目的:探究内质网膜蛋白编码基因seipin杂合性缺失对APP/PS1小鼠认知功能的影响。方法:记录5月龄野生型(WT)、APP/PS1、seipin^(+/-)/APP/PS1小鼠体重和随机血糖,并进行腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT)和腹腔胰岛素耐量试验(IPITT)观察糖代谢的变化;运用Morris水迷宫(MWM)评估小鼠的认知能力;应用免疫组织化学法检测小鼠脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积水平;通过Western Blot检测小鼠前额叶皮层胰岛素信号通路相关蛋白的变化;运用免疫荧光法检测小鼠前额叶皮层中Iba-1的表达并采用real time RT-PCR检测炎症相关因子的mRNA水平。结果:各组小鼠的体重和随机血糖无明显差异。seipin^(+/-)/APP/PS1组糖耐量曲线下面积(AUC)和胰岛素耐量AUC显著大于APP/PS1组(P<0.05)。MWM反向阶段seipin^(+/-)/APP/PS1组逃避潜伏期较APP/PS1和WT组显著增加,且在SE象限新平台的游程比、穿梭新平台所在位置次数均较APP/PS1和WT组显著降低(P<0.05)。同时我们还发现相较APP/PS1组,seipin^(+/-)/APP/PS1组前额叶皮层Aβ斑块数量显著增加(P<0.05),p-IRS1水平升高(P<0.05),p-Akt水平降低(P<0.05),且激活态小胶质细胞显著增多,iNOS、IL-1β、TNF-α和IL-6 mRNA表达显著增高(P<0.05)。结论:内质网膜蛋白seipin杂合性缺失可诱导APP/PS1小鼠早期外周糖代谢异常,从而影响前额叶皮层胰岛素代谢促使Aβ沉积,促进炎症因子表达,导致小鼠认知灵活性障碍。
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