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促红细胞生成素产生肝细胞受体A2(EphA2)SAM结构域对激酶结构域的脂质体结合能力与激酶活性的调控研究

中国生物化学与分子生物学报 2022年第7期38卷 892-898页

作者：吴霞陈倩苟王玥刘伟深圳北京大学香港科技大学医学中心生物医学研究所深圳市神经结构生物学重点实验室广东深圳518036

促红细胞生成素产生肝细胞受体(Eph receptor)是受体酪氨酸激酶(RTK)家族中最大的亚家族,其介导的双向信号传导对细胞的形态、黏附、运动、增殖、生存及分化都有重要的调控作用。EphA2是Eph受体家族中一个被广泛研究的重要亚型,在白内... 详细信息

促红细胞生成素产生肝细胞受体(Eph receptor)是受体酪氨酸激酶(RTK)家族中最大的亚家族,其介导的双向信号传导对细胞的形态、黏附、运动、增殖、生存及分化都有重要的调控作用。EphA2是Eph受体家族中一个被广泛研究的重要亚型,在白内障和乳腺癌等病理发生过程中发挥了重要作用。既往研究发现:EphA2受体的激酶结构域可结合细胞膜,其激酶活性受磷脂膜的调控,但是相邻的SAM结构域对激酶结构域与脂膜的相互作用以及激酶活性的影响尚不清楚。在此项研究中,通过与磷酸酶PTP1B1-301活性片段共表达的方式,表达、纯化了EphA2受体的胞内段激酶-SAM串联结构域,通过比较胞内段激酶-SAM串联结构域与单独激酶结构域的脂质体结合能力,以及测定对应的激酶活性,发现:EphA2受体胞内段的SAM结构域使其激酶结构域与脂质体(4 mg/mL)的结合能力增强约6倍(P<0.001);磷酸化后的EphA2胞内段激酶-SAM串联结构域结合脂质体(4 mg/mL)的能力比非磷酸化的胞内段激酶-SAM串联结构域提高2.5倍(P<0.05);而结合脂质体后,激酶结构域的激酶活性也被进一步提高,从而形成正反馈。综上所述,本研究的发现提示:EphA2胞内段的酪氨酸激酶结构域与相邻的SAM结构域可形成一个完整的结构功能单位,其激酶活性和脂质体结合能力与单独的激酶结构域相比都形成了明显的差异,我们的这一发现对进一步理解Eph受体家族其他亚型的激酶结构域的活性调控提供了参考与思路。

关键词：促红细胞生成素产生肝细胞受体 SAM结构域酪氨酸激酶结构域脂质体激酶活性

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PDZ支架蛋白PDZK1通过PDZ1与PDZ3结构域与磷脂酶Cβ2羧基末端PDZ结合模块相互作用（英文）

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中国生物化学与分子生物学报 2014年第10期30卷 991-998页

作者：严瑾刘伟深圳北京大学香港科技大学医学中心生物医学研究所、深圳市神经结构生物学重点实验室广东深圳518036

磷脂酶Cβ(PLCβ)在G蛋白偶联受体(GPCR)介导的细胞信号转导中发挥重要作用.通过水解磷脂酰肌醇4,5二磷酸(PIP2),磷脂酶Cβ可以产生3种重要的第二信使分子:二乙酰甘油(DAG)、三磷酸肌醇(IP3)和质子.在果蝇中,磷脂酶Cβ通过它的羧基末端... 详细信息

磷脂酶Cβ(PLCβ)在G蛋白偶联受体(GPCR)介导的细胞信号转导中发挥重要作用.通过水解磷脂酰肌醇4,5二磷酸(PIP2),磷脂酶Cβ可以产生3种重要的第二信使分子:二乙酰甘油(DAG)、三磷酸肌醇(IP3)和质子.在果蝇中,磷脂酶Cβ通过它的羧基末端盘状同源区域结合模块(PBM)与盘状同源区域(PDZ)支架蛋白—失活无后电位D蛋白(INAD)相互作用,从而调节果蝇的光信号传导.在哺乳动物中,磷脂酶Cβ家族有4个亚型,每1个亚型的羧基末端都有1个典型的盘状同源区域结合模块.这一结构特点提示我们,磷脂酶Cβ可能通过其羧基末端的盘状同源区域结合模块与盘状同源区域支架蛋白相互作用,进而调节它们自身的细胞定位和功能.然而,目前仍对哺乳动物磷脂酶Cβ家族的盘状同源区域结合蛋白知之甚少.本文运用分析型凝胶过滤和等温滴定量热技术,系统地研究了不同磷脂酶Cβ亚型的羧基末端盘状同源区域结合模块与不同盘状同源区域蛋白质的结合.结果表明,磷脂酶Cβ2的羧基末端盘状同源区域结合模块,可以特异地与含有4个盘状同源区域的支架蛋白—盘状同源区域蛋白1(PDZK1)以2∶1的方式相互结合.进一步的测定显示,磷脂酶Cβ2羧基末端盘状同源区域结合模块在盘状同源区域蛋白1上的结合位点为第1和第3个盘状同源区域,而它们与磷脂酶Cβ2的解离常数分别为11.8±3.4μmol/L和33.3±8.7μmol/L.

