．16±0．15）mmol／L与（2．25±0．17）mmol／L]、血磷浓度[（1．06±0．17）mmol／L与（1．22±0．21）mmol／L]、GFR[（98．13±30．43）mL／min与（110．08±39．18）mL／min]减少、血ALP浓度[110．0（98．5～120．5）U／L与80．0（60．5～96．0）U／L]增加均有统计学意义（均P〈0．05）。叠氮胸苷组患者随HAART时间延长血钙浓度、血ALP浓度增加，GFR减少，差异均有统计学意义（均P〈0．05），而血磷浓度变化差异无统计学意义（P〉0．05）。与叠氮胸苷组比较，替诺福韦组GFR、血钙浓度、血磷浓度减少和血ALP浓度增加更明显。结论：我国目前的免费抗病毒治疗药物对患者疗效显著，含替诺福韦的HAART方案会影响患者的骨代谢，导致GFR、血钙和血磷浓度减少，血ALP浓度增加。临床治疗过程中要密切监测，及时干预和尽早调整方案。

关键词：获得性免疫缺陷综合征/药物疗法抗逆转录病毒治疗,高效副作用叠氮化合物/治疗应用核苷类/治疗应用 CD4淋巴细胞计数肾小球滤过率/血液碱性磷酸酶/血液钙/血液磷/血液

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人类免疫缺陷病毒储存库评估测定技术研究进展

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浙江大学学报（医学版） 2016年第3期45卷 256-260页

作者：周琦惠朱彪浙江大学医学院附属第一医院感染病中心传染病诊治国家重点实验室感染病诊治协同创新中心

HIV整合至CD4＋T细胞、脾脏、淋巴结、胃肠相关淋巴组织中，成为HIV潜伏感染的储存库。学界提出“shock and kill”的治疗策略，即先激活释放再杀灭病毒。而实施该策略的前提是评估和测定HIV储存库的大小。本文介绍目前常用的测定HIV储... 详细信息

HIV整合至CD4＋T细胞、脾脏、淋巴结、胃肠相关淋巴组织中，成为HIV潜伏感染的储存库。学界提出“shock and kill”的治疗策略，即先激活释放再杀灭病毒。而实施该策略的前提是评估和测定HIV储存库的大小。本文介绍目前常用的测定HIV储存库方法如Alu-gagPCR、定量病毒产物分析及tat／rev诱导有限稀释法。***可区别整合与未整合病毒基因，但不能区分缺陷与有功能的前病毒，因此易高估储存库。定量病毒产物分析在纯化静止CD4＋T细胞中进行，被誉为HIV储存库检测的“金标准”，但实验成本高，技术要求高，所需标本量大，仅由一轮激活并不能完全诱导产物释放，因此会低估储存库。Tat／rev诱导有限稀释法主要测定经由刺激物诱导表达多拼接RNA等生物学标志的潜伏感染细胞频数，具有所需血标本少，不用抽提病毒RNA，实验时间短，对于不同大小储存库都适用等优点，但可能高估潜伏储存库。

关键词： HIV 聚合酶链反应基因产物,tat 基因,调节综述

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低水平丙氨酸转氨酶慢性HBV感染者135例肝脏病理特征及影响因素分析

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中华临床感染病杂志 2020年第1期13卷 55-60,66页

作者：胡梦琳潘爱萍张雨赵克开洪侃杨益大江军宁波大学医学院附属医院感染科 315020 浙江大学医学院附属第一医院感染病诊治中心传染病诊治国家重点实验室杭州310003

目的探讨低水平丙氨酸转氨酶(ALT)慢性HBV感染者肝脏病理发生明显组织学改变的危险因素。方法回顾性分析2017年7月至2019年7月于宁波大学医学院附属医院及浙江大学医学院附属第一医院住院的135例血清ALT水平低于2倍正常值上限(ULN)慢性... 详细信息

目的探讨低水平丙氨酸转氨酶(ALT)慢性HBV感染者肝脏病理发生明显组织学改变的危险因素。方法回顾性分析2017年7月至2019年7月于宁波大学医学院附属医院及浙江大学医学院附属第一医院住院的135例血清ALT水平低于2倍正常值上限(ULN)慢性HBV感染者的临床资料,对所有研究对象的肝脏病理结果进行统计,采用Logistic回归分析影响患者发生明显肝脏炎症(G≥2)或纤维化(S≥2)的危险因素。结果52例(52/135,38.5%)患者的肝组织G≥2或S≥2。单因素分析显示,年龄、HBV家族史、ALT 1~<2×ULN、天冬氨酸转氨酶(AST)≥1×ULN、血小板计数(PLT)降低、凝血酶原时间(PT)延长是低水平ALT慢性HBV感染者肝脏病理发生G≥2或S≥2的危险因素(P<0.05或<0.01);多因素Logistic回归分析显示,年龄(OR=1.052,95%CI 1.007~1.100)、HBV家族史(OR=5.448,95%CI 2.191~13.548)和AST(OR=1.042,95%CI 1.005~1.081)是低水平ALT慢性HBV感染者肝脏病理发生G≥2或S≥2的独立危险因素(P<0.05或<0.01)。结论对于ALT<2×ULN的慢性HBV感染者,年龄、HBV家族史和AST水平可作为判断肝脏病理组织严重程度和接受抗病毒治疗的依据。

