目的探究肺心汤通过调控腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路对低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)...
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目的探究肺心汤通过调控腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路对低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)大鼠的治疗作用及机制。方法36只SD雄性大鼠随机分为正常组、模型组、西地那非组以及肺心汤低、中、高剂量组。除正常组外,将其余5组置于氧气浓度为10.0%±0.5%的低氧舱内造模28 d,每天8 h,造模同时灌胃给药。4周后检测大鼠心肺血流动力学指标[右心室收缩压(right ventricular systolic pressure,RVSP),右心室肥厚指数(right ventricular hypertrophy index,RVHI),肺动脉加速时间/肺动脉射血时间(pulmonary acceleration time/pulmonary ejection time,PAT/PET)、三尖瓣环收缩期位移(tricuspid annulus plane systolic excursion,TAPSE)、右心室前壁厚度(right ventricular anterior wall thickness,RVAWT)];HE染色法检测肺动脉重塑;免疫荧光法检测α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)蛋白共定位表达;透射电镜观察自噬溶酶体的数量;免疫组织化学法检测肺组织中p-AMPK、p-mTOR、微管相关蛋白1轻链3B(microtubule-associated protein light chain 3B,LC3B)、Beclin1和p62蛋白阳性表达。结果与正常组相比,模型组大鼠RVSP、RVHI及RVAWT显著升高(P<0.01),PAT/PET和TAPSE显著降低(P<0.01);肺小动脉壁明显增厚,管腔狭窄,肺小动脉管壁厚度占血管直径的百分比(the percentage of wall thickness of pulmonary arterioles to vascular diameter,WT%)显著升高(P<0.01);α-SMA和PCNA共定位表达显著增加;自噬溶酶体数量增加;肺组织中p-AMPK、LC3B和Beclin1蛋白阳性表达上调(P<0.01),p-mTOR及p62蛋白阳性表达下调(P<0.01)。与模型组相比,各给药组大鼠RVSP、RVHI及RVAWT显著下降(P<0.01),PAT/PET、TAPSE显著升高(P<0.05,P<0.01);肺小动脉壁增厚程度减轻,WT%显著降低(P<0.01);α-SMA和PCNA共定位表达减少;自噬溶酶体数量减少;肺组织中p-AMPK、LC3B和Beclin1蛋白阳性表达显著下降(P<0.05,P<0.01),p-mTOR及p62蛋白阳性表达显著上调(P<0.01)。与西地那非组相比,肺心汤低、中剂量组TAPSE降低(P<0.01);肺心汤低、中剂量组肺动脉中膜增厚程度增加,WT%增加(P<0.01);肺心汤低、中剂量组p-AMPK蛋白阳性表达升高(P<0.01),肺心汤高剂量组p-AMPK蛋白阳性表达降低(P<0.05);肺心汤低剂量组p-mTOR蛋白阳性表达降低(P<0.01)。结论肺心汤可能通过下调AMPK/mTOR信号通路抑制自噬,发挥改善HPH的作用。
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