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172 篇 中文

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免疫调节研究进展

免疫调节研究进展

引用

中国免疫学杂志第十二届学术研讨会

作者：曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

将免疫学理论和实践与其他生命科学与医学学科的技术与科学问题相交叉,创建新的基础免疫学理论和新型免疫学技术,并应用免疫学理论与方法去研究和解决生物医学中重大难题,特别是各种组学技术的应用,使得系统生物学的理念融合入免疫学,...

将免疫学理论和实践与其他生命科学与医学学科的技术与科学问题相交叉,创建新的基础免疫学理论和新型免疫学技术,并应用免疫学理论与方法去研究和解决生物医学中重大难题,特别是各种组学技术的应用,使得系统生物学的理念融合入免疫学,从而推动了系统免疫学的研究与应用;此外,基础免疫学、临床免疫学、免疫学技术的研究继续向纵深发展,使得人们对于免疫学的细激、分子、基因网络组成和动态调控以及作用机制的认识更加细微与精密。免疫学的近期进展有多个方面(请参见曹雪涛,免疫学研究的发展趋势及我国免疫学研究的现状与展望,中国免疫学杂志,2009,25(1)：10-23),其中一个备受瞩目的研究进展是免疫识别与免疫应答的细胞与分子调节机制研究,人们发现了多种天然免疫细胞识别病原体的物质结构基础(TLR、NOD、RLH、CLR等),以及起重要免疫调节作用的多种免疫细胞亚群。有关免疫细胞的分化发育的机制研究近年来又有了很大的突破,包括T细胞、B细胞、DC、巨噬细胞及其亚群形成等。近年来Gr-1+CD11b+的髓系来源的抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSC)的产生与免疫调控作用的研究受到了关注。

关键词：

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小鼠免疫抑制性受体mKLRL1的生物学功能及其基因治疗肿瘤的研究

小鼠免疫抑制性受体mKLRL1的生物学功能及其基因治疗肿瘤的研究

引用

第十四届全国肿瘤生物治疗大会

作者：李平郑月娟杨阳徐红梅钱程李楠曹雪涛于益芝第二军医大学免疫研究所暨医学免疫学国家重点实验室

免疫细胞表面受体在免疫细胞发挥免疫效应的过程中具有重要的作用,尤其是免疫抑制性和活化性受体,决定着免疫细胞的状态和功能,对于免疫抑制性受体及其负向调控作用的研究也引起了很多科学家的重视,成为免疫学领域的热门课题。本室曾通... 详细信息

免疫细胞表面受体在免疫细胞发挥免疫效应的过程中具有重要的作用,尤其是免疫抑制性和活化性受体,决定着免疫细胞的状态和功能,对于免疫抑制性受体及其负向调控作用的研究也引起了很多科学家的重视,成为免疫学领域的热门课题。本室曾通过大规模随机基因测序分别从人和小鼠DC的cD NA文库中获得一条含有C型凝集素样结构域（c-type lectin-like domain,CTLD）的新核苷酸序列,命名为杀伤细胞凝集素样受体L1（Killer cell Lectin-like Receptors L1,KLRL1,已在Gen Bank上登录,人和小鼠KLRL1登录号分别为AF247788和NM77686）。对于人KLRL1（h KLRL1）的研究表明,这是一个具有免疫抑制性功能的受体（Han Y…Cao ***;2004,104:2858-2866）。本研究深入探讨了mK LRL1与DCs、NK的功能关系,并观察了mK LRL1干扰型腺病毒基因治疗肿瘤的效果。对于mK LRL1生化特性的分析表明,mK LRL1在真核细胞内表达为糖基化蛋白分子,且该分子的天然形式可能存在两种糖基化修饰状态。由于mK LRL1主要表达于DCs、NK、T细胞和单核巨噬细胞系,鉴于DCs在免疫应答中的独特功能,我们进一步分析了在DCs成熟、活化过程中mK LRL1的表达水平变化,结果显示mK LRL1可能对于未成熟DCs的功能有着很重要的作用,也可能参与对DCs成熟的调控。抑制mK LRL1在免疫细胞中的表达有助于深入分析其功能,为此我们合成了3对针对KLRL1的干扰小RNA,发现一对干扰效率高的小RNA分子,遂以该片段构建干扰腺病毒载体,同时也构建了mK LRL1的重组腺病毒,结果表明组成性的表达mK LRL1分子对DCs的表型无明显影响,与成熟DCs相比,mK LRL1修饰的DCs吞噬能力明显增强,该DCs与T细胞混合培养时刺激T细胞的增殖能力减弱,促进抗原特异性T细胞增殖的能力也降低,且修饰后的DCs分泌更多的IL-10,但TNF-α分泌明显减少,表现为对DCs功能的负向调控作用。我们还发现mK LRL1作为一种免疫抑制性受体可以抑制NK细胞的杀伤活性。我们进一步我们构建了CT26的肿瘤模型,然后通过注射干扰腺病毒观察了其抗肿瘤效应,瘤体内注射干扰病毒的小鼠表现为肿瘤生长明显减慢。总之,我们的研究结果表明mK LRL1作为抑制性受体既阴性调节DCs的功能,也抑制NK细胞的细胞毒活性,还有可能作为基因治疗肿瘤的新靶点。

