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第九届全国免疫学学术大会

作者：洪善娟张铭健刘芳郭猛张晓梅丁国善王全兴第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室第二军医大学附属长征医院

维甲酸诱导基因I（Retinoic acid inducible gene-I,RIG-I）是新近发现的重要模式识别受体,目前已被证实能够识别5'端三磷酸基团的RNA及短的双链RNA,在介导天然免疫反应中发挥重要作用,但RIG-I受体是否在肝脏缺血/再灌注介导的天然... 详细信息

维甲酸诱导基因I（Retinoic acid inducible gene-I,RIG-I）是新近发现的重要模式识别受体,目前已被证实能够识别5'端三磷酸基团的RNA及短的双链RNA,在介导天然免疫反应中发挥重要作用,但RIG-I受体是否在肝脏缺血/再灌注介导的天然免疫损伤中也发挥重要作用,目前尚无相关的报道。采用70%肝脏热缺血模型,分析RIG-I基因敲除(RIG-I)小鼠（C57背景）和C57BL/6小鼠在相同缺血/再灌注条件下的肝脏损伤差异及其机制。结果发现,肝脏组织中RIG-I的表达在IR早期发生显著下调,且RIG-I的下调主要发生在肝细胞中,而非实质细胞RIG-I的表达变化不明显;通过HO体外刺激肝细胞与非实质细胞,RIG-I的表达变化与体内趋势一致,证明RIG-I的下调表达与氧化应激有关;采用蛋白酶体抑制剂（MG132）预处理后,发现肝细胞IR后RIG-I的表达无显著变化,提示IR后RIG-I下调与泛素蛋白酶体通路活化相关。采用70%肝脏热缺血模型,RIG-I缺陷小鼠IR后AST、ALT水平显著低于同窝对照小鼠,病理切片也提示RIG-I缺陷后肝损伤显著减轻,免疫组化显示RIG-I缺陷后炎症细胞浸润显著减少,且凋亡细胞数显著降低;采用骨髓重建的方法获得髓系RIG-I缺陷嵌合小鼠,发现嵌合小鼠IR后转氨酶的水平较肝脏非实质细胞缺陷RIG-I小鼠的肝功能无明显差异,但都低于野生型小鼠,提示实质和非实质细胞的RIG-I都参与介导肝脏IR损伤。进一步探讨RIG-I缺陷小鼠肝脏IR后的凋亡形成机制,发现RIG-I缺陷会导致Caspase3、Caspase8与Caspase9的活化显著降低,提示RIG-I具有潜在作用于Caspase。肝细胞免疫共沉淀结果显示,IR发生后RIG-I与Caspase9发生了显著的蛋白相互作用;通过构建RIG-I与Caspase9的表达载体共转染HEK293T细胞,免疫共沉淀发现两者同样可以发生结合;进而对RIG-I N端2个Card结构域分别进行点突变后免疫共沉淀,发现Caspase9主要与RIG-I N端第一个Card结构域相互作用。上述结果提示肝脏IR发生后,肝细胞通过活化泛素蛋白酶体介导RIG-I的下调表达,从而减轻RIG-I下游信号的活化,减弱RIG-I与Caspase9的结合,在肝脏IR损伤中发挥作用。研究结果为RLRs受体在肝脏缺血/再灌注产生的DMAP介导免疫反应的作用及其调控分子机制提供实验数据。

关键词： RIG-I Caspase9 肝脏缺血/再灌注损伤

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miR-93调控Ⅰ型干扰素受体下游信号的机制及其在防治甲型流感中的作用

miR-93调控Ⅰ型干扰素受体下游信号的机制及其在防治甲型流感中的...

