检索结果-内蒙古大学图书馆

第九届全国免疫学学术大会

作者：陈涛涌俞宙杨明金曹雪涛医学免疫学国家重点实验室暨第二军医大学免疫学研究所浙江大学免疫学研究所

研究背景:机体通过模式识别受体(PRR)识别微生物的多糖、蛋白和核苷酸等成分,产生炎症因子和Ⅰ型干扰素(IFNα/β),发挥抗细菌或抗病毒的免疫防御功能。TBK1(TANK binding kinase 1)及其同源分子IKKε可以活化IRF3、IRF7调节IFNα/β的... 详细信息

研究背景:机体通过模式识别受体(PRR)识别微生物的多糖、蛋白和核苷酸等成分,产生炎症因子和Ⅰ型干扰素(IFNα/β),发挥抗细菌或抗病毒的免疫防御功能。TBK1(TANK binding kinase 1)及其同源分子IKKε可以活化IRF3、IRF7调节IFNα/β的产生,在TLR、RIG-I以及dsDNA受体介导的抗感染天然免疫功能中发挥核心枢纽的作用。但是,TBK1活化的分子机制目前仍不清楚,尤其是蛋白激酶磷酸化修饰这一经典调控机制是否调节TBK1的激酶活性并调节Ⅰ型干扰素产生和抗病毒免疫反应还未有明确的结论。目的:探讨TBK1磷酸化修饰的关键位点并寻找磷酸化TBK1并活化TBK1的关键蛋白激酶。方法:首先采用蛋白质谱(MS)的方法分析TBK1在受到VSV病毒刺激后发生磷酸化修饰的潜在位点,然后借助于MS寻找能够与TBK1发生结合的蛋白激酶。采用点突变的方法突变MS发现的TBK1的磷酸化位点,结合IFNβ报告基因检测,验证TBK1发生功能性磷酸化修饰的位点;制备磷酸化位点特异性的单克隆抗体,验证VSV及HSV-1感染后TBK1发生磷酸化改变的位点。针对MS发现的蛋白激酶,使用siRNA的方法敲低其表达,通过q-PCR、ELISA和Western印迹的方法研究并寻找能够影响TBK1磷酸化并调节Ⅰ型干扰素产生的丝苏氨酸、酪氨酸蛋白激酶。借助于CRISPR-Cas9介导的基因组编辑技术删除相关蛋白激酶,验证其对TBK1磷酸化水平和激酶活性的影响。最后,使用体外激酶分析确认TBK1的上游蛋白激酶。结果:我们发现VSV刺激RAW264.7细胞后,TBK1在20余个丝/苏氨酸位点以及2个酪氨酸位点发生了磷酸化修饰。通过突变这些磷酸化位点结合报告基因分析,我们发现Ser93和Ryr179、Tyr185位点可能是TBK1的功能性磷酸化修饰位点。通过TBK1结合分子的MS分析,我们发现可能有20余种丝苏氨酸蛋白激酶和近10种酪氨酸蛋白激酶与TBK1的功能相关;通过siRNA敲低这些蛋白激酶,我们发现TAO3和c-Src可能是最为重要的促进TBK1磷酸化的上游蛋白激酶。TAO3敲低或者删除后,VSV和HSV-1诱导的TBK1的磷酸化(Ser72)显著下降,同时IFNα/β和水平显著降低,并且伴随TBK1激酶活性和IRF3磷酸化的降低;类似地敲低c-Src或删除c-Src的表达也可以显著抑制细胞抗病毒效应及TBK1的磷酸化和激酶活性。结论:磷酸化修饰是调节TBK1活性的重要调控机制,TAO3和c-Src可能是调节TBK1丝苏氨酸磷酸化以及酪氨酸磷酸化的关键激酶,这种经典的磷酸化调节模式可能在机体抗病毒过程中发挥关键的作用。

关键词： TBK1 磷酸化修饰蛋白激酶 I型干扰素抗病毒反应

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RasGRP3抑制巨噬细胞Toll样受体介导的炎症反应

RasGRP3抑制巨噬细胞Toll样受体介导的炎症反应

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第九届全国免疫学学术大会

作者：陈涛涌唐松青曹雪涛王建莉医学免疫学国家重点实验室暨第二军医大学免疫学研究所浙江大学免疫学研究所

研究背景:Toll样受体(TLR)的活化是一把双刃剑,过度的活化则导致损伤性的炎症反应和继发的自身免疫病,因此TLR的信号传导必须受到严格的调控。小G蛋白(如Ras、Rap)是一种分子量较小的可以结合GTP/GDP并水解GTP的重要蛋白质家族,其与TLR... 详细信息

