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2007年全国药物毒理学会议

作者：朱江波朱玉平张天宝第二军医大学卫生毒理学教研室第二军医大学卫生毒理学教研室第二军医大学卫生毒理学教研室

目的应用标准致畸试验方法,评价黄芪甲苷对 SD 大鼠和新西兰兔的母体毒性,胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。方法分别采用 SD 大鼠和新西兰兔作为实验动物,实验设低、中、高3个剂量组。兔致畸敏感期试验剂量为0．5．1．0和2．0 mg/kg。大鼠... 详细信息

目的应用标准致畸试验方法,评价黄芪甲苷对 SD 大鼠和新西兰兔的母体毒性,胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。方法分别采用 SD 大鼠和新西兰兔作为实验动物,实验设低、中、高3个剂量组。兔致畸敏感期试验剂量为0．5．1．0和2．0 mg/kg。大鼠致畸敏感期试验剂量为1．0,0．5和0．25 mg/kg 体重,两试验同时设阴性对照。孕兔每组12只以上,孕鼠每组20 只,观察母体孕期增重,黄体数、着床率、活胎率、死胎率和吸收胎率,胎儿身长、体重和胎盘重,胎儿外观和内脏畸形、以及骨骼的发育情况。结果黄芪甲苷在0．5,1．0和2．0 mg/kg 剂量下对新西兰兔无母体毒性,表现为孕期增重与对照组比较差异无统计学意义。受试剂量下的黄体数和着床率与对照组比较差异无统计学意义。但各受试剂量下活胎率与对照组比较有差异具有统计学意义,表明黄芪甲苷在受试剂量下具有一定的胚胎毒性。在受试剂量下胎兔体重、身长和胎盘重与对照组比较差异无统计学意义;受试剂量下胎兔胸骨发育情况以及其他骨骼发育情况与对照组比较差异均无统计学意义。各剂量组未观察到明显的骨骼畸形、外观和内脏畸形,表明黄芪甲苷无致畸作用。黄芪甲苷在1．0mg/kg 剂量时母鼠增重、活胎率和死胎率与对照组比较差异具有统计学意义,表明在1．0 mg/kg 剂量时对 SD 大鼠有一定的母体毒性和胚胎毒性。胎儿身长在受试剂量下与对照组比较差异无统计学意义;在0．25 mg/kg 和0．5 mg/kg 剂量组胎鼠体重和胎盘重略低于对照组,但无明显剂量- 反应趋势;对胎鼠性别比无明显影响;受试剂量下胎鼠胸骨以及其他骨骼发育情况与对照组比较差异均无统计学意义。未见明显的大体畸形、骨骼畸形和内脏畸形,表明黄芪甲苷无致畸作用。结论黄芪甲苷在1．0mg/kg 剂量时对 SD 大鼠有母体毒性,但对新西兰兔无母体毒性。对新西兰兔和 SD 大鼠均无致畸性。但在1．0 mg/kg 以上剂量对新西兰兔和 SD 大鼠均有一定的胚胎毒性。

关键词：黄芪甲苷发育毒性致畸

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一个评价蒽环类抗生素心脏毒性的新模型

一个评价蒽环类抗生素心脏毒性的新模型

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2007年全国药物毒理学会议

作者：王飞张天宝第二军医大学卫生毒理学教研室第二军医大学卫生毒理学教研室

阿霉素是目前最常用的血液恶性肿瘤和实体瘤抗癌类处方药物之一。但在阿霉索治疗期间其对心肌的蓄积毒性作用限制了它的长期使用。在蒽环类抗生素使用过程中有相当比例的病人观察到左心室输出量进行性减少,接受超过550 mg/ m阿霉素治疗... 详细信息

阿霉素是目前最常用的血液恶性肿瘤和实体瘤抗癌类处方药物之一。但在阿霉索治疗期间其对心肌的蓄积毒性作用限制了它的长期使用。在蒽环类抗生素使用过程中有相当比例的病人观察到左心室输出量进行性减少,接受超过550 mg/ m阿霉素治疗的病人中有10％出现危及生命的充血性心力衰竭。充血性心力衰竭危险的最佳临床预测指标是左心室射血分散的减少,但该指标常常较晚才被发现。目前已经建立了大鼠或小鼠、兔、猪和犬等用于预测该药物心脏毒性的模型并用于临床前毒性的评价。但缺点是肾毒性与心脏毒性同时发生