关键词： C型凝集素样结构域杀伤细胞受体 NK细胞细胞毒作用免疫受体酪氨酸相关的抑制性基序肿瘤基因治疗

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髓系细胞RIG-Ⅰ在动脉粥样硬化斑块形成中的作用及机制

髓系细胞RIG-Ⅰ在动脉粥样硬化斑块形成中的作用及机制

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中国免疫学会第九届全国免疫学学术大会

作者：张铭健曹智勇陈佳郭猛刘芳任雨笙王全兴曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室第二军医大学附属长征医院

维甲酸诱导基因Ⅰ(Retinoic acid inducible gene-Ⅰ,RIG-Ⅰ)是新近发现的重要模式识别受体,目前已被证实能够识别5'端三磷酸基团的RNA及短的双链RNA,在介导天然免疫反应中发挥重要作用,但RIG-Ⅰ受体是否在动脉粥样硬化(Atheroscler... 详细信息

维甲酸诱导基因Ⅰ(Retinoic acid inducible gene-Ⅰ,RIG-Ⅰ)是新近发现的重要模式识别受体,目前已被证实能够识别5'端三磷酸基团的RNA及短的双链RNA,在介导天然免疫反应中发挥重要作用,但RIG-Ⅰ受体是否在动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)及斑块形成中也发挥重要作用,目前尚无相关的报道.我们在人动脉粥样硬化样本中检测到RIG-Ⅰ表达的基础上,研究髓系细胞RIG-Ⅰ在动脉粥样硬化形成中的作用及其机制.以ApoE-/-小鼠为受体,采用X-射线清髓后移植RIG-I-/-小鼠骨髓细胞(对照组移植同窝WT小鼠骨髓),在成功构建嵌合体小鼠后喂以高脂饲料制备小鼠动脉粥样硬化模型,高脂喂养饲养12周后,取实验小鼠外周血细胞以FACS分析免疫细胞的生物学特性,取血清分析血脂及炎症因子的表达;取主动脉弓、主动脉根部和完整主动脉以油红O染色观察动脉粥样硬化病灶的形成,以免疫组化分析动脉的粥样硬化病灶病理构成情况.

关键词：维甲酸诱导基因Ⅰ 髓系细胞骨髓移植动脉粥样硬化

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髓系细胞RIG-I在动脉粥样硬化斑块形成中的作用及机制

髓系细胞RIG-I在动脉粥样硬化斑块形成中的作用及机制

引用

第九届全国免疫学学术大会

作者：张铭健曹智勇陈佳郭猛刘芳任雨笙王全兴曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室第二军医大学附属长征医院

维甲酸诱导基因Ⅰ（Retinoic acid inducible gene-I,RIG-I）是新近发现的重要模式识别受体,目前已被证实能够识别5'端三磷酸基团的RNA及短的双链RNA,在介导天然免疫反应中发挥重要作用,但RIG-I受体是否在动脉粥样硬化（Atheroscler... 详细信息