研究背景:Toll样受体(TLR)的活化是一把双刃剑,过度的活化则导致损伤性的炎症反应和继发的自身免疫病,因此TLR的信号传导必须受到严格的调控。小G蛋白(如Ras、Rap)是一种分子量较小的可以结合GTP/GDP并水解GTP的重要蛋白质家族,其与TLR信号传导的关系目前研究极少,尤其是小G蛋白分子的调控分子与TLR以及天然免疫的关系目前尚未见相关报导。目的:探讨Ras鸟苷酸释放蛋白(Ras guanine nucleotide-releasing protein,RasGRP)对于TLR信号传导的调控作用及其分子机制。方法:首先使用q-PCR等方法探讨巨噬细胞中RasGRP1-4分子在TLR活化后的表达水平和变化趋势,寻找巨噬细胞优势表达的RasGRP分子。采用siRNA敲低相应RasGRP分子的表达后,采用不同浓度TLR配体处理巨噬细胞,q-PCR和ELISA方法检测细胞因子的表达水平以明确RasGRP分子的效应,并通过Western印迹检测TLR信号通路的改变。通过转基因小鼠的方法,建立高表达RasGRP3和功能缺陷的RasGRP3的转基因小鼠,使用TLR配体模拟感染的模型、Ⅱ型胶原诱导的关节炎(CIA)模型以及DSS诱导的结肠炎模型探讨RasGRP3在炎症反应中的作用。最后,采用CRISPR-Cas9介导的基因组编辑技术删除RAW264 7细胞RasGRP3的表达,验证其对TLR的调节效应和机制。结果:我们发现RasGRP3是巨噬细胞中优势表达的RasGRP分子,敲低RasGRP3的表达显著促进TLR3/4/9诱导的炎症因子TNF、IL-1β、IL-6和iNOS的表达或分泌,抑制Rap1的活化,提示RasGRP3通过活化Rap1负向调节TLR的信号传导,抑制巨噬细胞炎症炎症的产生。在模拟感染的转基因小鼠模型里,我们发现过表达RasGRP3的小鼠在受到TLR3/4/9配体刺激后,IL-6的产生显著下降;在CIA模型里,过表达RasGRP3的小鼠前肢关节表现为显著减弱的软骨损伤和显著改善的临床症状;在DSS诱导结肠炎模型里,过表达RasGRP3的小鼠结肠中炎症细胞的浸润和结肠损伤也显著抑制。信号分子的研究发现,RasGRP3促进Akt的去磷酸化但抑制ERK1/2的活化。结论:RasGRP3是重要的负向调节TLR信号传导的分子,RasGRP3通过抑制ERK1/2的活化抑制炎症因子的产生,在多种炎症性疾病中发挥保护作用,可能是巨噬细胞负向调节TLR活化的重要"刹车"机制。

关键词： TLR RasGRP3 Rap1 炎症反应巨噬细胞

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SH3BGRL在天然免疫反应中的调控作用及其分子作用机制研究

SH3BGRL在天然免疫反应中的调控作用及其分子作用机制研究

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第九届全国免疫学学术大会

作者：杨明金陈涛涌余宙曹雪涛医学免疫学国家重点实验室暨第二军医大学免疫学研究所浙江大学医学院免疫研究所

研究背景:SH3BGRL(SH3 domain-binding glutamic acid-rich-like protein)即SH3域结合谷氨酸丰富蛋白样蛋白。SH3BGRL是一类广泛表达和高度保守的小分子蛋白,与硫氧还原蛋白超家族中的谷氧还蛋白1(Glutaredoxin1,GRX1)具有很高的相似性,SH3BGRL含有一富含脯氨酸的功能域,此功能域中包含有SH3-binding domain和EVH1-binding domain。SH3BGRL分布在胞浆和胞核,由于其缺失对谷氧还蛋白酶活性起决定性作用的保守性半胱氨酸残基,因此被认为可能是作为一个内源性的调控者,并在GRX蛋白的生物功能中发挥一定的调控作用。目前有研究报道SH3BGRL可能参与调节肺癌、脑部肿瘤的发生或转移以及脑膜炎等相关疾病,但在天然免疫相关的研究中,未见有相关报道。该类蛋白组通过siRNA技术发现SH3BGRL干扰后能促进促炎性因子IL-6及VSV病毒诱导的Ⅰ型干扰素的到产生,表达后发现其抑制这些细胞因子的表达。因此,我们推测SH3BGRL可能在天然免疫反应中发挥重要的调控作用,其研究而且并可一步丰富天然免疫反应的分子调节机制或提供新的研究方向。研究目的:明确SH3BGR调控天然免疫的效应及其机制。研究方法:利用TLRs配体,VSV病毒刺激RAW264.7细胞或腹腔巨噬细胞,定量PCR检测SH3BGR的mRNA表达。SH3BGR干扰后,ELISA和Q-PCR检测TLRs及各种病毒受体信号通路配体刺激后炎性细胞的表达水平,western blot研究相关信号通路。免疫共沉淀及质谱分析技术来寻找SH3BGR相互作用蛋白,western blot进一步验证靶蛋白。结果:各TLR配体及VSV病毒刺激RAW264.7细胞及腹腔巨噬细胞后,SH3BGR mRNA表达明显降低。在腹腔巨噬细胞中,SH3BGR干扰后能促进TLRs及VSV刺激诱导的促炎性因子IL-6和Ⅰ型干扰素的到产,报基因也显示SH3BGR干扰后能分别促进TRIF和RIG-Ⅰ信号通路中的NF-κB和IFN-β的基因活化。结论:SH3BGR负向调控TRIF和RIG-I信号通路

