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中国环境诱变剂学会致突变、致畸学术讨论会

作者：张晓芳张天宝第二军医大学卫生毒理学教研室

基于胚胎干细胞的(发育毒性)新替代测试策略(Embryonic Stem cell-based Novel Alternative Testing Strategies,ESNATS)是欧盟第7框架计划(FP7)的部分内容.其目的是建立一种新的基于胚胎干细胞特别是人胚胎干细胞(hESC)的毒性测试平台... 详细信息

基于胚胎干细胞的(发育毒性)新替代测试策略(Embryonic Stem cell-based Novel Alternative Testing Strategies,ESNATS)是欧盟第7框架计划(FP7)的部分内容.其目的是建立一种新的基于胚胎干细胞特别是人胚胎干细胞(hESC)的毒性测试平台,以加速药物发展速度,提高毒性预测能力,减少药物研发费用,替代传统的动物实验方法,实现高通量毒性筛选.为了达到这个目的,采用hESC细胞系按标准化的培养和分化方案,发展了一组合的毒性测试方法,包括发育毒性、发育神经毒性、基于胚胎干细胞的毒理基因组学和毒理蛋白组学特征及代谢、毒代动力学等,并最终将整合成一个完整的测试系统. 目前，基于人类胚胎干细胞的体外测试系统己在ESNATS中建立，并模拟了人类中枢神经系统的发育过程。ESNATS的研究结果由于采用人的试验系统较动物试验更好地预测对病人的安全性，符合减少、优化和替代动物试验(3Rs)原则，降低药物测试费用，能快速地进行中到高通量的测试。hESC细胞系的培养将进一步自动化和规模化，以便未来能够发展作为常规毒性测试之用。

关键词：胚胎干细胞发育毒性测试系统中枢神经

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燃煤PM2.5通过JNK信号通路促进***926细胞中缩血管因子的表达

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中国环境诱变剂学会第七届全国会员代表大会暨第十七次学术大会

作者：王思琦谭壮生黄尧程之远褚洪迁陶熙尚兰琴郝卫东王菲菲魏雪涛北京大学公共卫生学院毒理学系食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室北京市海淀区学院路38号100191 北京市疾病预防控制中心北京市东城区和平里中街16号100013 中国环境科学研究院北京市朝阳区安外北苑大羊坊8号

[目的]初步探讨燃煤PM2.5对血管内皮细胞***926功能的影响.[方法]采用明火燃烧方式，利用固定源稀释通道和中流量采样器采集燃煤PM2.5.采用超声振荡提取法提取颗粒物，将载有燃煤PM2.5的石英纤维滤膜采样面朝下置于去离子水中，超声震... 详细信息

[目的]初步探讨燃煤PM2.5对血管内皮细胞***926功能的影响.[方法]采用明火燃烧方式，利用固定源稀释通道和中流量采样器采集燃煤PM2.5.采用超声振荡提取法提取颗粒物，将载有燃煤PM2.5的石英纤维滤膜采样面朝下置于去离子水中，超声震荡以洗脱颗粒物.

关键词： PM2.5 血管内皮EA.hy926细胞 ET-l JNK

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生物类似药非临床安全性评价关注

生物类似药非临床安全性评价关注

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：陆国才张晓芳宗英张晓冬袁伯俊中国人民解放军第二军医大学药物安全性评价中心

生物类似药的研发和评价应遵循比对原则、逐步递进原则、一致性原则、相似性评价原则进行。本文探讨生物类似药免疫原性评价策略。一、非临床免疫原性评价策略药物的免疫原性引起两方面担忧:药物过敏反应和抗药物免疫反应,以致改变药物... 详细信息