关键词：肝炎,乙型,慢性肝脏病理丙氨酸转氨酶

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进行性多灶性脑白质病的发病机制研究进展

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浙江大学学报（医学版） 2018年第5期47卷 534-540页

作者：胡彩琴朱彪浙江大学医学院附属第一医院感染病中心传染病诊治国家重点实验室感染性疾病诊治协同创新中心浙江杭州310003

进行性多灶性脑白质病(PML)是由JC多瘤病毒(JCV)引起的一种罕见、致命的中枢神经脱髓鞘疾病,主要发生在免疫系统受损的患者中。JCV的致病变异在PML发病机制中发挥重要作用,包括:(1)JCV非编码调控区(NCCR)基因重组和转录因子结合位点的... 详细信息

进行性多灶性脑白质病(PML)是由JC多瘤病毒(JCV)引起的一种罕见、致命的中枢神经脱髓鞘疾病,主要发生在免疫系统受损的患者中。JCV的致病变异在PML发病机制中发挥重要作用,包括:(1)JCV非编码调控区(NCCR)基因重组和转录因子结合位点的变化影响基因转录水平;(2)VP1区域核苷酸突变决定了JCV的抗原性和受体特异性,且在细胞吸附、免疫介导和致病性方面起着重要作用。此外,免疫细胞在PML发病中也发挥重要作用。T淋巴细胞能够识别病毒抗原、清除JCV,与PML预后直接相关; B淋巴细胞可以作为JCV潜伏位点,并在病毒传播、复制以及协调转录因子的表达中发挥作用。本文主要从JCV的致病变异和机体免疫两方面对PML的发病机制进行详细阐述。

关键词：脑白质病进行性多灶性/病理生理学遗传密码序列分析 JC病毒多瘤病毒属/病因学综述

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埃博拉病毒病的发病机制

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浙江大学学报（医学版） 2015年第1期44卷 1-8页

作者：李兰娟浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室感染性疾病诊治协同创新中心

埃博拉病毒的蛋白质颗粒由七种蛋白质组成，病毒的蛋白质颗粒以及病毒感染产生的炎症性分子可以破坏多种类型的人体组织，同时埃博拉病毒通过胆固醇转运的NPC－1受体进入人体的细胞，并大量繁殖。埃博拉病毒感染单核／巨噬细胞、树突细... 详细信息

埃博拉病毒的蛋白质颗粒由七种蛋白质组成，病毒的蛋白质颗粒以及病毒感染产生的炎症性分子可以破坏多种类型的人体组织，同时埃博拉病毒通过胆固醇转运的NPC－1受体进入人体的细胞，并大量繁殖。埃博拉病毒感染单核／巨噬细胞、树突细胞、内皮细胞、纤维母细胞、肝细胞、肾上腺皮质细胞和多种表皮细胞，并在这些细胞内复制。淋巴结、脾和胸腺淋巴组织是埃博拉病毒病患者病变最严重的部位，虽然淋巴细胞本身并不会被埃博拉病毒感染，但是，这些淋巴组织中的淋巴细胞却大量地发生凋亡或者坏死。内皮细胞是埃博拉病毒损伤的重要靶细胞，一般认为，病毒的糖蛋白可以导致内皮细胞功能障碍，从而损伤内皮细胞的结构，这是埃博拉病毒病患者出血的主要原因。埃博拉病毒感染可以诱导机体产生多种干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子－α等炎症因子。但是，这些病毒诱导产生的炎症介质实际上会导致免疫功能失调而促进病情的恶化。同时，在病毒感染过程中机体产生特异性的细胞毒性T细胞，这些细胞可能具有抗病毒作用，但人们对于这种保护性的T细胞免疫功能还知之甚少。

关键词：埃博拉病毒病毒性疾病/病理生理学炎症趋化因子类内皮, 血管/损伤弥漫性血管内凝血疾病模型,动物

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细菌性脑膜炎动物模型的脑脊液早期细菌动力学变化

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中华传染病杂志 2010年第5期28卷 267-272页

作者：徐凯进王华英 [居辶]红珍陈云波魏泽庆李永涛盛吉芳李兰娟浙江大学医学院附属第一医院感染科传染病诊治国家重点实验室杭州310003

目的建立细菌性脑膜炎动物模型，了解细菌感染后48h内脑脊液（CSF）细菌载量变化规律，为疾病的诊疗及预后判断提供参考依据。方法以新西兰大白兔作为研究对象，通过小脑延髓池穿刺建立细菌性脑膜炎动物模型，观察不同菌量的大肠埃希菌... 详细信息