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第九届全国免疫学学术大会

作者：郭猛张铭健刘芳侯晋丁国善曹雪涛王全兴第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室第二军医大学附属长征医院

甲型流感(influenza A,FluA)是严重危害人类生命的流行性传染病。通过芯片检测甲流病毒感染肺脏后miRNA变化,发现FluA感染后肺脏中miRNA-93显著下调。在此基础上,(1)通过分离小鼠Ⅱ型肺上皮(AT2)及肺上皮细胞系MI甩-12与A549,感染FluA... 详细信息

甲型流感(influenza A,FluA)是严重危害人类生命的流行性传染病。通过芯片检测甲流病毒感染肺脏后miRNA变化,发现FluA感染后肺脏中miRNA-93显著下调。在此基础上,(1)通过分离小鼠Ⅱ型肺上皮(AT2)及肺上皮细胞系MI甩-12与A549,感染FluA病毒后分析miR-93的表达变化,以验证芯片数据;(2)采用FluA侵染TLRs与RLRs缺陷小鼠的AT2,发现miR-93下调所依赖的信号通路,并结合ChIP研究miR-93下调的表观遗传学机制;(3)AT2转染miR-93拟似物与抑制物后,研究FluA的复制及Ⅰ型干扰素与下游分子的表达,分析相关信号通路的变化;(4)探究miR-93调控Ⅰ型干扰素通路的作用靶点;(5)采用小鼠流感病毒感染模型,研究肺部吸人miR-93拟似物AgomiR-93与抑制物AntagomiR-93后,FluA小鼠的存活率变化及发挥作用的相关分子机制。结果发现,FluA病毒感染AT2 18h后miR-93显著降低,36h达到最小值;其降低依赖于RIG-I/JNK通路介导的启动子区域组蛋白H3K4三甲基化的上调与H3K9三甲基化的下调。AT2转染miR-93拟似物可促进FluA复制,而转染miR-93抑制物则可显著抑制FluA复制。Western-blot结果显示miR-93的表达不影响MAPK、IRF3、NF-κb的磷酸化水平及Ⅰ型IFN的表达,但可影响ISGs的表达,提示miR-93可靶向作用于Ⅰ型干扰素下游信号发挥作用。采用生物信息学分析获得miR-93的靶点JAK1并通过构建其3'UTR双荧光报告载体,与miR-93拟似物共转染HEK-293T细胞,验证JAK1为miR-93的作用靶点;合成并筛选得到JAK1的siRNA,发现JAK1-siRNA在AT2中发挥与miR-93拟似物相似的作用,亦可抑制IFN-I下游信号的活化,促进FluA病毒复制,进一步确认JAK1为miR-93的靶点。采用小鼠FluA模型,发现肺部吸入AntagomiR-93可以显著提高小鼠感染FluA后的生存率,可保护90%的感染小鼠存活,而对照组则100%死亡。肺部吸人AntagomiR-93后小鼠肺部的损伤明显减轻,免疫组化的结果显示ISGs的表达显著增强。本实验结果表明,FluA感染机体的过程中,AT2通过RIG-I/JNK途径介导了miR-93启动子区域组蛋白表观修饰的改变,导致miR-93表达下调并促进靶蛋白JAK1表达,增强AT2对Ⅰ型干扰素的敏感性,从而发挥机体的抗病毒作用;采用AntagomiR-93抑制miR-93可发挥显著的抗甲流病毒感染的效果,为甲型流感的防治提供新的策略和思路。

关键词： miR-93 Ⅰ型干扰素 Ⅱ型肺泡上皮细胞流感天然免疫

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miR-93调控Ⅰ型干扰素受体下游信号的机制及其在防治甲型流感中的作用

miR-93调控Ⅰ型干扰素受体下游信号的机制及其在防治甲型流感中的...

