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中国肿瘤生物治疗杂志 2015年第6期22卷 799-805页

作者：朱哈刘秋燕第二军医大学免疫研究所医学免疫学国家重点实验室上海200433

胶质细胞系源性神经营养因子(glial cell line derived neurotrophic factor,GDNF)属于神经营养因子超家族,是TGF-β超家族的一个亚家族成员。目前已发现的GDNF家族配体(GDNF family ligand,GFL)有GDNF、neurturin(NRTN)、artemin(ARTN)、persephin(PSPN)4个成员。GDNF家族受体为GFRα1-4,分别对应着GDNF家族配体GDNF、NRTN、ARTN及PSPN。通常GFRα通过糖基磷脂酰肌醇(glycosyl phosphatidyl inositol,GPI)锚着到细胞膜上,经GDNF家族配体刺激后募集受体酪氨酸激酶RET作为共受体并形成GFL/GFRα/RET复合物,使RET酪氨酸激酶磷酸化,进一步活化下游的Ras/MAPK、PI3K、PLCγ信号通路进而调控细胞的功能。最初对GDNF家族成员的功能研究主要集中在神经系统,发现GDNF/GFRα信号对中枢神经系统有特异的营养作用和促轴突生长作用,在参与促进神经元存活及轴突损伤修复等方面有其他生长因子不可比拟的作用。但随着研究的进展,越来越多的资料表明GDNF/GFRα信号在肿瘤的发生发展中也占据一席之地,尤其在促进肿瘤侵袭转移方面具有重要作用。本文聚焦GDNF/GFRα1信号,重点阐述GDNF/GFRα1信号在肿瘤进展和侵袭转移中的作用以及相关分子信号机制,以期为神经-内分泌-肿瘤相关性研究提供参考,为肿瘤的防治提供新的靶点和视角。

关键词：神经营养因子胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF) GFRα1 肿瘤进展侵袭转移

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肝细胞癌的免疫逃逸和免疫治疗研究热点与发展趋势

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中国肿瘤生物治疗杂志 2017年第1期24卷 73-82页

作者：陈祥钱程曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)发病率和病死率高,严重威胁人类健康,但目前HCC治疗方法效果较差,术后易复发,亟待研制有效的治疗方案。研究发现HCC的发生发展与肿瘤细胞的免疫逃逸密切相关,恢复患者免疫系统对癌细胞的杀伤能... 详细信息

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)发病率和病死率高,严重威胁人类健康,但目前HCC治疗方法效果较差,术后易复发,亟待研制有效的治疗方案。研究发现HCC的发生发展与肿瘤细胞的免疫逃逸密切相关,恢复患者免疫系统对癌细胞的杀伤能力是其治疗关键。免疫疗法作为近年来热门的肿瘤治疗方案,其核心在于利用各种方法恢复肿瘤患者原本受抑的免疫系统对肿瘤细胞的特异性识别及杀伤能力。免疫治疗方法主要有免疫检查点调控、肿瘤疫苗、免疫靶向疗法、过继性细胞回输等。但是由于肝固有的免疫抑制微环境以及HCC发生机制的多样性,HCC免疫治疗效果个体差异大、疗效有待加强。运用不同类型的免疫疗法或将免疫疗法和其他方法相结合将是未来HCC治疗的发展方向。本文主要就近年来HCC免疫治疗的相关机制和研究进展作一综述。

关键词：肝细胞癌免疫治疗免疫检查点阻断过继性细胞转移 DC疫苗

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长链非编码RNA-蛋白质相互作用在肿瘤研究中的新进展

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中国肿瘤生物治疗杂志 2017年第4期24卷 429-435页

作者：李梦轩薛逸荃曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

肿瘤的发生、发展涉及细胞内众多基因表达异常和分子间相互作用的改变。其中,异常表达的长链非编码RNA(long non-coding RNA)通过与蛋白质相互作用,在信号转导、基因表达、蛋白功能等各个层面调控癌基因、抑癌基因的表达与功能,进而影... 详细信息