关键词：蒽环类抗生素心脏毒性毒性评价

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化学物对毛发毒性的体外评价方法

化学物对毛发毒性的体外评价方法

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2007年全国药物毒理学会议

作者：马玺里张天宝第二军医大学卫生毒理学教研室第二军医大学卫生毒理学教研室

目的本研究通过建立大鼠毛囊体外游离培养方法,探讨体外毛囊培养方法作为化学物毛发毒性损害评价系统的可行性,建立快速、简便的化学物对毛发毒性评价方法。方法本研究选用 SD 大鼠背部皮肤毛囊和触须毛囊,在 Williams’E 无血清培养基... 详细信息

目的本研究通过建立大鼠毛囊体外游离培养方法,探讨体外毛囊培养方法作为化学物毛发毒性损害评价系统的可行性,建立快速、简便的化学物对毛发毒性评价方法。方法本研究选用 SD 大鼠背部皮肤毛囊和触须毛囊,在 Williams’E 无血清培养基中进行体外游离培养,经过研究比较和统计分析,确定不同部位毛囊的选择、不同生长阶段的毛囊选取、观察时间、评价指标和样本量等要素,建立毛发毒性体外评价系统。在此基础上,以来氟米特、阿糖胞苷、米诺地尔、神经生长因子、表皮生长因子、环孢素 A 为受试物对该评价系统进行测试。结果通过研究比较和分析,评价系统选用出生后 8～12d 的 SD 大鼠背部皮肤毛囊为研究材料,以毛囊培养前4 天为观察时间,以每日生长长度和4d 净增长度为评价指标,以 15枚毛囊为每组样本量。结果来氟米特平均4 d 净增长长度分别为(0．839±0．111)、(0．683±0．102)、(0．412±0．073)mm,与对照组比较,除2．5μg/ml 组外差异均有统计学意义(P＜ 0．05),25和50μg/ml 则完全抑制毛发生长,未见毛发生长现象。阿糖胞苷平均4d 净增长长度分别为(0．719±0．127)、 (0．588±0．109)和(0．413±0．141)mm,与对照组比较,4d 平均净增长长度差异都有统计学意义(P＜0．05),而且25、50和75 μg/ml 3组之间,差异也都具有统计学意义(P＜0．05)。对已知可促进毛发生长的受试物米诺地尔(Minoxidil)、环孢素 A (cyclosporin A,CsA)、神经生长因子(nerve grgwth factor,NGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)进行观察。结果发现, 米诺地尔在浓度为70、140和280μg/ml 的对体外培养的毛囊具有促进生长的作用,毛囊4d 平均净增长长度与对照组比较,差异均有统计学意义(P＜0．05),在560μg/ml 时毛囊4d 平均净增长长度为(0．458±0．136)mm,对毛囊具有抑制生长的作用。其他受试物环孢素 A(120μg/L)、神经生长因子(100μg/L)、表皮生长因子(20μg/L)均有促进毛发生长的作用,4d 平均净增长长度与对照组比较,差异均有统计学意义(P＜0．05)。结论采用 SD 大鼠背部皮肤毛囊体外培养建立研究化学物对毛发毒性的评价系统是可行的。该系统简单易行,针对性强,周期短, 取材方便,指标客观量化,经过进一步完善和验证有望成为一个化学物对毛发生长毒性和药理作用的评价方法。

关键词：化学物毛发毒性体外评价

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利用原位杂交技术分析腭裂相关基因在小鼠腭裂发生过程中的表达情况

利用原位杂交技术分析腭裂相关基因在小鼠腭裂发生过程中的表达情...

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中国毒理学会第二届全国中青年学者科技论坛

作者：朱江波朱勇飞朱玉平马玺里万旭英张天宝第二军医大学卫生毒理学教研室

目的:研究我们筛选的腭裂相关基因 Gpc3、TnC、新基因(Genebank 号:AY245441) 和 Rps25在小鼠 E13和 E14天胚胎正常腭和腭裂组织中的表达情况,初步了解这些基因在腭裂发生中的功能。