维甲酸诱导基因Ⅰ（Retinoic acid inducible gene-I,RIG-I）是新近发现的重要模式识别受体,目前已被证实能够识别5'端三磷酸基团的RNA及短的双链RNA,在介导天然免疫反应中发挥重要作用,但RIG-I受体是否在动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）及斑块形成中也发挥重要作用,目前尚无相关的报道。我们在人动脉粥样硬化样本中检测到RIG-I表达的基础上,研究髓系细胞RIG-I在动脉粥样硬化形成中的作用及其机制。以ApoE小鼠为受体,采用X-射线清髓后移植RIG-I小鼠骨髓细胞（对照组移植同窝WT小鼠骨髓）,在成功构建嵌合体小鼠后喂以高脂饲料制备小鼠动脉粥样硬化模型,高脂喂养饲养12周后,取实验小鼠外周血细胞以FACS分析免疫细胞的生物学特性,取血清分析血脂及炎症因子的表达;取主动脉弓、主动脉根部和完整主动脉以油红O染色观察动脉粥样硬化病灶的形成,以免疫组化分析动脉的粥样硬化病灶病理构成情况。结果发现:1.骨髓移植6周后,通过基因学鉴定造血干细胞替换率均大于90%。骨髓移植前后,髓系细胞RIG-I缺陷嵌合小鼠与对照组相比,其血脂、血细胞数目和分类无明显差异;2.在予以高脂饲料12周后,两组Apoe嵌合体小鼠血脂无显著差异,但髓系细胞RIG-I缺陷嵌合小鼠主动脉弓粥样硬化病灶与对照组相比明显增加、主动脉根部病灶面积显著性增加（P<0.01）、完整主动脉粥样硬化病灶面积显著性增加（P<0.01）;组化分析显示斑块中巨噬细胞含量增加（P<0.05）,胶原和平滑肌数含量均无明显差异（P>0.05）,结果表明,髓系细胞RIG-I缺陷可显著增加小鼠主动脉弓、主动脉根部以及完整主动脉的粥样硬化病灶面积,且这种促进AS斑块形成与血脂无关。上述结果提示,髓系细胞RIG-I在小鼠动脉粥样硬化及斑块形成中发挥重要的作用,髓系细胞RIG-I可能是防治动脉粥样硬化的潜在靶点。本研究结果为揭示动脉粥样硬化形成机制及动脉粥样硬化的防治提供了策略和实验依据。

关键词：维甲酸诱导基因Ⅰ 髓系细胞骨髓移植动脉粥样硬化

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MBD2调控肝脏缺血再灌注介导的炎症损伤作用和机制

MBD2调控肝脏缺血再灌注介导的炎症损伤作用和机制

引用

第十二届全国免疫学学术大会

作者：郭猛张铭健刘芳鲍蕾蕾郭闻渊丁国善王全兴第二军医大学附属长征医院第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

研究背景和目的:肝脏缺血再灌注损伤常见于肝脏外科特别是肝脏移植术后,此过程中大量内源性危险素介导了固有免疫活化,参与I/R后的炎症病理过程。前期在小鼠EAE模型中证明,甲基化DNA结合蛋白2（MBD2）对炎症过程有重要调控作用,而其在肝... 详细信息