肿瘤的发生、发展涉及细胞内众多基因表达异常和分子间相互作用的改变。其中,异常表达的长链非编码RNA(long non-coding RNA)通过与蛋白质相互作用,在信号转导、基因表达、蛋白功能等各个层面调控癌基因、抑癌基因的表达与功能,进而影响肿瘤的发生和发展。本文将围绕着肿瘤细胞中lncRNA-蛋白质相互作用的最新研究进展,结合相关技术,阐明其分子机制,并结合临床研究前沿热点,讨论如何阻断肿瘤中lncRNA-蛋白质相互作用,及在肿瘤治疗中的应用。

关键词： RNA 长链非编码RNA 蛋白质肿瘤

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CAR-T细胞治疗实体瘤临床转化的研究进展

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中国肿瘤生物治疗杂志 2017年第2期24卷 183-188页

作者：黄明燕张意曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

T细胞能够识别肿瘤抗原并特异性杀伤癌变细胞,是杀伤肿瘤的主要执行细胞,也是临床上研究最多的肿瘤治疗性免疫细胞。嵌合抗原受体基因修饰T(chimeric antigen receptor gene-modified T,CAR-T)细胞治疗能够绕过抗原提呈和MHC的限制,已在... 详细信息

T细胞能够识别肿瘤抗原并特异性杀伤癌变细胞,是杀伤肿瘤的主要执行细胞,也是临床上研究最多的肿瘤治疗性免疫细胞。嵌合抗原受体基因修饰T(chimeric antigen receptor gene-modified T,CAR-T)细胞治疗能够绕过抗原提呈和MHC的限制,已在B急性淋巴细胞白血病(B-acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)治疗中取得显著效果。近年来,越来越多的研究结果表明,CAR-T细胞同样可以用于实体瘤的治疗,如黑色素瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、前列腺癌、肝细胞癌及其他常见实体瘤(转移性乳腺癌、胰腺癌)等。本文将对近年来CAR-T细胞免疫疗法在实体瘤临床转化的研究进展作一综述,主要从免疫抑制肿瘤微环境、脱靶毒性与细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)、肿瘤的异质性三个方面阐述CAR-T细胞治疗实体瘤的瓶颈,并对未来的发展加以展望。

关键词：嵌合抗原受体基因修饰T(CAR-T)细胞黑色素瘤肝细胞癌神经胶质瘤卵巢癌

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低氧条件下RUNX2对小鼠乳腺癌4T1细胞凋亡的影响

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中国肿瘤生物治疗杂志 2017年第4期24卷 373-379页

作者：林妘徐双钱程第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

目的:探讨Runt相关转录因子2(Runt-related transcription factor 2,RUNX2)在低氧环境下对小鼠乳腺癌4T1细胞凋亡的影响及其作用机制。方法:Real-time PCR和Western blotting分别检测低氧条件对4T1细胞内RUNX1、RUNX2、RUNX3 mRNA和RUNX2蛋白表达的影响;采用小干扰RNA技术与真核重组质粒DNA过表达技术降低或者提高4T1细胞RUNX2的表达,免疫共沉淀法检测4T1细胞中RUNX2与其他蛋白之间的相互结合情况,流式细胞术检测常氧/低氧条件下干扰/过表达RUNX2对4T1细胞凋亡的影响。结果:低氧条件下4T1细胞中RUNX1和RUNX2 mRNA的表达水平上调(P<0.05),RUNX2的蛋白表达量明显增加;转染RUNX2-siRNA-1415和真核表达载体pc DNA3.1(-)-RUNX2可使4T1细胞内RUNX2水平明显降低或升高;在常氧或低氧条件下,沉默RUNX2 mRNA的表达均导致小鼠乳腺癌4T1细胞凋亡率上升[常氧:(12.83±0.24)%vs(9.3±0.55)%,P<0.05;低氧:(19.77±0.59)%vs(15.13±0.32)%,P<0.05],而过表达RUNX2均导致4T1细胞凋亡率下降[常氧:(9.97±0.27)%vs(14.07±0.80)%,P<0.05;低氧:(22.43±1.02)%vs(34.93±0.71)%,P<0.05]。在低氧条件下,缺氧诱导因子-1α(hypoxia induced factor-1α,HIF-1α)与RUNX2的表达上升,RUNX2能与HIF-1α形成复合物。结论:在肿瘤低氧微环境中,RUNX2高表达于小鼠乳腺癌4T1细胞中,高表达的RUNX2可能是通过与HIF-1α的相互作用而抑制肿瘤细胞的凋亡。

