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第十三届全国肿瘤生物治疗学术会议

作者：黄晓辉方宏亮吴艳峰曹雪涛万涛第二军医大学免疫研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海 200433

目的:本研究拟通过建立微卫星稳定及不稳定的结直肠癌细胞模型,筛选重要的差异分子,探讨其与免疫治疗的内在机理及关系.方法:根据肿瘤的异质性的特征,利用单克隆化技术,成功从体外构建了同一细胞来源的MSIH/S结直肠癌细胞模型.利用基因... 详细信息

目的:本研究拟通过建立微卫星稳定及不稳定的结直肠癌细胞模型,筛选重要的差异分子,探讨其与免疫治疗的内在机理及关系.方法:根据肿瘤的异质性的特征,利用单克隆化技术,成功从体外构建了同一细胞来源的MSIH/S结直肠癌细胞模型.利用基因、蛋白芯片技术对MSI-H/S模型(LS174t、LS180、HCT116)进行了分析,筛选出差异表达分子,并进行了验证.最后通过免疫组化的方法分析了临床样本中差异分子的表达情况以及其与预后的关系.结果:成功构建MSI-H/S结直肠癌细胞模型基础上,筛选并确证了Fas、肿瘤相关抗原基因NY-ESO-2等基因在MSI-H细胞中表达上调.进一步通过体内和体外实验证实了这些肿瘤抗原其能诱导产生更强针对MSI-H肿瘤的细胞免疫应答,MSI-H的细胞由于其表面Fas分子表达的水平更高,使其可能对于机体免疫系统中效应细胞的杀伤更为敏感.同时在临床样本中,验证了肿瘤抗原NY-ESO-2在MSI-H结直肠癌患者中表达显著高于MSS患者,发现NY-ESO-2阳性的MSI-H患者预后较好的现象.结论:MSI-H这类特殊结直肠癌可能由于其表达Fas以及肿瘤抗原NY-ESO-2水平升高,更有效地促进了体内免疫系统的效应作用,最终改善了这类患者的预后.为临床治疗这类特殊的结直肠癌患者提供了可能的治疗靶标及方案.

关键词：微卫星不稳定肿瘤抗原 Fas 免疫治疗树突状细胞结直肠癌

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MLH1缺失结直肠癌差异表达分子的筛选及其在化疗抵抗中的作用

MLH1缺失结直肠癌差异表达分子的筛选及其在化疗抵抗中的作用

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第十三届全国肿瘤生物治疗学术会议

作者：方宏亮黄晓辉吴艳峰曹雪涛万涛第二军医大学免疫研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海 200433

目的:本课题拟构建合适的MMR的缺失和过表达的细胞模型,通过高通量筛选出MMR改变后关键差异表达分子,探讨这些差异分子在结直肠癌发生发展以及化疗治疗中发挥的功能,为提高MMR缺失患者的临床治疗疗效提供理论基础.方法:首先构建了重要的... 详细信息

目的:本课题拟构建合适的MMR的缺失和过表达的细胞模型,通过高通量筛选出MMR改变后关键差异表达分子,探讨这些差异分子在结直肠癌发生发展以及化疗治疗中发挥的功能,为提高MMR缺失患者的临床治疗疗效提供理论基础.方法:首先构建了重要的MMR分子MLH1 shRNA干扰慢病毒和过表达慢病毒载体,通过抗性筛选出MLH1稳定干扰SW480细胞株和MLH1过表达的HCT-116细胞株.再通过mRNA表达基因芯片和双向电泳分析MLH1干扰和过表达的细胞模型中的差异表达分子,进一步在CRC细胞模型和患者临床样本上验证差异表达分子与MLH1表达之间的关系以及它们对于5-FU为基础的化疗作用的影响.结论:本课题结果表明MLH1缺失伴随DKK4表达阳性是MLH1缺失的CRC患者产生对5-FU为基础化疗抵制的原因之一.而在MLH1缺失患者中,仍然有部分患者如DKK4表达阴性患者可能在5-FU为基础的化疗中受益.因此,检测MLH1缺失患者中DKK4的表达情况,对CRC患者的后续治疗具有重要的指导意义.