研究背景和目的:肝脏缺血再灌注损伤常见于肝脏外科特别是肝脏移植术后,此过程中大量内源性危险素介导了固有免疫活化,参与I/R后的炎症病理过程。前期在小鼠EAE模型中证明,甲基化DNA结合蛋白2（MBD2）对炎症过程有重要调控作用,而其在肝脏I/R中的作用与机制不明。方法:采用MBD2与野生小鼠肝缺血30min后再灌注4h,HE检测肝脏损伤情况,对病理切片进行Suzuki评分;TUNEL法检测肝脏中细胞凋亡情况;Elisa检测肝脏组织中MDA、MPO量和GSH/GSSG比,以及外周血TNFα、IL-1β、IL-8、CXCL1等表达。体外模型中采用肝细胞缺血后的培养上清作为刺激物,刺激小鼠MBD2-/-与野生小鼠的Kupffer's细胞,检测趋化因子与细胞因子的表达。ChIP-Seq检测I/R前后Kupffer's细胞中MBD2的结合DNA的差异,并通过双荧光报告系统阐明差异靶点如何调控炎症因子的表达。结果:肝脏I/R后MBD2小鼠肝中有核细胞浸润较少、肝窦内皮相对完整、坏死面积与细胞形态均好于野生型小鼠;对进行Suzuki,MBD2组为3.5±0.5显著低于WT组5±0.75。TUNEL法检测肝脏中细胞凋亡比例,MBD2组（17.3±2.4%）显著低于WT组（22.1±3.1%）;肝脏组织中MDA、MPO量MBD2组较WT组显著降低,GSH/GSSG比显著上升;MBD2鼠外周血TNFα、IL-1β、IL-8、CXCL1等表达均比WT组显著下降。体外试验中MBD2Kupffer's细胞中趋化因子与细胞因子表达量较WT组低。ChIP-Seq检测MBD2在此过程中结合位点,发现MBD2可以结合在miR-25-93-106b家族的启动子区,双荧光报告结果提示miR-93、miR-106b可以靶向Tak1,而miR-25可以靶向Traf3。提示MBD2缺陷后可以介导炎症因子的负调控miR-25-93-106b家族上调。结论:MBD2缺陷可以导致miR-106b-25簇上调表达,进而抑制肝脏Kupffer's细胞中Tak1与Traf3表达,进而导致NF-κB、MAPK活化程度降低,降低了I/R过程中细胞因子与趋化因子的表达。研究结果为深入了解肝脏移植炎症产生机制及MBD2分子生物学功能提供了新的启示与实验数据。

关键词： MBD2 固有免疫肝脏缺血再灌注损伤

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RLRs受体(RIG-Ⅰ)在肝脏缺血/再灌注损伤中作用及其调控分子机制研究

RLRs受体(RIG-Ⅰ)在肝脏缺血/再灌注损伤中作用及其调控分子机制...

引用

中国免疫学会第九届全国免疫学学术大会

作者：洪善娟张铭健刘芳郭猛张晓梅丁国善王全兴第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室第二军医大学附属长征医院

维甲酸诱导基因Ⅰ(Retinoic acid inducible gene-Ⅰ,RIG-Ⅰ)是新近发现的重要模式识别受体,目前已被证实能够识别5'端三磷酸基团的RNA及短的双链RNA,在介导天然免疫反应中发挥重要作用,但RIG-Ⅰ受体是否在肝脏缺血/再灌注介导的天... 详细信息

维甲酸诱导基因Ⅰ(Retinoic acid inducible gene-Ⅰ,RIG-Ⅰ)是新近发现的重要模式识别受体,目前已被证实能够识别5'端三磷酸基团的RNA及短的双链RNA,在介导天然免疫反应中发挥重要作用,但RIG-Ⅰ受体是否在肝脏缺血/再灌注介导的天然免疫损伤中也发挥重要作用,目前尚无相关的报道.采用70％肝脏热缺血模型,分析RIG-Ⅰ基因敲除(RIG-I-/-)小鼠(C57背景)和C57BL/6小鼠在相同缺血/再灌注条件下的肝脏损伤差异及其机制.

关键词： RIG-Ⅰ Caspase9 肝脏缺血/再灌注损伤

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RLRs受体(RIG-I)在肝脏缺血/再灌注损伤中作用及其调控分子机制研究

RLRs受体(RIG-I)在肝脏缺血/再灌注损伤中作用及其调控分子机制研...