关键词：乳腺癌细胞 Runt相关转录因子2 RNA干扰低氧环境细胞凋亡

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Ⅰ型干扰素在抑制肿瘤发生发展中的作用机制

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中国肿瘤生物治疗杂志 2017年第1期24卷 83-88页

作者：李振洋侯晋第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

Ⅰ型干扰素(interferon,IFN)具有抵御病毒感染和复制的功能,因而在抗病毒免疫应答中发挥关键作用。近年来的研究发现,Ⅰ型IFN在抑制肿瘤发生发展中也起重要作用,包括对肿瘤细胞的直接抑制作用,以及通过增强抗肿瘤免疫应答进而抑制肿瘤... 详细信息

Ⅰ型干扰素(interferon,IFN)具有抵御病毒感染和复制的功能,因而在抗病毒免疫应答中发挥关键作用。近年来的研究发现,Ⅰ型IFN在抑制肿瘤发生发展中也起重要作用,包括对肿瘤细胞的直接抑制作用,以及通过增强抗肿瘤免疫应答进而抑制肿瘤发生发展。此外,Ⅰ型IFN也是临床肿瘤治疗的重要手段,其对肿瘤放化疗和免疫治疗等均发挥重要的促进作用。同时,Ⅰ型IFN治疗的敏感性和毒副作用等问题也为IFN治疗提出了新的挑战。本文综述了Ⅰ型IFN抑制肿瘤发生发展、与抗肿瘤治疗及其面临的挑战等新近研究进展。

关键词： Ⅰ型干扰素肿瘤肿瘤免疫免疫治疗

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干扰素在肿瘤免疫中的双重作用

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中国肿瘤生物治疗杂志 2013年第5期20卷 507-514页

作者：陈坤曹雪涛浙江大学医学院免疫学研究所浙江杭州310031 第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

干扰素(interferon,IFN)是最早发现的一类抗病毒感染的细胞因子,主要分为3类,即Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型IFN。IFN可通过JAK-STAT依赖和非依赖的的信号途径参与机体多种生命活动过程,如抗病毒感染、调节细胞增殖、调节机体免疫应答等。此外,IFN... 详细信息

干扰素(interferon,IFN)是最早发现的一类抗病毒感染的细胞因子,主要分为3类,即Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型IFN。IFN可通过JAK-STAT依赖和非依赖的的信号途径参与机体多种生命活动过程,如抗病毒感染、调节细胞增殖、调节机体免疫应答等。此外,IFN在肿瘤免疫中也发挥着重要的作用。Ⅰ型IFN可以激活DC释放肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand,TRAIL),从而增强NK细胞的细胞毒活性,或直接杀伤肿瘤细胞;Ⅱ型IFN通过活化CTL杀伤肿瘤细胞,并通过提高肿瘤细胞主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)类分子的表达以增强CTL对肿瘤的识别,或通过调节细胞的代谢间接抑制肿瘤的进展。但在一定条件下,IFN又可以上调Treg、Th17细胞的数量,诱导髓系抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)在肿瘤微环境中的浸润,从而发挥免疫抑制效应,促进肿瘤细胞的免疫逃逸。因此,IFN在肿瘤免疫中是一把"双刃剑"。深入研究IFN在肿瘤免疫中的作用及其机制,探索以IFN为基础的肿瘤治疗新途径(如IFN为主的免疫化学疗法),对改善肿瘤治疗效果具有重要的指导意义。

关键词：干扰素肿瘤免疫双重作用免疫治疗

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外泌体在肿瘤负向免疫调控中的作用

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中国肿瘤生物治疗杂志 2017年第9期24卷 1016-1021页