生物类似药的研发和评价应遵循比对原则、逐步递进原则、一致性原则、相似性评价原则进行。本文探讨生物类似药免疫原性评价策略。一、非临床免疫原性评价策略药物的免疫原性引起两方面担忧:药物过敏反应和抗药物免疫反应,以致改变药物在体内的生物学性质(药动学、药效和/或毒性)。在非临床研究中评价免疫原性,主要目的在于考察生物技术药物的免疫原性强弱和免疫原性对安全性评价可能的影响。在非临床的毒性试验中评价蛋白质药物的过敏反应性比较困难。在非临床毒理学试验中,检测抗药抗体(ADA)可以在一定程度上反映生物技术药物的免疫原性强弱,但动物试验中观察到的免疫反应并不一定代表受试药物在人体有同样的免疫反应,尤其是对一些种属间交叉反应极少或种属间免疫反应机制不同的生物技术药物来说,动物的免疫原性资料意义不大;但检测抗体反应对证实毒性试验的有效性至关重要,因为药物引起的抗体反应会影响药动学、药效学和/或生物学活性。免疫原性评价应将特定生物技术药物的药学特性、抗体产生或抗体滴度与药动学资料、疗效的变化或不良反应的消失或出现(如中和内源性蛋白后出现的变化)等结合起来,着重分析免疫原性对毒性或疗效可能产生的影响,尤其是免疫原性在过敏反应、输液反应和自身免疫反应等作用。临床前的免疫原性评价还应分析动物的免疫原性检测结果的预测性。二、临床免疫原性评价策略生物技术药临床免疫原性可能会导致十分严重的后果,甚至危及生命,且此严重后果难以预测,如EPOα的中和抗体导致纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)明显增多,产生这一事件的原因很复杂,后来的研究认为与改变制剂成分有关。此前EPO用人血清白蛋白(HSA)作稳定剂,后改用吐温80。这种新剂型稳定性较差,保存应用不当时易于变性和凝聚,而诱导中和抗体形成,此抗体不但结合药用EPO,令其失效,还能结合内源性的促红细胞生成素,引起PRCA致患者需终生依赖输血或需肾移植。除安全性问题而外,生物类似药免疫原性也影响疗效(增效,减效或失效)。尽管PK/PD比较试验结果证明生物类似药与参照药相似,或临床试验两者有效性及安全性相似,但免疫原性两者仍可能存在差别,因此免疫原性的比较试验仍然需要。再者,即使动物实验证明两者在免疫原性上无差异性,人体试验仍不能免除,因为动物实验的数据尚不足以预测人体对生物类似药的免疫反应。至于抗体监测的观察期限则取决于生物类似药的疗程、抗体出现的预期和产生免疫反应的后果进行综合决策。如果药物在体内存在内源性蛋白并且其功能十分重要无法被替代,或者药物可能会引起特异质反应,就必须详细地进行免疫原性研究,ADA的检测频度也最密;可能会因免疫原性而导致免疫毒性的生物类似药,ADA的检测频度次之;免疫原性低或无免疫毒性担忧的生物类似药,ADA的检测频度可长些。三、综合评价策略免疫原性检测是药物安全性评价的一部分。因此,将生物类似药和参照药进行比对时,应该全面了解参照药的所有历史数据(比如参照药免疫反应的性质以及药物代谢机制)。对于生物类似药和参照药的比较,当比较他们的临床和临床前研究的数据时,应该详细获取每个剂量组中ADA阳性的发生率,比较每个剂量组给药后的某一时间点的ADA阳性发生率。研究发现生物类似药和参照药ADA发生的几率相同,但是生物类似药抗体的滴度却远远高于参照药抗体的滴度,这时二者在临床应用中发生免疫反应的几率有可能存在显著差异。患者使用生物类似药后ADA发生率、抗体滴度、免疫反应发生的时间,持续时间都可能不同。应该充分结合ADA的结果,PK/PD的变化,以及临床不良事件发生率及其后果综合分析。FDA以基于风险评估的方式研究生物类似药的免疫原性。具体的方法就是根据预期风险程度,生物类似药与参照药相似度和免疫应答发病率与所致临床结果综合分析上市前与上市后所得的评价数据。针对生物类似药的安全性监督一定是品种特异性的,因为生物技术制药公司会经常性地对生产线进行调整,而即使是轻微的调整就可能会改变产品的疗效和安全性。生物类似药生产过程以及制剂的变化都可能会改变生物技术药的免疫原性。鉴于这些变化所带来的后果难以预料,所以目前正在开发相应的体外试验方法以及应用转基因小鼠以便在临床研究前对免疫原性进行更准确的评估。虽然这些检测方法并不能完全预测生物类似药的免疫原性,但研究结果至少可与参照药进行比较。在生物类似药的生产中,不同生物技术公司不同药物种类所用的工具细胞和蛋白纯化技术都不同,由生产工艺不同带来的制剂中的杂质也不同。因此,在治疗应用中,生物类似药的免疫原性问题必须要予以特别重视。大多数生物技术药物仅会在少数患者身上诱发抗体。因此上市后的检测就显得尤为重要。当对免疫原性数据进行分析研究时,应结合ADA的产生、PK/PD的变化以及临床不良事件发生情况进行综合评估。