关键词： SH3BGR TRIF RIG-I TLR

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肿瘤免疫治疗现状与前沿展望

肿瘤免疫治疗现状与前沿展望

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遵循诊疗规范、鼓励临床试验-第八届中国肿瘤内科大会、第三届中国肿瘤医师大会、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2014年学术年会

作者：曹雪涛中国医学科学院第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

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免疫学发展趋势及前沿展望

免疫学发展趋势及前沿展望

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第三届免疫学博士生论坛

作者：曹雪涛中国医学科学院第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

免疫学是一门充满活力又充满挑战的生物医学前沿学科,近20年来,国际免疫学界在多研究方向上取得了一系列令人振奋的突破性进展,从免疫学科体系中的基础性关键理论——如天然免疫识别机制、新型免疫细胞亚群的功能特征以及免疫调控机制... 详细信息

免疫学是一门充满活力又充满挑战的生物医学前沿学科,近20年来,国际免疫学界在多研究方向上取得了一系列令人振奋的突破性进展,从免疫学科体系中的基础性关键理论——如天然免疫识别机制、新型免疫细胞亚群的功能特征以及免疫调控机制的拓展及深入,到交叉学科中的免疫学热点,如Micro RNA和表观修饰酶在免疫细胞分化发育及免疫应答调控中发挥作用的深入研究,双光子显微镜等在体可视化技术对于免疫细胞与免疫分子的动态、定量研究,单细胞生物学与组学技术分析免疫细胞的功能与分子机制等等,这些研究进展极大地推动了免疫学的发展,对于帮助人们通

关键词：免疫学前沿展望免疫细胞

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肿瘤免疫治疗现状与前沿展望

肿瘤免疫治疗现状与前沿展望

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第八届中国肿瘤内科大会、第三届中国肿瘤医师大会暨中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2014年学术年会

作者：曹雪涛中国医学科学院第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

免疫学涉及免疫识别、免疫应答、免疫耐受、免疫调节等的规律与机制研究,以及免疫机制在相关疾病发生发展中的作用和免疫学技术在疾病诊断、治疗与预防中的应用.免疫学近20年来取得了一系列令人振奋的突破性进展,从免疫学科体系中的基...

免疫学涉及免疫识别、免疫应答、免疫耐受、免疫调节等的规律与机制研究,以及免疫机制在相关疾病发生发展中的作用和免疫学技术在疾病诊断、治疗与预防中的应用.免疫学近20年来取得了一系列令人振奋的突破性进展,从免疫学科体系中的基础性关键理论——如天然免疫识别机制、新型免疫细胞亚群的功能特征以及免疫调控机制的拓展及深入,到交叉学科中的免疫学热点,如microRNA和表观修饰酶在免疫细胞分化发育及免疫应答调控中作用的深入研究,双光子显微镜等在体(in vivo)可视化技术对免疫细胞与免疫分子的动态、定量研究,利用单细胞生物学与组学技术分析免疫细胞的功能与分子机制等等,这些都极大地推动了免疫学的发展,有助于人们从免疫学的视角、通过免疫学方法加深对疾病发生发展机制的理解,对疾病防治具有积极的作用.

关键词：

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肿瘤免疫治疗现状与前沿展望

肿瘤免疫治疗现状与前沿展望

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遵循诊疗规范、鼓励临床试验——第八届中国肿瘤内科大会、第三届中国肿瘤医师大会、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2014年学术年会

作者：曹雪涛中国医学科学院第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

免疫学涉及免疫识别、免疫应答、免疫耐受、免疫调节等的规律与机制研究,以及免疫机制在相关疾病发生发展中的作用和免疫学技术在疾病诊断、治疗与预防中的应用。免疫学近20年来取得了一系列令人振奋的突破性进展,从免疫学科体系中的基...