作者：朱婕顾炎曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

外泌体(exosome)是一类直径30~100 nm的囊泡样小体,其含有蛋白质、m RNA、微小RNA(mi RNA)、DNA片段等,是细胞间物质和信息转导的重要媒介。外泌体参与肿瘤的发生、发展、侵袭和转移等各个过程,其在肿瘤免疫中发挥双向调控功能。本文重... 详细信息

外泌体(exosome)是一类直径30~100 nm的囊泡样小体,其含有蛋白质、m RNA、微小RNA(mi RNA)、DNA片段等,是细胞间物质和信息转导的重要媒介。外泌体参与肿瘤的发生、发展、侵袭和转移等各个过程,其在肿瘤免疫中发挥双向调控功能。本文重点阐述外泌体在肿瘤负向免疫调控中的作用,如肿瘤来源外泌体(tumor-derived exosome,TEX)能够阻碍DC的分化和成熟,促进巨噬细胞极化,减弱B细胞功能及诱导调节性B细胞(regulatory B cell,Breg)产生,促骨髓前体细胞分化为髓系抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC),减弱NK及T淋巴细胞的杀伤功能,诱导调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)等;又如免疫细胞来源外泌体(immunocyte-derived exosome,IEX),主要为Treg、CD8+T细胞来源的外泌体,同样具有免疫抑制功能。

关键词：外泌体肿瘤免疫调控

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CXCL12/CXCR4轴在肿瘤生长和转移中的作用及其机制

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中国肿瘤生物治疗杂志 2010年第6期17卷 683-686页

作者：陈晓赵亮郭振红第二军医大学研究生管理大队上海200433 第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

近年来,趋化因子在肿瘤生长和转移中的作用引起人们的强烈关注。在多种肿瘤中(包括乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌等)发现,CXCL12/CXCR4分子对能够促进肿瘤细胞的生长,抑制肿瘤细胞的凋亡,促进肿瘤血管生成,影响某些肿瘤的靶向转移... 详细信息

近年来,趋化因子在肿瘤生长和转移中的作用引起人们的强烈关注。在多种肿瘤中(包括乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌等)发现,CXCL12/CXCR4分子对能够促进肿瘤细胞的生长,抑制肿瘤细胞的凋亡,促进肿瘤血管生成,影响某些肿瘤的靶向转移,增强肿瘤细胞的黏附和迁移能力,影响肿瘤细胞的分泌行为,提示该轴可能成为抗肿瘤药物的新靶点,具有潜在的临床应用前景。

关键词：趋化因子趋化因子受体转移肿瘤生长

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准确把握肿瘤免疫治疗发展趋势,促进我国肿瘤免疫治疗规范健康发展

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中国肿瘤生物治疗杂志 2017年第1期24卷 2-5页

作者：韩岩梅曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

从肿瘤免疫概念的提出到肿瘤免疫治疗的临床应用,经历了近百年的积累与沉淀,肿瘤免疫治疗终于从辅助性肿瘤治疗方式发展为目前公认的最有潜力治愈恶性肿瘤的手段。自2011年开始,多种免疫检测点阻断剂和靶向性免疫细胞药物在多种恶性肿... 详细信息

从肿瘤免疫概念的提出到肿瘤免疫治疗的临床应用,经历了近百年的积累与沉淀,肿瘤免疫治疗终于从辅助性肿瘤治疗方式发展为目前公认的最有潜力治愈恶性肿瘤的手段。自2011年开始,多种免疫检测点阻断剂和靶向性免疫细胞药物在多种恶性肿瘤治疗中取得了良好的临床疗效,极大地推动了肿瘤免疫治疗的临床前研究和临床应用。笔者通过对世界以及中国的肿瘤免疫治疗现状分析,简要论述了肿瘤免疫治疗发展趋势、面对的问题和相应的应对措施。

关键词：肿瘤免疫治疗恶性肿瘤肿瘤免疫免疫检测点过继细胞治疗

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