关键词：生物类似药免疫原性抗药抗体临床前临床策略

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雄性生殖毒性体外模型研究进展

雄性生殖毒性体外模型研究进展

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：张晓芳陆国才张天宝中国人民解放军第二军医大学药物安全性评价中心

雄性生殖的主要功能是精子形成和性激素的生成,睾丸成为建立雄性生殖毒性体外测试方法时优先考虑的器官。睾丸主要有三种细胞组成,即支持(Sertoli)细胞、间质(Leydig)细胞和生精细胞。Sertoli细胞主要为生精细胞提供支撑和营养作用,Ley... 详细信息

雄性生殖的主要功能是精子形成和性激素的生成,睾丸成为建立雄性生殖毒性体外测试方法时优先考虑的器官。睾丸主要有三种细胞组成,即支持(Sertoli)细胞、间质(Leydig)细胞和生精细胞。Sertoli细胞主要为生精细胞提供支撑和营养作用,Leydig细胞具有营养及分泌雄激素作用,也与精子形成有关。目前国内外已建立了多种睾丸细胞体外培养方法,包括Sertoli细胞体外培养方法、Leydig细胞体外培养方法、Sertoli细胞/Leydig细胞共培养方法和Sertoli细胞/生精细胞共培养方法等,试图为雄性生殖毒性提供更好的测试和评价方法。但目前这些体外模型存在以下问题:首先,从模型包含的细胞种类角度,单个细胞的体外培养模型显然只能对该细胞的特异毒性及其机制进行研究,难以作为检测睾丸毒性的方法。其次,从培养方法的角度,长期以来采用二维培养方法,但实际上在体内的所有细胞都处在一个三维的环境,三维环境对于细胞的生长和代谢是非常关键的,双室共培养模型的应用克服了Sertoli或Sertoli/生精细胞单层培养的局限性,能够维持体内睾丸细胞的一些基本特征,如Sertoli细胞极性、Sertoli细胞间的紧密连接和生精细胞的分化等,但仍无法模拟体内细胞所处的三维环境。近年来,美国华盛顿大学的Yu和Wegner等经过多年研究用细胞外基质建立了幼龄大鼠睾丸细胞三维共培养系统,该模型包括Sertoli细胞、Leydig细胞和精原细胞,可较好地模拟体内睾丸的形态和功能,但该模型存在一个重要缺陷,即无法观察精原细胞分化和精子发生过程,而这是睾丸或雄性生殖的重要功能。另外,该模型从应用角度还需研究作为毒理学方法研究的条件和适用性。在体外模拟体内精原细胞分化和精子发生过程一直是个难题,为此不少学者做了很多研究,包括生精细胞与不同细胞和睾丸组织块培养等。近期以色列学者和日本学者先后通过重构睾丸生精小管建立了小鼠精子发生的生殖生物学研究模型,而Reda等研究了大鼠Leydig细胞在不同共培养条件下的功能状态。这些研究在一定程度上可在体外模拟精原细胞分化和精子发生的过程,为解决此问题提供了可能。