关键词：磷脂酶Cβ 盘状同源区域盘状同源区域蛋白1

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果蝇TRP离子通道C端一个新钙调蛋白结合位点的鉴定和分析

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中国生物化学与分子生物学报 2016年第7期32卷 790-797页

作者：郑云华刘伟深圳北京大学-香港科技大学医学中心生物医学研究所深圳市神经结构生物学重点实验室广东深圳518036 香港科技大学生命科学部分子神经生物学国家重点实验室中国香港

瞬时受体电位（TRP）通道是一类钙离子透过性的阳离子通道蛋白家族,参与了视觉、味觉、温度感受等重要的生物学过程。之前的研究表明,钙离子既能够正反馈也能够负反馈地调节瞬时受体电位通道的活性,而这种调节可能是通过钙调蛋白（calmo... 详细信息

瞬时受体电位（TRP）通道是一类钙离子透过性的阳离子通道蛋白家族,参与了视觉、味觉、温度感受等重要的生物学过程。之前的研究表明,钙离子既能够正反馈也能够负反馈地调节瞬时受体电位通道的活性,而这种调节可能是通过钙调蛋白（calmodulin,CaM）与TRP通道的相互作用来进行的。为了阐明这一调控机制,我们首先需要对钙调蛋白与瞬时受体电位通道之间的相互作用进行详细的生化研究。在此项研究中,通过大肠杆菌表达系统,表达和纯化了果蝇瞬时受体电位通道羧基末端不同长短的蛋白片段,并发现了一个新的钙调蛋白结合位点。通过快速蛋白液相色谱、静态光散射以及等温量热滴定技术,鉴定了这一钙调蛋白结合位点与果蝇瞬时受体电位通道之间的相互作用,发现它们在钙离子依赖的条件下,可以形成亲和力非常强的稳定的蛋白复合物（解离常数在0.1~1微摩尔范围）。此外,通过合成多肽的方法,鉴定了果蝇瞬时受体电位通道913~939片段为该钙调蛋白结合位点的核心区域。最后,通过突变实验,进一步明确了果蝇瞬时受体电位通道922位的酪氨酸以及923位的缬氨酸为其钙调蛋白结合位点的关键氨基酸。总而言之,本研究发现和鉴定了果蝇瞬时受体电位通道上一个新的钙依赖的钙调蛋白结合位点,这一发现将为研究瞬时受体电位通道的体内功能提供生化基础,为阐明钙离子通过钙调蛋白调节瞬时受体电位通道的分子机制做出贡献。

关键词：瞬时受体电位通道钙调蛋白结合位点钙调蛋白

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大鼠MUPP1蛋白PDZ8结构域的生化及晶体结构特性（英文）

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中国生物化学与分子生物学报 2015年第10期31卷 1049-1056页

作者：吕颜宏李健潮朱海丽刘伟深圳北京大学香港科技大学医学中心生物医学研究所深圳市神经结构生物学重点实验室深圳518036 香港科技大学生命科学部分子神经生物学国家重点实验室中国香港

多重PDZ结构域蛋白1型(MUPP1)是一种存在于上皮细胞和神经细胞内含有13个PDZ结构域的重要支架蛋白.在上皮细胞中,MUPP1蛋白在紧密连接结构的形成和上皮细胞的极化过程中发挥重要作用.而在中枢神经系统中,MUPP1基因的1个提前终止突变导... 详细信息