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中国免疫学会第九届全国免疫学学术大会

作者：郭猛张铭健刘芳侯晋丁国善曹雪涛王全兴第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室第二军医大学附属长征医院

甲型流感(influenza A,FluA)是严重危害人类生命的流行性传染病.通过芯片检测甲流病毒感染肺脏后miRNA变化,发现FluA感染后肺脏中miRNA-93显著下调.在此基础上,(1)通过分离小鼠Ⅱ型肺上皮(AT2)及肺上皮细胞系MLE-12与A549,感染FluA病毒... 详细信息

甲型流感(influenza A,FluA)是严重危害人类生命的流行性传染病.通过芯片检测甲流病毒感染肺脏后miRNA变化,发现FluA感染后肺脏中miRNA-93显著下调.在此基础上,(1)通过分离小鼠Ⅱ型肺上皮(AT2)及肺上皮细胞系MLE-12与A549,感染FluA病毒后分析miR-93的表达变化,以验证芯片数据;(2)采用FluA侵染TLRs与RLRs缺陷小鼠的AT2,发现miR-93下调所依赖的信号通路,并结合ChIP研究miR-93下调的表观遗传学机制;(3) AT2转染miR-93拟似物与抑制物后,研究FluA的复制及Ⅰ型干扰素与下游分子的表达,分析相关信号通路的变化;(4)探究miR-93调控Ⅰ型干扰素通路的作用靶点;(5)采用小鼠流感病毒感染模型,研究肺部吸入miR-93拟似物AgomiR-93与抑制物AntagomiR-93后,FluA小鼠的存活率变化及发挥作用的相关分子机制.

关键词： miR-93 Ⅰ型干扰素 Ⅱ型肺泡上皮细胞流感天然免疫

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SH3BGRL在天然免疫反应中的调控作用及其分子作用机制研究

SH3BGRL在天然免疫反应中的调控作用及其分子作用机制研究

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第九届全国免疫学学术大会

作者：杨明金陈涛涌余宙曹雪涛医学免疫学国家重点实验室暨第二军医大学免疫学研究所浙江大学医学院免疫研究所

研究背景:SH3BGRL(SH3 domain-binding glutamic acid-rich-like protein)即SH3域结合谷氨酸丰富蛋白样蛋白。SH3BGRL是一类广泛表达和高度保守的小分子蛋白,与硫氧还原蛋白超家族中的谷氧还蛋白1(Glutaredoxin1,GRX1)具有很高的相似性,SH3BGRL含有一富含脯氨酸的功能域,此功能域中包含有SH3-binding domain和EVH1-binding domain。SH3BGRL分布在胞浆和胞核,由于其缺失对谷氧还蛋白酶活性起决定性作用的保守性半胱氨酸残基,因此被认为可能是作为一个内源性的调控者,并在GRX蛋白的生物功能中发挥一定的调控作用。目前有研究报道SH3BGRL可能参与调节肺癌、脑部肿瘤的发生或转移以及脑膜炎等相关疾病,但在天然免疫相关的研究中,未见有相关报道。该类蛋白组通过siRNA技术发现SH3BGRL干扰后能促进促炎性因子IL-6及VSV病毒诱导的Ⅰ型干扰素的到产生,表达后发现其抑制这些细胞因子的表达。因此,我们推测SH3BGRL可能在天然免疫反应中发挥重要的调控作用,其研究而且并可一步丰富天然免疫反应的分子调节机制或提供新的研究方向。研究目的:明确SH3BGR调控天然免疫的效应及其机制。研究方法:利用TLRs配体,VSV病毒刺激RAW264.7细胞或腹腔巨噬细胞,定量PCR检测SH3BGR的mRNA表达。SH3BGR干扰后,ELISA和Q-PCR检测TLRs及各种病毒受体信号通路配体刺激后炎性细胞的表达水平,western blot研究相关信号通路。免疫共沉淀及质谱分析技术来寻找SH3BGR相互作用蛋白,western blot进一步验证靶蛋白。结果:各TLR配体及VSV病毒刺激RAW264.7细胞及腹腔巨噬细胞后,SH3BGR mRNA表达明显降低。在腹腔巨噬细胞中,SH3BGR干扰后能促进TLRs及VSV刺激诱导的促炎性因子IL-6和Ⅰ型干扰素的到产,报基因也显示SH3BGR干扰后能分别促进TRIF和RIG-Ⅰ信号通路中的NF-κB和IFN-β的基因活化。结论:SH3BGR负向调控TRIF和RIG-I信号通路