关键词：雄性生殖毒性体外模型精子发生

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医学书,文化书

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大学生 2015年第9期 56-57页

作者：张巧郑州大学公共卫生学院郑州大学卫生毒理学教研室中国环境诱变剂学会

狭义的医学只是疾病的治疗和机体有效功能的恢复,广义的医学还包括中国养生学和由此衍生的西方的营养学。《疾病的文化史》,（美）西格里斯特,秦传安（译）,中央编译出版社,2009推荐理由：疾病不仅遍及整个文明史,而且在人类出现很久之... 详细信息

狭义的医学只是疾病的治疗和机体有效功能的恢复,广义的医学还包括中国养生学和由此衍生的西方的营养学。《疾病的文化史》,（美）西格里斯特,秦传安（译）,中央编译出版社,2009推荐理由：疾病不仅遍及整个文明史,而且在人类出现很久之前就普遍存在。对个人而言,疾病不仅是一个生物过程,还是一段经历,很可能会影响一个人的一生。疾病有时不仅袭击个人,而且还袭击整个群体：或是流行病的为害一时,或是地方病的长期肆虐。

关键词：西格里斯特养生学生物过程推荐理由疾病传播相约星期二上海文艺出版社哈佛医学院阎连科白袍

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铬化合物的遗传毒性及其作用机制的研究进展

铬化合物的遗传毒性及其作用机制的研究进展

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中国环境诱变剂学会第七届全国会员代表大会暨第十七次学术大会

作者：潘香香张立实陈锦瑶四川大学华西公共卫生学院四川省食品安全监测与风险评估重点实验室成都610041

铬是自然界中一种常见的金属元素。三价铬(Cr(Ⅲ))作为葡萄糖耐量因子的组成成分，其在参与葡萄糖的代谢以及维持血糖的稳定过程中具有重要作用。六价铬(Cr(Ⅵ))已被国际癌症研究中心列为确认人类致癌物，职业铬暴露和多种癌症(肺癌、... 详细信息

铬是自然界中一种常见的金属元素。三价铬(Cr(Ⅲ))作为葡萄糖耐量因子的组成成分，其在参与葡萄糖的代谢以及维持血糖的稳定过程中具有重要作用。六价铬(Cr(Ⅵ))已被国际癌症研究中心列为确认人类致癌物，职业铬暴露和多种癌症(肺癌、口腔癌和消化道肿瘤等)和非癌症性疾病(血液系统疾病、消化道疾病以及皮肤过敏等)密切相关。近几年对两类铬化合物遗传毒性的研究文献仍不断累积。本文就常见的三价铬和六价铬的遗传毒性的动物毒理学实验和人群流行病学实验证据以及铬的遗传毒作用模式等进行综述，为进一步研究铬毒性及其预防提供参考。

关键词：三价铬六价铬遗传毒性作用机制

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Journal Club和Progress Discussion教学方法在卫生毒理学研究生培养中的应用

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现代生物医学进展 2015年第20期15卷 3954-3957,3970页

作者：王欣廖鼐张洁舲于卫华王钊海春旭第四军医大学军事预防医学院毒理学教研室/特殊作业环境危害评估与防治教育部重点实验室/陕西省自由基生物学与医学重点实验室陕西西安710032

本实验室在卫生毒理学研究生培养中开展Journal Club和Progress Discussion教学模式,使研究生耳濡目染地学习国际同行的高水平研究,开阔科研视野,带着问题去进行研究,并及时进行总结提高,旨在提高研究生科研选题、文献获取、实践操作、... 详细信息

本实验室在卫生毒理学研究生培养中开展Journal Club和Progress Discussion教学模式,使研究生耳濡目染地学习国际同行的高水平研究,开阔科研视野,带着问题去进行研究,并及时进行总结提高,旨在提高研究生科研选题、文献获取、实践操作、英文阅读与使用等综合能力。5年的实践证明,Journal Club和Progress Discussion取得了很好的效果。