多重PDZ结构域蛋白1型(MUPP1)是一种存在于上皮细胞和神经细胞内含有13个PDZ结构域的重要支架蛋白.在上皮细胞中,MUPP1蛋白在紧密连接结构的形成和上皮细胞的极化过程中发挥重要作用.而在中枢神经系统中,MUPP1基因的1个提前终止突变导致了其最后12个PDZ结构域的缺失,以及严重的先天性脑积水.此外,MUPP1蛋白的表达水平与酒精依赖性和药物戒断的严重性也具有显著的相关性.因此,对MUPP1蛋白所含的PDZ结构域进行纯化和性质鉴定,将有助于深入研究MUPP1蛋白的功能和分子机制.在本文研究中,利用亲和纯化和分子筛技术,对大鼠来源的MUPP1蛋白的第8个PDZ结构域进行了表达和纯化.多角度激光光散射的数据表明:MUPP1-PDZ8结构域在溶液中为单体,分子量为16.4 k D.圆二色谱结果表明,MUPP1-PDZ8结构域具有较好的二级结构折叠,测得其熔解温度为71.6摄氏度,暗示该PDZ结构域在溶液中非常稳定.最后,MUPP1-PDZ8结构域的晶体结构显示,该结构域属于I型PDZ结构域,包含3个α螺旋和6个β折叠.其中GLGL模块、β折叠B上的1 351位亮氨酸,以及α螺旋B上的1 405位异亮氨酸/1 398位组氨酸形成的PDZ结合口袋,可以特异性地与其目标蛋白质的羧基末端相结合.综上所述,本文的研究提供了MUPP1-PDZ8结构域的生化特性,以及该结构域与其目标蛋白质相互作用的分子机制,这将为MUPP1蛋白的功能研究提供生物化学与结构生物学的理论基础.

关键词：多重PDZ结构域蛋白1型 PDZ结构域晶体结构

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果蝇钙调蛋白和肌球蛋白NINAC相互作用分析

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中国生物化学与分子生物学报 2016年第7期32卷 798-806页

作者：游霞刘海洋刘伟深圳北京大学香港科技大学医学中心生物医学研究所深圳市神经结构生物学重点实验室广东深圳518036 香港科技大学生命科学部分子神经生物学国家重点实验室中国香港

果蝇的视觉信号转导途径是已知的最快的G-蛋白偶联信号通路。这其中涉及到TＲP/TＲPL通道的开放以及钙离子的内流等一系列反应的形成。NINAC（neither inactivation nor afterpotentialC）是一种特异性存在于果蝇感光细胞中的第3类肌球... 详细信息

果蝇的视觉信号转导途径是已知的最快的G-蛋白偶联信号通路。这其中涉及到TＲP/TＲPL通道的开放以及钙离子的内流等一系列反应的形成。NINAC（neither inactivation nor afterpotentialC）是一种特异性存在于果蝇感光细胞中的第3类肌球蛋白（Myosin III），其在终止果蝇的视觉信号转导通路中起着非常重要的作用。NINAC蛋白具有两种亚型：一种是132 kD的蛋白亚型（p132），另一种则是174 kD的蛋白亚型（p174）。这两种不同的蛋白亚型都具有相同的激酶催化结构域（kinase domain），以及与肌球蛋白相似的马达结构域（motor domain）。但是，它们在C末端却存在着非常大的差异，这其中包括了钙调蛋白结合基序（IQ motif）。NINAC的这两种蛋白亚型在果蝇的感光细胞中的定位以及作用有很大不同，尤其是在与钙调蛋白的相互作用方面。钙调蛋白结合基序与钙调蛋白（CaM）之间的相互作用对于果蝇的视觉信号通路具有重要的意义：NINAC结合钙调蛋白能力的缺失将导致果蝇的视觉传导缺陷。本文通过蛋白共表达的方法，成功表达并纯化得到了不同版本的NINAC与钙调蛋白的蛋白复合物。静态光散射的结果表明，在Ca2 ＋存在情况下，p174蛋白可以结合2个Ca2 ＋-CaM，而p132只结合1个Ca2 ＋-CaM。通过分析型凝胶过滤以及等温量热滴定技术，进一步鉴定了p174及p132的IQ2（第2个钙调蛋白结合基序）序列与Ca2 ＋-CaM的相互作用。通过序列分析及进一步的突变实验发现，p174 IQ2中的3个疏水氨基酸（F1083，F1086和L1092）对于钙调蛋白的结合非常重要，并导致了p174与p132蛋白和Ca2 ＋-CaM结合能力的差异。本文的研究提供了NINAC与Ca2 ＋-CaM相互作用的生化机制，将为进一步在果蝇视觉信号通路中深入研究CaM是如何调节NINAC的体内功能实验打下基础。