关键词： SH3BGR TRIF RIG-I TLR

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肿瘤免疫治疗现状与前沿展望

肿瘤免疫治疗现状与前沿展望

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遵循诊疗规范、鼓励临床试验-第八届中国肿瘤内科大会、第三届中国肿瘤医师大会、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2014年学术年会

作者：曹雪涛中国医学科学院第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

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免疫学发展趋势及前沿展望

免疫学发展趋势及前沿展望

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第三届免疫学博士生论坛

作者：曹雪涛中国医学科学院第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

免疫学是一门充满活力又充满挑战的生物医学前沿学科,近20年来,国际免疫学界在多研究方向上取得了一系列令人振奋的突破性进展,从免疫学科体系中的基础性关键理论——如天然免疫识别机制、新型免疫细胞亚群的功能特征以及免疫调控机制... 详细信息

免疫学是一门充满活力又充满挑战的生物医学前沿学科,近20年来,国际免疫学界在多研究方向上取得了一系列令人振奋的突破性进展,从免疫学科体系中的基础性关键理论——如天然免疫识别机制、新型免疫细胞亚群的功能特征以及免疫调控机制的拓展及深入,到交叉学科中的免疫学热点,如Micro RNA和表观修饰酶在免疫细胞分化发育及免疫应答调控中发挥作用的深入研究,双光子显微镜等在体可视化技术对于免疫细胞与免疫分子的动态、定量研究,单细胞生物学与组学技术分析免疫细胞的功能与分子机制等等,这些研究进展极大地推动了免疫学的发展,对于帮助人们通

关键词：免疫学前沿展望免疫细胞

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肿瘤免疫治疗现状与前沿展望

肿瘤免疫治疗现状与前沿展望

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第八届中国肿瘤内科大会、第三届中国肿瘤医师大会暨中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2014年学术年会

作者：曹雪涛中国医学科学院第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

免疫学涉及免疫识别、免疫应答、免疫耐受、免疫调节等的规律与机制研究,以及免疫机制在相关疾病发生发展中的作用和免疫学技术在疾病诊断、治疗与预防中的应用.免疫学近20年来取得了一系列令人振奋的突破性进展,从免疫学科体系中的基...

免疫学涉及免疫识别、免疫应答、免疫耐受、免疫调节等的规律与机制研究,以及免疫机制在相关疾病发生发展中的作用和免疫学技术在疾病诊断、治疗与预防中的应用.免疫学近20年来取得了一系列令人振奋的突破性进展,从免疫学科体系中的基础性关键理论——如天然免疫识别机制、新型免疫细胞亚群的功能特征以及免疫调控机制的拓展及深入,到交叉学科中的免疫学热点,如microRNA和表观修饰酶在免疫细胞分化发育及免疫应答调控中作用的深入研究,双光子显微镜等在体(in vivo)可视化技术对免疫细胞与免疫分子的动态、定量研究,利用单细胞生物学与组学技术分析免疫细胞的功能与分子机制等等,这些都极大地推动了免疫学的发展,有助于人们从免疫学的视角、通过免疫学方法加深对疾病发生发展机制的理解,对疾病防治具有积极的作用.

关键词：

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肿瘤免疫治疗现状与前沿展望

肿瘤免疫治疗现状与前沿展望

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遵循诊疗规范、鼓励临床试验——第八届中国肿瘤内科大会、第三届中国肿瘤医师大会、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2014年学术年会

作者：曹雪涛中国医学科学院第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

免疫学涉及免疫识别、免疫应答、免疫耐受、免疫调节等的规律与机制研究,以及免疫机制在相关疾病发生发展中的作用和免疫学技术在疾病诊断、治疗与预防中的应用。免疫学近20年来取得了一系列令人振奋的突破性进展,从免疫学科体系中的基...

