机体免疫系统是由多种免疫细胞形成的网络组成,执行抑制功能的细胞亚群对于维持机体免疫自稳和人类多种自身免疫性疾病的发生以及肿瘤的形成密切相关。抑制性细胞亚群作为机体免疫调控的重要负向调控元件,在抗原递呈、细胞因子产生和效应细胞活化等各个环节有着不可或缺的作用,故而在肿瘤免疫逃逸机制和肿瘤免疫治疗研究中受到广泛关注。肿瘤作为机体的非我成分,免疫系统能产生抗肿瘤免疫应答,抑制肿瘤细胞增殖和转移,然而机体的免疫反应个体差异性很大,有的个体终生不发生肿瘤而部分个体肿瘤进行性生长,甚至使宿主死亡。肝癌在发生发展的过程中通过肿瘤细胞与机体免疫系统的相互作用诱导机体免疫细胞发生表型及功能的变化,部分免疫细胞被肿瘤细胞及分泌的相关分子激活能够特异性识别肿瘤细胞从而杀伤肿瘤细胞抑制肿瘤生长和转移,也有部分免疫细胞被肿瘤细胞驯化不仅无法识别肿瘤细胞反而能够通过相关机制促进肿瘤生长和转移。为了深入研究肝癌发生发展过程中免疫细胞的表型及功能变化,我们收集100例肝癌患者的外周血,肝癌组织及癌旁组织等标本,利用我实验室已有的技术体系,分别纯化其中的免疫细胞,通过流式细胞分析,胞内染色,以及混合淋巴细胞反应等细胞功能实验研究其中各种免疫细胞的表型和功能变化,从中筛选出与肝癌发生发展密切相关的免疫细胞亚群;于此同时,我们复制了原位肝癌小鼠模型,在肿瘤发生的不同时间点收集并纯化荷瘤小鼠外周血,淋巴结,脾脏,癌组织及癌旁组织中的免疫细胞,运用相似的技术体系从中筛选出与小鼠肝癌发生发展密切相关的免疫细胞亚群并深入研究其相关功能。在研究中我们从肝癌患者外周血中发现一群表型为CD11b hi CD11c+细胞,表型分析发现CD11b hi CD11c+细胞特异性表达CTLA-4、PD-1和GITRL,高表达Fas L,CD25;根据表型和细胞影像分析我们把细胞命名为DC Mo,细胞因子表达谱发现该细胞亚群能够分泌IL-10、TGF-beta和IL-12,产生IDO,提示该细胞亚群可能具有负向免疫调控功能;进一步功能研究发现DC Mo具有较弱吞噬功能和刺激T细胞增殖能力,能够通过分泌IL-10和IDO抑制DC介导的混合淋巴细胞反应抑制免疫活化。另外,我们在小鼠肝癌肿瘤模型中鉴定出一群表型为Ter119+,细胞体积约4-6μm,具有去分化特征的新型免疫细胞亚群,通过组织定位,免疫组化及流式分析发现该细胞特异性分布于脾脏,伴随肿瘤发生其比例及绝对数量逐渐升高,通过表型分析,细胞因子筛选及相关功能实验发现该细胞具有部分干细胞特征并能够促进肿瘤转移。上述研究不仅发现并鉴定出与肝癌发生发展密切相关的细胞亚群及其在肿瘤免疫调控中发挥的作用及其机制,并为肿瘤的药物治疗提供新的作用靶点,为肿瘤免疫治疗研究开辟了新的途径。
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