关键词：钙调蛋白 NINAC蛋白 IQ结合基序

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促红细胞生成素产生肝细胞受体在肝纤维化、肝癌发病机制中的作用

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临床肝胆病杂志 2021年第11期37卷 2663-2666页

作者：童伟钊刘伟胡国信北京大学深圳医院感染性疾病科广东深圳518036 汕头大学医学院广东汕头515041 深圳北京大学香港科技大学医学中心生物医学研究所深圳市神经结构生物学重点实验室广东深圳518036

促红细胞生成素产生肝细胞(Eph)受体是受体酪氨酸激酶家族中最大的亚族,参与机体胚胎发育、血管生成、轴突导向等生理过程。近来有研究显示,Eph受体过量表达于肝纤维化及肝癌组织中,并在肝癌的生长、侵袭、转移中发挥重要作用。探讨了Ep... 详细信息

促红细胞生成素产生肝细胞(Eph)受体是受体酪氨酸激酶家族中最大的亚族,参与机体胚胎发育、血管生成、轴突导向等生理过程。近来有研究显示,Eph受体过量表达于肝纤维化及肝癌组织中,并在肝癌的生长、侵袭、转移中发挥重要作用。探讨了Eph受体在肝纤维化及肝细胞癌中的作用机制,提示Eph受体可能是肝纤维化、肝癌发生发展过程中的重要分子。

关键词：促红细胞产生肝细胞受体肝硬化癌,肝细胞

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吲哚胺2,3-双加氧酶在移植物抗宿主病中的作用研究进展

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中华内科杂志 2015年第11期54卷 987-989页

作者：王奕诺万峻赵晓甦深圳北京大学香港科技大学医学中心生物医学所深圳市神经结构生物学重点实验室 518036 北京大学人民医院北京大学血液病研究所造血干细胞移植治疗血液病北京市重点实验室血液学协同创新中心

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗急性和慢性白血病等恶性血液系统疾病的有效手段.移植物抗宿主病（GVHD）是allo-HSCT治疗后主要并发症之一,也是导致移植失败的重要因素.患者进行allo-HSCT时,组织受到预处理的损伤会产生炎症因... 详细信息

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗急性和慢性白血病等恶性血液系统疾病的有效手段.移植物抗宿主病（GVHD）是allo-HSCT治疗后主要并发症之一,也是导致移植失败的重要因素.患者进行allo-HSCT时,组织受到预处理的损伤会产生炎症因子,这些因子能够激活宿主的抗原提呈细胞（APC）.APC提呈宿主抗原并进一步激活移植物中具有免疫活性的T淋巴细胞,使其增殖、分化并产生效应因子（包括细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞、TNFα、IL-1等）,引起宿主靶器官组织损伤,形成***受到许多因素的调节,其中吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO）是调节GVHD的一个关键因素.

关键词：移植物抗宿主病 3-双加氧酶吲哚胺 allo-HSCT 细胞毒性T淋巴细胞异基因造血干细胞移植抗原提呈细胞器官组织损伤

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ICR小鼠脑发育过程中原钙黏蛋白7a表达及意义

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中华实用诊断与治疗杂志 2017年第11期31卷 1072-1075页

作者：肖华娟亓月李佳娜熊轶深圳北京大学香港科技大学医学中心生物医学研究所神经结构生物学重点实验室广东深圳518036

目的探讨ICR小鼠不同发育阶段脑组织原钙黏蛋白7a(protocadherin 7a,Pcdh7a)基因表达及临床意义。方法取胚胎期第16.5、18.5天,出生即刻及出生后第3、7、14、21、30、60天ICR小鼠脑组织,采用实时荧光定量PCR法检测海马和小脑组织Pcdh7a... 详细信息