免疫学涉及免疫识别、免疫应答、免疫耐受、免疫调节等的规律与机制研究,以及免疫机制在相关疾病发生发展中的作用和免疫学技术在疾病诊断、治疗与预防中的应用。免疫学近20年来取得了一系列令人振奋的突破性进展,从免疫学科体系中的基础性关键理论——如天然免疫识别机制、新型免疫细胞亚群的功能特征以及免疫调控机制的拓展及深入,到交叉学科中的免疫学热点,如microRNA和表观修饰酶在免疫细胞分化发育及免疫应答调控中作用的深入研究,双光子显微镜等在体(in vivo)可视化技术对免疫细胞与免疫分子的动态、定量研究,利用单细胞生物学与组学技术分

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探寻免疫相关重要蛋白质的脉络--免疫相关重要蛋白质的生物学研究进展

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生命科学 2014年第12期26卷 1278-1283页

作者：郑晓东范祖森张纪岩陈涛涌中国科学技术大学免疫学研究所合肥230022 中国科学院生物物理研究所北京100101 中国人民解放军军事医学科学院北京100850 中国人民解放军第二军医大学医学免疫学国家重点实验室第二军医大学免疫学研究所上海200433

深入认识免疫功能的调节机制有助于预见感染、肿瘤和自身免疫等疾病的发展方向,并可能针对其具体的调节靶点和途径加以调控。国家重大科学研究项目"免疫相关重要蛋白质的生物学研究",以发现新的免疫相关蛋白质及其复合体为切... 详细信息

深入认识免疫功能的调节机制有助于预见感染、肿瘤和自身免疫等疾病的发展方向,并可能针对其具体的调节靶点和途径加以调控。国家重大科学研究项目"免疫相关重要蛋白质的生物学研究",以发现新的免疫相关蛋白质及其复合体为切入点,探讨其在免疫识别、免疫应答/耐受、免疫调节过程中的功能,从而掌握免疫过程及其调节的特点和规律,为攻克感染、肿瘤或自身免疫疾病提供重要的理论基础,为相应的干预治疗提供新的靶点和策略。将对项目启动5年来开展的研究内容及取得的研究成果进行介绍。

关键词：免疫蛋白质生物学功能

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RNA异常与肿瘤调控研究进展

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中国肿瘤生物治疗杂志 2013年第1期20卷 1-12页

作者：薛逸荃曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

肿瘤的发生是一个多因素、多步骤的过程,其根本原因是细胞稳态的失衡。近年研究发现,在肿瘤的发生、发展中除了蛋白质功能紊乱、DNA突变之外,还存在着大量RNA的异常,包括异常的microRNA(miRNA)、长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncR... 详细信息

肿瘤的发生是一个多因素、多步骤的过程,其根本原因是细胞稳态的失衡。近年研究发现,在肿瘤的发生、发展中除了蛋白质功能紊乱、DNA突变之外,还存在着大量RNA的异常,包括异常的microRNA(miRNA)、长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)、循环RNA等;此外,肿瘤细胞中还存在RNA转录、加工及调控功能的异常,如RNA选择性剪接、RNA编辑、竞争性内源RNA调控等。这些非编码RNA可以在转录后水平及表观遗传学水平调控癌基因和抑癌基因的功能,影响肿瘤的发生和发展,是肿瘤诊断、治疗及预后判断的潜在靶标。竞争性内源RNA使得lncRNA与mRNA通过miRNA相互调控,以"miRNA结合位点"为媒介,形成RNA调控网络。RNA选择性剪接使得癌基因或抑癌基因产生功能异常的转录本,进而影响其生物学功能。肿瘤中究竟哪些机制导致这些RNA表达及功能的异常,RNA表达及功能的异常又如何影响肿瘤的发生和发展,有哪些表达或功能异常的RNA可以作为肿瘤诊断及预后判断的标志物,又有哪些RNA可以作为肿瘤靶向治疗的靶标?等等问题亟待深入探讨,RNA异常与肿瘤调控已成为肿瘤研究的前沿热点领域。

关键词：肿瘤 microRNA 长链非编码RNA RNA选择性剪接 RNA编辑生物标志物靶向治疗

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2012年度免疫学研究重要进展

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中国免疫学杂志 2013年第1期29卷 3-13页

作者：刘娟曹雪涛第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

回顾2012年，国内外免疫学研究呈现出蓬勃的发展态势，在免疫学的经典研究领域如天然免疫应答的启动及调控、T细胞亚群的分化及活化、免疫细胞的发育及功能成熟、免疫耐受、免疫记忆、新型免疫细胞亚群鉴定等诸多方面取得了长足进展，... 详细信息

回顾2012年，国内外免疫学研究呈现出蓬勃的发展态势，在免疫学的经典研究领域如天然免疫应答的启动及调控、T细胞亚群的分化及活化、免疫细胞的发育及功能成熟、免疫耐受、免疫记忆、新型免疫细胞亚群鉴定等诸多方面取得了长足进展，免疫学基础理论得到了极大的丰富和完善；

关键词：免疫学基础免疫细胞亚群天然免疫应答 T细胞亚群免疫耐受免疫记忆国内外

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