引用

第九届全国免疫学学术大会

作者：洪善娟张铭健刘芳郭猛张晓梅丁国善王全兴第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室第二军医大学附属长征医院

维甲酸诱导基因I（Retinoic acid inducible gene-I,RIG-I）是新近发现的重要模式识别受体,目前已被证实能够识别5'端三磷酸基团的RNA及短的双链RNA,在介导天然免疫反应中发挥重要作用,但RIG-I受体是否在肝脏缺血/再灌注介导的天然... 详细信息

维甲酸诱导基因I（Retinoic acid inducible gene-I,RIG-I）是新近发现的重要模式识别受体,目前已被证实能够识别5'端三磷酸基团的RNA及短的双链RNA,在介导天然免疫反应中发挥重要作用,但RIG-I受体是否在肝脏缺血/再灌注介导的天然免疫损伤中也发挥重要作用,目前尚无相关的报道。采用70%肝脏热缺血模型,分析RIG-I基因敲除(RIG-I)小鼠（C57背景）和C57BL/6小鼠在相同缺血/再灌注条件下的肝脏损伤差异及其机制。结果发现,肝脏组织中RIG-I的表达在IR早期发生显著下调,且RIG-I的下调主要发生在肝细胞中,而非实质细胞RIG-I的表达变化不明显;通过HO体外刺激肝细胞与非实质细胞,RIG-I的表达变化与体内趋势一致,证明RIG-I的下调表达与氧化应激有关;采用蛋白酶体抑制剂（MG132）预处理后,发现肝细胞IR后RIG-I的表达无显著变化,提示IR后RIG-I下调与泛素蛋白酶体通路活化相关。采用70%肝脏热缺血模型,RIG-I缺陷小鼠IR后AST、ALT水平显著低于同窝对照小鼠,病理切片也提示RIG-I缺陷后肝损伤显著减轻,免疫组化显示RIG-I缺陷后炎症细胞浸润显著减少,且凋亡细胞数显著降低;采用骨髓重建的方法获得髓系RIG-I缺陷嵌合小鼠,发现嵌合小鼠IR后转氨酶的水平较肝脏非实质细胞缺陷RIG-I小鼠的肝功能无明显差异,但都低于野生型小鼠,提示实质和非实质细胞的RIG-I都参与介导肝脏IR损伤。进一步探讨RIG-I缺陷小鼠肝脏IR后的凋亡形成机制,发现RIG-I缺陷会导致Caspase3、Caspase8与Caspase9的活化显著降低,提示RIG-I具有潜在作用于Caspase。肝细胞免疫共沉淀结果显示,IR发生后RIG-I与Caspase9发生了显著的蛋白相互作用;通过构建RIG-I与Caspase9的表达载体共转染HEK293T细胞,免疫共沉淀发现两者同样可以发生结合;进而对RIG-I N端2个Card结构域分别进行点突变后免疫共沉淀,发现Caspase9主要与RIG-I N端第一个Card结构域相互作用。上述结果提示肝脏IR发生后,肝细胞通过活化泛素蛋白酶体介导RIG-I的下调表达,从而减轻RIG-I下游信号的活化,减弱RIG-I与Caspase9的结合,在肝脏IR损伤中发挥作用。研究结果为RLRs受体在肝脏缺血/再灌注产生的DMAP介导免疫反应的作用及其调控分子机制提供实验数据。

关键词： RIG-I Caspase9 肝脏缺血/再灌注损伤

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miR-93调控Ⅰ型干扰素受体下游信号的机制及其在防治甲型流感中的作用

miR-93调控Ⅰ型干扰素受体下游信号的机制及其在防治甲型流感中的...

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第九届全国免疫学学术大会

作者：郭猛张铭健刘芳侯晋丁国善曹雪涛王全兴第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室第二军医大学附属长征医院

甲型流感(influenza A,FluA)是严重危害人类生命的流行性传染病。通过芯片检测甲流病毒感染肺脏后miRNA变化,发现FluA感染后肺脏中miRNA-93显著下调。在此基础上,(1)通过分离小鼠Ⅱ型肺上皮(AT2)及肺上皮细胞系MI甩-12与A549,感染FluA... 详细信息