关键词：原位杂交技术相关基因

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一个评价蒽环类抗生素心脏毒性的新模型

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毒理学杂志 2007年第4期21卷 342-342页

作者：王飞张天宝第二军医大学卫生毒理学教研室上海200433

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南德士遗传毒性的研究

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毒理学杂志 2007年第4期21卷 337-337页

作者：朱玉平马玺里毕洁田逸君朱江波刘珍王飞张天宝第二军医大学卫生毒理学教研室上海200433

目的检测南德士的遗传毒性,为临床前安全性评价提供依据。方法按《新药（西药）临床前研究指导原则汇编》的设计要求,分别应用Ames试验、小鼠骨髓微核试验法、体外培养CHO细胞染色体畸变试验方法、CHO细胞和人肝细胞Changliver单细胞凝... 详细信息

目的检测南德士的遗传毒性,为临床前安全性评价提供依据。方法按《新药（西药）临床前研究指导原则汇编》的设计要求,分别应用Ames试验、小鼠骨髓微核试验法、体外培养CHO细胞染色体畸变试验方法、CHO细胞和人肝细胞Changliver单细胞凝胶电泳法。结果Ames实验选用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌（***）TA97、TA98、TA100、TA102及TA1535为指示菌株,在加和不加代谢活化系统（S9）条件下进行,南德士在5000、500、50、5和0.5μg/皿受试剂量下,加和不加代谢活化系统（S9）时对鼠伤寒沙门氏菌无致突变性。小鼠骨髓微核试验结果显示：在所设剂量范围（250.0-62.5mg/kg）内,对ICR小鼠的微核诱发率（‰）与阴性对照组比较,差异均无统计学意义（P〉0.05）,表明受试物南德士在受试剂量下对ICR小鼠无诱发骨髓嗜多染红细胞微核的效应。染色体畸变试验设8.0、4.0和2.0μg/ml（IC50为8.0μg/ml）3个剂量组以及阴性对照组（DMSO）和阳性对照组（环磷酰胺）。结果显示：阳性对照组CHO细胞的染色体畸变率与阴性对照组比较,差异有统计学意义;受试物南德士在4.0和8.0μg/ml2个剂量组24hS9诱发的细胞染色体畸变率均〉5%,与阴性对照组比较,结果显示差异具有统计学意义（P〈0.05）呈阳性结果;在2.0和4.0μg/ml剂量组48h,-S9诱发的细胞染色体畸变率均〉5%,与阴性对照组比较,结果显示差异具有统计学意义上（P〈0.05）,呈阳性结果。但在＋S9条件下受试物各剂量组染色体畸变率均小于5%,呈阴性结果。细胞彗星试验采用CHO细胞和正常人肝细胞Chang liver2个细胞株。采用16.0、8.0和4.0μg/ml3个剂量组（IC50为8μg/ml）。另设溶剂对照和阳性对照组。结果显示在各试剂量的拖尾率和尾长与溶剂对照组相比较,差异无统计学意义,表明南德士在受试剂量下无损伤CHO细胞和人肝细胞Chang liverDNA的能力。结论南德士对体外培养的CHO细胞在-S9条件下染色体畸变试验呈阳性,有一定的遗传毒性。但彗星试验显示南德士无损伤CHO细胞和人肝细胞Chang liverDNA的能力。说明南德士所致染色体畸变,可能不是通过损伤DNA机制所致。

关键词：南德士遗传毒性临床前安全性评价

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连翘酯苷冻干粉的遗传毒性试验

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毒理学杂志 2007年第4期21卷 318-318页

作者：万旭英马玺里毕洁田逸君朱江波刘珍王飞许桂风张天宝第二军医大学卫生毒理学教研室上海200433

目的检测连翘酯苷冻干粉的遗传毒性,为临床前安全性评价提供依据。方法分别应用Ames试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养CHO细胞染色体畸变试验、CHO细胞和正常人肝细胞Chang liver两个细胞株单细胞凝胶电泳法。结果Ames试验选用组氨酸营... 详细信息