关键词：错配修复基因结直肠癌化疗抵抗生物学标志 DKK4

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新型趋化因子MIP-2γ的趋化功能及其对放射线损伤的治疗作用与机制

新型趋化因子MIP-2γ的趋化功能及其对放射线损伤的治疗作用与机制

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第十三届全国肿瘤生物治疗学术会议

作者：于益芝郑月娟杨阳徐红梅钱程李楠曹雪涛第二军医大学免疫研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海 200433

近年来本室开展了从树突状细胞中克隆免疫新分子的工作,通过大规模随机测序从人树突状细胞基因文库中发现了一种新的趋化因子基因.该新型趋化因子属于CXC趋化因子亚家族,与MIP-2α/β同源,命名为MIP-2γ,在GenBank中登录号为AF106911.... 详细信息

近年来本室开展了从树突状细胞中克隆免疫新分子的工作,通过大规模随机测序从人树突状细胞基因文库中发现了一种新的趋化因子基因.该新型趋化因子属于CXC趋化因子亚家族,与MIP-2α/β同源,命名为MIP-2γ,在GenBank中登录号为AF106911.初步的研究表明,重组MIP-2γ体外对中性粒细胞和树突状细胞具有很强的趋化活性,对淋巴细胞、单核细胞等无明显趋化作用.研究还表明,MIP-2γ具有比较独特的造血调控功能,单独应用时作用不明显,但与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子具有非常好的协同效应.基于对MIP-2γ功能的认识,首次提出并证实了MIP-2γ与低剂量GM-CSF联合应用能够对放射线照射后造血及免疫功能损伤小鼠具有明显的治疗作用,通过该方面工作,发现MIP-2γ在体外能够维持造血干/祖细胞的存活,但不能促进其增殖,但能促进骨髓前体细胞的存活,其作用与MIP-2γ快速诱导PI3K和MAPK途径的活化有关;动物体内实验研究表明,MIP-2γ对造血干细胞的趋化和体内动员作用,而且MIP-2单独应用对于放疗后骨髓移植小鼠具有一定的治疗作用,与GMCSF联合应用治疗效果更明显.该分子具有应用价值.

关键词：放射线损伤趋化因子基因免疫功能临床治疗

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RasGRP 3通过活化Rap1抑制TLR触发巨噬细胞产生IL-6

RasGRP 3通过活化Rap1抑制TLR触发巨噬细胞产生IL-6

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第二届免疫学博士生论坛

作者：唐松青陈涛涌杨明金俞宙王蕾朱旭辉王建莉曹雪涛浙江大学免疫学研究所第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室中国医学科学院暨北京协和医学院

背景:固有免疫能够快速而有效地应对病原微生物的感染,是机体免遭病原体侵害的一道有力屏障。固有免疫应答的最佳状态应该是反应有度,适可而止。不适度的固有免疫应答容易引发相关疾病,因此,其负调节机制至关重要。Ras GRP 3(Ras guanyl... 详细信息

背景:固有免疫能够快速而有效地应对病原微生物的感染,是机体免遭病原体侵害的一道有力屏障。固有免疫应答的最佳状态应该是反应有度,适可而止。不适度的固有免疫应答容易引发相关疾病,因此,其负调节机制至关重要。Ras GRP 3(Ras guanyl nucleotide-releasing protein 3)是一种鸟核苷酸交换蛋白,其作用是促进小GTP酶(如Ras和Rap)与GDP分子解离,并与GTP分子结合,从而使小GTP酶由非活性形式转变为活性形式。以往的研究发现Ras GRP 3主要参与BCR信号调控,而Ras GRP 3在固有免疫应答,特别是在TLR信号通路中的作用仍不清楚。目的 :我们主要研究巨噬细胞中Ras GRP 3对TLR信号的影响及其调控机制,并探讨其在相关疾病发生发展过程中的作用,从而为该疾病的预防及治疗提供相关依据。方法与结果 :在LPS、Poly(I:C)及Cp G刺激腹腔巨噬细胞后,Ras GRP 3的表达量明显下调,这一现象提示Ras GRP 3与腹腔巨噬细胞的活化呈负相关。干扰Ras GRP 3表达,能明显促进IL-6产生;过表达Ras GRP 3能显著抑制IL-6产生。用Ras GRP 3转基因动物进行感染动物模型试验,发现Ras GRP 3转基因小鼠血清中IL-6水平明显低于对照组。以上结果表明Ras GRP 3主要能负调控IL-6表达。信号通路机制分析结果显示Ras GRP 3能促进GTP与Rap1结合,从而活化Rap1,并通过Akt及ERK信号通路发挥作用,荧光素酶报告基因结果提示Ras GRP 3能通过转录因子AP-1来影响IL-6表达。我们通过II型胶原诱导性关节炎动物模型,发现Ras GRP 3转基因小鼠关节炎发病程度明显低于对照组。结论:在腹腔巨噬细胞中,经过TLR刺激物作用,Ras GRP 3能够有效活化Rap1分子,继而通过Akt及ERK信号通路,作用于转录因子AP-1,从而负调IL-6产生。Ras GRP3负调IL-6的功能,有助于缓解小鼠诱发性关节炎的发生发展,可为临床预防及治疗关节炎提供重要参考。