甲型流感(influenza A,FluA)是严重危害人类生命的流行性传染病。通过芯片检测甲流病毒感染肺脏后miRNA变化,发现FluA感染后肺脏中miRNA-93显著下调。在此基础上,(1)通过分离小鼠Ⅱ型肺上皮(AT2)及肺上皮细胞系MI甩-12与A549,感染FluA病毒后分析miR-93的表达变化,以验证芯片数据;(2)采用FluA侵染TLRs与RLRs缺陷小鼠的AT2,发现miR-93下调所依赖的信号通路,并结合ChIP研究miR-93下调的表观遗传学机制;(3)AT2转染miR-93拟似物与抑制物后,研究FluA的复制及Ⅰ型干扰素与下游分子的表达,分析相关信号通路的变化;(4)探究miR-93调控Ⅰ型干扰素通路的作用靶点;(5)采用小鼠流感病毒感染模型,研究肺部吸人miR-93拟似物AgomiR-93与抑制物AntagomiR-93后,FluA小鼠的存活率变化及发挥作用的相关分子机制。结果发现,FluA病毒感染AT2 18h后miR-93显著降低,36h达到最小值;其降低依赖于RIG-I/JNK通路介导的启动子区域组蛋白H3K4三甲基化的上调与H3K9三甲基化的下调。AT2转染miR-93拟似物可促进FluA复制,而转染miR-93抑制物则可显著抑制FluA复制。Western-blot结果显示miR-93的表达不影响MAPK、IRF3、NF-κb的磷酸化水平及Ⅰ型IFN的表达,但可影响ISGs的表达,提示miR-93可靶向作用于Ⅰ型干扰素下游信号发挥作用。采用生物信息学分析获得miR-93的靶点JAK1并通过构建其3'UTR双荧光报告载体,与miR-93拟似物共转染HEK-293T细胞,验证JAK1为miR-93的作用靶点;合成并筛选得到JAK1的siRNA,发现JAK1-siRNA在AT2中发挥与miR-93拟似物相似的作用,亦可抑制IFN-I下游信号的活化,促进FluA病毒复制,进一步确认JAK1为miR-93的靶点。采用小鼠FluA模型,发现肺部吸入AntagomiR-93可以显著提高小鼠感染FluA后的生存率,可保护90%的感染小鼠存活,而对照组则100%死亡。肺部吸人AntagomiR-93后小鼠肺部的损伤明显减轻,免疫组化的结果显示ISGs的表达显著增强。本实验结果表明,FluA感染机体的过程中,AT2通过RIG-I/JNK途径介导了miR-93启动子区域组蛋白表观修饰的改变,导致miR-93表达下调并促进靶蛋白JAK1表达,增强AT2对Ⅰ型干扰素的敏感性,从而发挥机体的抗病毒作用;采用AntagomiR-93抑制miR-93可发挥显著的抗甲流病毒感染的效果,为甲型流感的防治提供新的策略和思路。

关键词： miR-93 Ⅰ型干扰素 Ⅱ型肺泡上皮细胞流感天然免疫

来源：评论

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miR-93调控Ⅰ型干扰素受体下游信号的机制及其在防治甲型流感中的作用

miR-93调控Ⅰ型干扰素受体下游信号的机制及其在防治甲型流感中的...

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中国免疫学会第九届全国免疫学学术大会

作者：郭猛张铭健刘芳侯晋丁国善曹雪涛王全兴第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室第二军医大学附属长征医院

甲型流感(influenza A,FluA)是严重危害人类生命的流行性传染病.通过芯片检测甲流病毒感染肺脏后miRNA变化,发现FluA感染后肺脏中miRNA-93显著下调.在此基础上,(1)通过分离小鼠Ⅱ型肺上皮(AT2)及肺上皮细胞系MLE-12与A549,感染FluA病毒... 详细信息