免疫学涉及免疫识别、免疫应答、免疫耐受、免疫调节等的规律与机制研究,以及免疫机制在相关疾病发生发展中的作用和免疫学技术在疾病诊断、治疗与预防中的应用。免疫学近20年来取得了一系列令人振奋的突破性进展,从免疫学科体系中的基础性关键理论——如天然免疫识别机制、新型免疫细胞亚群的功能特征以及免疫调控机制的拓展及深入,到交叉学科中的免疫学热点,如microRNA和表观修饰酶在免疫细胞分化发育及免疫应答调控中作用的深入研究,双光子显微镜等在体(in vivo)可视化技术对免疫细胞与免疫分子的动态、定量研究,利用单细胞生物学与组学技术分

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RNA异常与肿瘤调控研究进展

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中国肿瘤生物治疗杂志 2013年第1期20卷 1-12页

作者：薛逸荃曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

肿瘤的发生是一个多因素、多步骤的过程,其根本原因是细胞稳态的失衡。近年研究发现,在肿瘤的发生、发展中除了蛋白质功能紊乱、DNA突变之外,还存在着大量RNA的异常,包括异常的microRNA(miRNA)、长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncR... 详细信息

肿瘤的发生是一个多因素、多步骤的过程,其根本原因是细胞稳态的失衡。近年研究发现,在肿瘤的发生、发展中除了蛋白质功能紊乱、DNA突变之外,还存在着大量RNA的异常,包括异常的microRNA(miRNA)、长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)、循环RNA等;此外,肿瘤细胞中还存在RNA转录、加工及调控功能的异常,如RNA选择性剪接、RNA编辑、竞争性内源RNA调控等。这些非编码RNA可以在转录后水平及表观遗传学水平调控癌基因和抑癌基因的功能,影响肿瘤的发生和发展,是肿瘤诊断、治疗及预后判断的潜在靶标。竞争性内源RNA使得lncRNA与mRNA通过miRNA相互调控,以"miRNA结合位点"为媒介,形成RNA调控网络。RNA选择性剪接使得癌基因或抑癌基因产生功能异常的转录本,进而影响其生物学功能。肿瘤中究竟哪些机制导致这些RNA表达及功能的异常,RNA表达及功能的异常又如何影响肿瘤的发生和发展,有哪些表达或功能异常的RNA可以作为肿瘤诊断及预后判断的标志物,又有哪些RNA可以作为肿瘤靶向治疗的靶标?等等问题亟待深入探讨,RNA异常与肿瘤调控已成为肿瘤研究的前沿热点领域。

关键词：肿瘤 microRNA 长链非编码RNA RNA选择性剪接 RNA编辑生物标志物靶向治疗

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2012年度免疫学研究重要进展

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中国免疫学杂志 2013年第1期29卷 3-13页

作者：刘娟曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

回顾2012年，国内外免疫学研究呈现出蓬勃的发展态势，在免疫学的经典研究领域如天然免疫应答的启动及调控、T细胞亚群的分化及活化、免疫细胞的发育及功能成熟、免疫耐受、免疫记忆、新型免疫细胞亚群鉴定等诸多方面取得了长足进展，... 详细信息

回顾2012年，国内外免疫学研究呈现出蓬勃的发展态势，在免疫学的经典研究领域如天然免疫应答的启动及调控、T细胞亚群的分化及活化、免疫细胞的发育及功能成熟、免疫耐受、免疫记忆、新型免疫细胞亚群鉴定等诸多方面取得了长足进展，免疫学基础理论得到了极大的丰富和完善；

关键词：免疫学基础免疫细胞亚群天然免疫应答 T细胞亚群免疫耐受免疫记忆国内外

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