关键词： TLR RasGRP 3 IL-6 关节炎

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西罗莫司促进TGF-β分泌对小鼠调节性T细胞体外增殖的影响

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岭南心血管病杂志 2013年第2期19卷 219-225页

作者：麦明杰陈星权叶秀娟朱平郑少忆刘怀普黄晶晶肖泽周王全兴沈攸云陈寄梅庄建广东省心血管病研究所广东省人民医院广东省医学科学院广州510080 上海第二军医大学医学免疫学国家重点实验室上海200433

目的通过观察西罗莫司或环孢霉素A与CD4+CD25+调节性T细胞((regulatory T cell,Treg)体外共培养对CD4+CD25+Treg增殖情况及对Foxp3和转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的表达的影响,探讨西罗莫司促进TGF-β分泌诱导Treg体外分化和增殖的机制。方法无菌条件下取C57BL/6小鼠脾脏,分离单个核细胞,免疫磁珠分选获得CD4+CD25+Treg,设空白对照组、西罗莫司组、环孢霉素A组,共培养96h。上流式细胞仪检测CD4+CD25+Treg。反转录聚合酶链、酶联免疫吸附试验法检测西罗莫司或环孢霉素A处理后的CD4+CD25+Treg的FoxP3+、TGF-βmRNA表达水平和分泌情况;Western blot分析TGF-β信号通路重要的活化分子Smad蛋白的表达情况,观察其对CD4+CD25+FoxP3+Treg增殖的影响;使用TGF-β中和抗体进一步验证TGF-β在西罗莫司促进CD4+CD25+FoxP3+Treg分化增殖过程中的重要作用。结果与对照组相比,西罗莫司处理的CD4+T细胞分泌的TGF-β水平增加近2.5倍,差异有统计学意义(P<0.01);而环孢霉素A处理的CD4+T细胞分泌的TGF-β水平则有所下降,但与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,环孢霉素A组CD4+CD25+Treg占CD4+T细胞比例明显降低,差异有统计学意义(41.25%vs.69.22%,P<0.01);西罗莫司组CD4+CD25+Treg占CD4+T细胞稍有下降,但差异无统计学意义(65.21%%vs.69.22%,P>0.05)。西罗莫司组FoxP3+T细胞的比例明显高于对照组,差异有统计学意义(53.7%vs.40.2%,P<0.05);而环孢霉素A组FoxP3+T细胞比例明显低于对照组,差异有统计学意义(23.6%vs.40.2%,P<0.01)。结论西罗莫司在体外培养促进CD4+CD25+Treg的增殖与生长,而环孢霉素A体外抑制CD4+CD25+Treg的增值与生长。西罗莫司通过诱导TGF-β表达分泌来促进CD4+CD25+FoxP3+Treg的增殖。

关键词：西罗莫司环孢霉素A 调节性T细胞转化生长因子-β Foxp3 小鼠

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2011年国内外免疫学重要进展

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中国免疫学杂志 2012年第1期28卷 3-11页

作者：刘娟曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

回顾2011年，除了三位免疫学家获得诺贝尔奖令免疫学界感到振奋之外，我们欣喜地看到免疫学诸多领域取得了重要的突破性进展，这些新进展既有对免疫学经典问题的深入认识，如天然免疫应答的启动及活化的新机制、适应性免疫细胞的分化、