甲型流感(influenza A,FluA)是严重危害人类生命的流行性传染病.通过芯片检测甲流病毒感染肺脏后miRNA变化,发现FluA感染后肺脏中miRNA-93显著下调.在此基础上,(1)通过分离小鼠Ⅱ型肺上皮(AT2)及肺上皮细胞系MLE-12与A549,感染FluA病毒后分析miR-93的表达变化,以验证芯片数据;(2)采用FluA侵染TLRs与RLRs缺陷小鼠的AT2,发现miR-93下调所依赖的信号通路,并结合ChIP研究miR-93下调的表观遗传学机制;(3) AT2转染miR-93拟似物与抑制物后,研究FluA的复制及Ⅰ型干扰素与下游分子的表达,分析相关信号通路的变化;(4)探究miR-93调控Ⅰ型干扰素通路的作用靶点;(5)采用小鼠流感病毒感染模型,研究肺部吸入miR-93拟似物AgomiR-93与抑制物AntagomiR-93后,FluA小鼠的存活率变化及发挥作用的相关分子机制.

关键词： miR-93 Ⅰ型干扰素 Ⅱ型肺泡上皮细胞流感天然免疫

来源：评论

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小G蛋白RBJ致瘤模型的建立及其分子机制的临床标本验证

小G蛋白RBJ致瘤模型的建立及其分子机制的临床标本验证

引用

第三届免疫学博士生论坛

作者：俞宙陈涛涌杨明金曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室浙江大学免疫学研究所

背景:RAS相关的小GTP酶在肿瘤的发生发展过程中发挥着很重要的作用,我们实验室最先发现的分子RBJ,作为第六种新的RAS相关的小GTP酶家族成员,它在肿瘤发生、发展过程中的作用还不清楚,我们课题组前期实验结果提示RBJ可以在细胞水平通过限... 详细信息

背景:RAS相关的小GTP酶在肿瘤的发生发展过程中发挥着很重要的作用,我们实验室最先发现的分子RBJ,作为第六种新的RAS相关的小GTP酶家族成员,它在肿瘤发生、发展过程中的作用还不清楚,我们课题组前期实验结果提示RBJ可以在细胞水平通过限制MEK出核活化ERK1/2,促进肿瘤的发生发展,但还需要在动物模型中验证其促瘤功能以及在临床标本中验证其发挥作用的分子机制。目的 :探讨RBJ在动物模型及临床标本中对肿瘤发生发展的影响及作用机制。方法 :在人胃肠道标本(包括对照、不同分期肿瘤)中通过免疫组化、定量PCR的方法,测定RBJ表达水平,并分析RBJ表达水平与肿瘤的发生以及肿瘤不同分期的相关性。用AOM-DSS诱导小鼠结肠癌的方法,诱导野生型小鼠、RBJ转基因小鼠、RBJ基因敲除小鼠结肠癌模型,分析RBJ在此模型中发挥的作用。利用免疫组化、组织芯片等方法,分析RBJ表达水平与磷酸化MEK、ERK表达水平之间的相互关系,进一步验证RBJ促进肿瘤发生发展的分子机制。利用基因组DNA测序的方法,检测在动物模型及临床标本中RAS、BRAF等基因突变的情况。结果 :RBJ在胃肠道肿瘤组织中的表达相较于正常组织要明显升高,而且RBJ的表达水平与肿瘤严重程度呈正相关。成功建立AOM-DSS诱导小鼠结直肠癌模型,并且发现在小鼠诱导结直肠癌模型中,RBJ的表达与小鼠结直肠癌的发生和发展呈正相关关系。在后续免疫组化和组织芯片的结果中我们发现,肿瘤组织中RBJ的表达水平与磷酸化MEK及磷酸化ERK的表达水平也呈正相关。通过对样本进行基因组DNA测序,我们发现RBJ的表达量不受RAS/BRAF基因突变的影响,并且在有或没有RAS/BRAF基因突变的样本中,RBJ的高表达都伴随着更多的磷酸化MEK和磷酸化ERK。以上结果与之前RBJ在细胞水平促进肿瘤细胞发生发展的分子机制是一致的。结论 :RBJ可以通过限制MEK的出核,继而加强MEK和ERK的磷酸化水平在体外细胞、动物模型及临床标本中促进肿瘤的发生和发展。这也提示我们在肿瘤治疗过程中,RBJ有可能成为一种潜在的治疗靶标。

关键词： RBJ MEK AOM-DSS诱导结直肠癌模型

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