目的建立细菌性脑膜炎动物模型，了解细菌感染后48h内脑脊液（CSF）细菌载量变化规律，为疾病的诊疗及预后判断提供参考依据。方法以新西兰大白兔作为研究对象，通过小脑延髓池穿刺建立细菌性脑膜炎动物模型，观察不同菌量的大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌（金葡菌）建立模型时动物的死亡情况，明确CSF感染菌量与动物死亡率间的对应关系。选择合适的接种菌量，进行脑膜炎CSF细菌载量观察实验。将实验动物分为4组（每组12只）：大肠埃希菌脑膜炎模型组、大肠埃希菌脑膜炎＋头孢曲松治疗组、金葡菌脑膜炎模型组、金葡菌脑膜炎＋万古霉素治疗组，在建立模型后0、12、24、36和48h分别进行CSF细菌定量培养、CSF及外周血WBC计数，进而分析细菌性脑膜炎CSF细菌载量的变化规律，及其与动物早期死亡率、抗菌药物治疗、CSF的WBC计数间的关系。CSF细菌载量、WBC计数曲线的显著性检验采用协方差分析，相关性检验采用偏相关分析。结果CSF感染菌量与动物死亡率间呈现s型曲线关系，CSF细菌载量在蛛网膜下腔接种细菌12～24h达到高峰，而后逐步下降，有效的抗菌药物治疗可显著加快下降过程，大肠埃希菌脑膜炎模型组与大肠埃希菌脑膜炎＋头孢曲松治疗组相比（F=27．10，P〈0．01），金葡菌脑膜炎模型组与金葡菌脑膜炎＋万古霉素治疗组相比（F=5．97，P=0．016），差异均有统计学意义。大肠埃希菌脑膜炎模型组和金葡菌脑膜炎模型组中的CSF的WBC计数与CSF细菌载量之间存在正相关性（r=0．89、0．84；p=0．046、0．049）。结论在细菌性脑膜炎的治疗中，应早期、足量地使用有效抗生素，以控制CSF细菌载量，降低死亡率。CSF的WBC计数可作为反映CSF细菌载量的指标，指导临床治疗。

关键词：脑膜炎,细菌性大肠埃希菌葡萄球菌,金黄色脑脊髓液疾病模型,动物抗菌药微生物学技术

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四价流感疫苗:应用进展与展望

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中华临床感染病杂志 2019年第1期12卷 73-80页

作者：黄晨阳周雨晴傅晓芳刘晓晓陆璇杨仕贵浙江大学医学院附属第一医院感染性疾病诊治协同创新中心传染病诊治国家重点实验室杭州310003

尽管流感疫苗是目前预防流感最有效的策略,但流感人群的发病率和病死率呈现出不稳定的变化趋势,一方面由于流感病毒变异快,导致传统的流感疫苗组分与优势毒株不匹配,更重要是由于三价流感疫苗(TIV)只包含A型H3N2、A型H1N1和B型Victoria... 详细信息

尽管流感疫苗是目前预防流感最有效的策略,但流感人群的发病率和病死率呈现出不稳定的变化趋势,一方面由于流感病毒变异快,导致传统的流感疫苗组分与优势毒株不匹配,更重要是由于三价流感疫苗(TIV)只包含A型H3N2、A型H1N1和B型Victoria毒株,与近年来流行的B型Yamagata毒株不匹配。四价流感疫苗(QIV)在包括了TIV所覆盖的病毒株的基础上补充了B型Yamagata毒株,已在国外用于易感人群的预防接种。研究表明,QIV相较TIV而言对易感人群提供更好的保护,被认为具有更好的公共卫生效益。本文围绕QIV的发展历史和状况、安全性、免疫原性、流感防控效果以及成本效益等方面进行综述,为卫生决策部门和防疫工作者在流感疫苗接种的推广使用方面提供参考。

关键词：流感疫苗四价流感疫苗安全性免疫原性预防

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采用平滑伪Wigner-Ville分布的SSVEP脑机接口系统

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浙江大学学报（工学版） 2017年第3期51卷 598-604页

作者：童基均李琳林勤光朱丹华浙江理工大学信息学院浙江杭州310018 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室感染性疾病诊治协同创新中心浙江杭州310003

提出基于多频率刺激源诱发SSVEP的脑机接口(BCI)系统.针对脑电信号的微弱性和非平稳性特点,在对其进行预处理和空间滤波的基础上,采用平滑伪Wigner-Ville分布的时频分析方法将时间窗口长度内的脑电信号转换为时间-频率分布的信号.分类... 详细信息

提出基于多频率刺激源诱发SSVEP的脑机接口(BCI)系统.针对脑电信号的微弱性和非平稳性特点,在对其进行预处理和空间滤波的基础上,采用平滑伪Wigner-Ville分布的时频分析方法将时间窗口长度内的脑电信号转换为时间-频率分布的信号.分类汇总视觉刺激时间内的脑电频率,并提取脑电信号中的最大频率成分作为目标频率.实验结果表明:随着分析时间窗的增大,平滑伪Wigner-Ville时频分析方法具有一定的优势.当时间窗为4s时,其分类准确率达98.29%,信息传输率达28.01bits/min,超过经典的典型相关分析(CCA)和功率谱密度分析(PSDA)的结果.

关键词：脑机接口(BCI) 脑电信号(EEG) 稳态视觉诱发电位平滑伪Wigner-Ville分布

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