关键词：免疫学家国内外天然免疫应答诺贝尔奖免疫细胞适应性

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乳腺癌生物治疗的研究进展

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中国肿瘤生物治疗杂志 2012年第4期19卷 461-465页

作者：孙强李涛孙卫民第二军医大学研究生管理大队上海200433 第二军医大学免疫学研究所暨免疫学国家重点实验室上海200433

乳腺癌的发病率近年呈上升趋势,生物治疗是继手术、放疗和化疗之后治疗乳腺癌的又一手段。曲妥珠单抗作为一线治疗药物,联合化疗治疗血清Her-2+的转移性或晚期乳腺癌患者有显著的临床效果,可以在疾病恶化之前提升总反应率和疾病进展时间... 详细信息

乳腺癌的发病率近年呈上升趋势,生物治疗是继手术、放疗和化疗之后治疗乳腺癌的又一手段。曲妥珠单抗作为一线治疗药物,联合化疗治疗血清Her-2+的转移性或晚期乳腺癌患者有显著的临床效果,可以在疾病恶化之前提升总反应率和疾病进展时间;但该单抗药物有心脏毒性,心脏病患者应谨用,如左心室射血分数≤50%应考虑停药。一种新的曲妥珠单抗与细胞毒药物的复合制剂可以增加疗效,降低不良反应。正在研究的乳腺癌生物治疗方法包括树突状细胞治疗、溶瘤病毒治疗、细胞因子治疗、干细胞治疗和基因治疗等。

关键词：乳腺癌生物治疗乳腺癌干细胞曲妥珠单抗

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自主实验设计在医学免疫学教学中的应用

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基础医学教育 2012年第4期14卷 274-276页

作者：侯晋周烨李楠王全兴第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

在免疫学实验课程教学中,如何科学合理地选择有效的教学方式,以激发和培养学员的学习兴趣和综合素质受广泛关注。在教学实践中发现,自主实验设计的教学方法可以让学员在掌握基本理论的基础上,培养独立分析问题和解决问题的能力,并逐步... 详细信息

在免疫学实验课程教学中,如何科学合理地选择有效的教学方式,以激发和培养学员的学习兴趣和综合素质受广泛关注。在教学实践中发现,自主实验设计的教学方法可以让学员在掌握基本理论的基础上,培养独立分析问题和解决问题的能力,并逐步形成合理的科研思维。

关键词：医学免疫学教学方法教学研究自主实验设计

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hCaMKⅡNα对TLR4触发的结肠癌细胞中细胞因子产生的影响

hCaMKⅡNα对TLR4触发的结肠癌细胞中细胞因子产生的影响

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第八届全国免疫学学术大会

作者：李楠王着梅刘星光曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

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hCaMKIINα对TLR4触发的结肠癌细胞中细胞因子产生的影响

hCaMKIINα对TLR4触发的结肠癌细胞中细胞因子产生的影响

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第八届全国免疫学学术大会

作者：李楠王春梅刘星光曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

大量的研究表明慢性炎症可促进肿瘤的发生和发展。其中,一个潜在机制是肿瘤细胞来源的炎性因子和免疫抑制因子可导致发生免疫逃逸和抵抗免疫治疗。Toll样受体(TLRs)现在也被认为与肿瘤的进程和转移有关。我们以往的研究发现,在巨噬细胞... 详细信息

大量的研究表明慢性炎症可促进肿瘤的发生和发展。其中,一个潜在机制是肿瘤细胞来源的炎性因子和免疫抑制因子可导致发生免疫逃逸和抵抗免疫治疗。Toll样受体(TLRs)现在也被认为与肿瘤的进程和转移有关。我们以往的研究发现,在巨噬细胞中钙离子/钙调素依赖的蛋白激酶II(Ca MKII)促进TLR4触发的致炎性细胞因子的产生。h Ca MKIINα是我们鉴定的一种新型Ca MKII抑制蛋白,可

关键词：结肠癌细胞 hCaMKIIN 细胞因子产生的影响

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