目的检测连翘酯苷冻干粉的遗传毒性,为临床前安全性评价提供依据。方法分别应用Ames试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养CHO细胞染色体畸变试验、CHO细胞和正常人肝细胞Chang liver两个细胞株单细胞凝胶电泳法。结果Ames试验选用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌(***)TA97、TA98、TA100、TA102及TA1535为指示菌株,加和不加代谢活化系统(S9)时对鼠伤寒沙门氏菌均无致突变性。小鼠骨髓微核试验采用ICR小鼠,尾静脉注射给药,剂量分别为0.2、0.4和0.8g/kg,结果显示:雌性小鼠微核诱发率分别为1.50、2.67和6.75%,雄性小鼠微核诱发率分别为1.87、5.79和6.57%;其中雌性小鼠在0.8g/kg剂量下、雄性小鼠在0.4、0.8g/kg剂量下的微核诱发率与阴性对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。表明受试物连翘酯苷冻干粉在0.4、0.8g/kg剂量下对ICR小鼠有诱发骨髓嗜多染红细胞微核的效应。CHO细胞染色体畸变试验结果显示:受试物连翘酯苷冻干粉在受试剂量下作用24h,-S9的染色体畸变率分别为3%、7%和9%,与阴性对照组比较164.0和328.0μg/ml2个剂量组均显示差异有统计学意义(P<0.05);-S9作用48h的染色体畸变率分别为3%、5%和8%,与阴性对照组比较164.0和328.0μg/ml剂量组差异有统计学意义(P<0.05);+S9的染色体畸变率分别为1%、1%和6%,各剂量组与阴性对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。重复试验结果一致。以上结果说明连翘酯苷冻干粉在无代谢活化系统时,作用24h328μg/ml以上剂量对CHO细胞有致染色体畸变作用,作用48h164μg/ml以上剂量对CHO细胞具有致染色体畸变作用,在有S9代谢活化系统时,在受试剂量下对CHO细胞均无致染色体畸变作用。细胞彗星试验结果显示,在各试剂量的拖尾率和尾长与溶剂对照组相比较差异无统计学上意义,表明酯苷冻干粉在受试剂量下无损伤CHO细胞和人肝细胞Chang liverDNA的能力。结论连翘酯苷在体外培养CHO细胞染色体畸变试验和微核试验中,在较高剂量时呈阳性,无损伤CHO细胞和人肝细胞Chang liver DNA的能力。连翘酯苷冻干粉有一定的遗传毒性,分析连翘酯苷所致染色体畸变和微核的机制,可能不是通过损伤DNA机制诱导的,而是通过抑制DNA合成的、抑制拓扑异构酶、细胞毒性等非DNA损伤所致。

关键词：连翘酯苷微核试验染色体畸变

来源：评论

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遗传毒理学的若干进展

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毒理学杂志 2007年第4期21卷 279-279页

作者：张天宝第二军医大学毒理学教研室上海200433

1遗传毒理学相关概念的再认识1.1遗传毒性与致突变性广义的遗传毒性(Genetic toxicity或Genotoxicity)是指由遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应。因此,通过DNA损伤产生突变以及基因组复制(repl... 详细信息

1遗传毒理学相关概念的再认识1.1遗传毒性与致突变性广义的遗传毒性(Genetic toxicity或Genotoxicity)是指由遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应。因此,通过DNA损伤产生突变以及基因组复制(replication of genome)过程误差率增高皆为遗传毒性的表现。遗传毒性可分为DNA损伤、基因突变、染色体结构改变和染色体数目改变四类。狭义的遗传毒性是指对DNA或染色体的损伤,与DNA的相互作用。[第一段]

关键词：遗传毒性致突变性检测评价

来源：评论

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抗高血压药物的遗传毒性和致癌性

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毒理学杂志 2007年第4期21卷 334-334页

作者：许桂风张天宝第二军医大学毒理学教研室上海200433

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一种评价单个细胞内细胞色素P450酶活力的新方法

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毒理学杂志 2007年第4期21卷 342-342页

作者：侯娟张天宝第二军医大学毒理学教研室上海200433

细胞色素P450酶超家族担负着许多外源化合物和内源性化合物的代谢。了解参与临床所用药物代谢的个体细胞色素P450酶的作用对于理解药物.药物之间的相互作用和药物的毒性,药效是非常重要的。目前多数方法需要高效液相色谱分离以定量代谢... 详细信息

细胞色素P450酶超家族担负着许多外源化合物和内源性化合物的代谢。了解参与临床所用药物代谢的个体细胞色素P450酶的作用对于理解药物.药物之间的相互作用和药物的毒性,药效是非常重要的。目前多数方法需要高效液相色谱分离以定量代谢产物,耗时费力。现介绍一种评价单个细胞内细胞色素P450酶活力的一种新方法。其方法主要步骤是,[第一段]

关键词：单个细胞细胞色素P450酶安全性评价

来源：评论

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