目的探讨ICR小鼠不同发育阶段脑组织原钙黏蛋白7a(protocadherin 7a,Pcdh7a)基因表达及临床意义。方法取胚胎期第16.5、18.5天,出生即刻及出生后第3、7、14、21、30、60天ICR小鼠脑组织,采用实时荧光定量PCR法检测海马和小脑组织Pcdh7a基因表达,采用原位杂交法检测ICR小鼠不同部位脑组织Pcdh7a基因表达。结果小脑组织Pcdh7amRNA相对表达量在胚胎期第18.5天(3.26±0.27),出生即刻及出生后第3、7、14、21、30、60天(4.45±0.23、5.13±0.33、3.47±0.39、5.22±0.75、5.74±0.38、6.48±0.29、6.20±0.29)均明显高于胚胎期第16.5天(1.00±0.03)(P<0.05);胚胎期第16.5、18.5天,出生即刻及出生后第3、7、14、21、30、60天海马组织Pcdh7amRNA相对表达量(1.00±0.04、0.94±0.07、1.06±0.08、0.96±0.08、0.93±0.03、0.82±0.01、0.84±0.01、1.00±0.03、1.00±0.02)比较差异均无统计学意义(P>0.05);原位杂交结果显示,胚胎期第16.5天、出生后第7天Pcdh7amRNA主要在嗅球、海马、皮层和小脑中高表达,出生后第21天主要在海马、小脑、延髓、脑桥高表达,出生后第30天主要在海马、皮层和小脑高表达,且在海马中主要表达于CA1区和DG区。结论 Pcdh7a基因在ICR小鼠不同发育阶段不同部位脑组织呈高表达,可能参与ICR小鼠神经系统发育过程中学习记忆、嗅觉系统及运动功能的调节。

关键词：原钙黏蛋白7a 实时荧光定量PCR 原位杂交神经系统发育 ICR小鼠

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果蝇INAD光信号转导机器的组装与调控机制研究

果蝇INAD光信号转导机器的组装与调控机制研究

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中国生物化学与分子生物学会2019年全国学术会议暨学会成立四十周年

作者：刘伟深圳市神经结构生物学重点实验室生物医学研究所深圳北京大学香港科技大学医学中心

磷脂酶Cβ介导的光导蛋白质机器,对于非脊椎动物视网膜杆状体感光细胞以及脊椎动物的自主感光神经节细胞的光信号传导都非常重要。在脊椎动物中,自主感光神经节细胞中的磷脂酶Cβ光导蛋白质机器,通过向大脑控制昼夜节律的下丘脑视交叉... 详细信息

磷脂酶Cβ介导的光导蛋白质机器,对于非脊椎动物视网膜杆状体感光细胞以及脊椎动物的自主感光神经节细胞的光信号传导都非常重要。在脊椎动物中,自主感光神经节细胞中的磷脂酶Cβ光导蛋白质机器,通过向大脑控制昼夜节律的下丘脑视交叉上核发送光信息,从而对昼夜节律进行调节。研究表明,脊椎动物自主感光神经节细胞的磷脂酶Cβ光导蛋白质机器的组成成分,与非脊椎动物的杆状体感光细胞非常相似,但是目前二者装配与调控的分子机制仍不清楚,对于前者的研究更是处于起步阶段。报告人以果蝇INAD光信号转导机器为基本研究对象,综合运用分子生物学、生物化学、结构生物学、基因敲除动物模型、病毒侵染及膜片钳等技术,对果蝇INAD PDZ45结构域氧化还原反应动态调节光信号转导、INAD/TRP、INAD/NORPA(PLCβ)以及小鼠INADL/PLCβ4等蛋白复合体的互作分子机制进行了一系列探讨,初步揭示了INAD光导蛋白质机器组装与动态调节的分子机制,探讨了该蛋白质机器在模式动物果蝇以及小鼠光信号传导生理过程中的生物学功能。

关键词：光信号转导蛋白质机器蛋白质互作蛋白质结构 INAD 氧化还原反应 PLCβ TRP通道

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果蝇INAD光信号转导机器的组装与调控机制研究

果蝇INAD光信号转导机器的组装与调控机制研究

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中国生物化学与分子生物学会2019年全国学术会议

作者：刘伟深圳市神经结构生物学重点实验室生物医学研究所深圳北京大学香港科技大学医学中心深圳518035

磷脂酶Cβ介导的光导蛋白质机器，对于非脊椎动物视网膜杆状体感光细胞以及脊椎动物的自主感光神经节细胞的光信号传导都非常重要。在脊椎动物中，自主感光神经节细胞中的磷脂酶Cβ光导蛋白质机器，通过向大脑控制昼夜节律的下丘脑视交...

磷脂酶Cβ介导的光导蛋白质机器，对于非脊椎动物视网膜杆状体感光细胞以及脊椎动物的自主感光神经节细胞的光信号传导都非常重要。在脊椎动物中，自主感光神经节细胞中的磷脂酶Cβ光导蛋白质机器，通过向大脑控制昼夜节律的下丘脑视交叉上核发送光信息，从而对昼夜节律进行调节。

关键词：

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