关键词： Journal Club Progress Discussion 卫生毒理学研究生教学

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第十一届全国环境与职业医学研究生学术研讨会

作者：梁洁胡君阳仇玉兰山西医科大学公共卫生学院毒理学教研室山西030001

目的:探讨氯乙烯(vinyl chloride monomer,VCM)亚慢性染毒对大鼠肝细胞周期以及细胞周期调控相关miRNAs(mir-221、mir-222、mir-195)表达量的影响. 方法:将32只健康SD大鼠随机分为三个实验组(5mg/kg组,25mg/kg组和125mg/kg组)与一个... 详细信息

目的:探讨氯乙烯(vinyl chloride monomer,VCM)亚慢性染毒对大鼠肝细胞周期以及细胞周期调控相关miRNAs(mir-221、mir-222、mir-195)表达量的影响. 方法:将32只健康SD大鼠随机分为三个实验组(5mg/kg组,25mg/kg组和125mg/kg组)与一个对照组(25mg/kg的清洁空气),每组8只.采用腹腔注射进行VCM染毒,每周3次(隔日染毒).染毒12周末时,处死大鼠并摘取肝组织.制备肝单细胞悬液,使用流式细胞技术检测G0/G1期、S期和G2/M期的细胞占整个细胞周期的百分率;提取肝细胞中小片段RNA,采用实时荧光定量PCR技术检测大鼠肝细胞中三种miRNAs的表达量.采用spss16.0进行数据整理和统计分析:采用方差分析进行组间差异检验. 结果:VCM染毒大鼠细胞周期各期所占比例各组间均无统计学差异,但G2期细胞所占比随着染毒剂量的增加呈升高的趋势.mir-221、mir-222和mir-195的表达量在VCM染毒剂量组之间有统计学差异(P值分别为0.009、0.001和0.045).mir-221在高剂量组和中剂量组的表达量与低剂量组相比降低,且差异有统计学意义(P值分别为0.005和0.01).mir-222高剂量组和中剂量组的表达量与低剂量组相比降低,且差异有统计学意义(P值分别为0.001和＜0.001).mir-195在高剂量组和中剂量组的表达量与低剂量组相比降低,且差异有统计学意义(P值分别为0.001和＜0.001). 结论:VCM染毒导致大鼠肝细胞mir-221、mir-222、mir-195表达量降低,提示miRNAs作为VCM暴露体内标志物的可能性.

关键词：肝脏肿瘤氯乙烯小分子核糖核酸基因基因表达细胞周期

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沉默Rap2B基因对恶性转化BEAS-2B细胞p38、p65的影响

沉默Rap2B基因对恶性转化BEAS-2B细胞p38、p65的影响

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第十一届全国环境与职业医学研究生学术研讨会

作者：孟丽雅李广康张亚平韩雪王思琦王卫平周洋洋张巧郑州大学公共卫生学院河南450001 郑州大学公共卫生学院毒理学教研室河南450001

目的:检测Rap2B基因沉默后,B(a)P诱导的恶性转化BEAS-2B细胞内p38、p65基因表达变化,明确Rap2B基因对P38、NF-κB通路的作用,为探讨该基因在肺癌发生发展中的作用提供依据. 方法:5μg/mlB(a)P处理BEAS-2B建立细胞恶性转化模型,软琼... 详细信息

目的:检测Rap2B基因沉默后,B(a)P诱导的恶性转化BEAS-2B细胞内p38、p65基因表达变化,明确Rap2B基因对P38、NF-κB通路的作用,为探讨该基因在肺癌发生发展中的作用提供依据. 方法:5μg/mlB(a)P处理BEAS-2B建立细胞恶性转化模型,软琼脂克隆形成实验确认细胞转化.SiRNA转染恶性转化BEAS-2B细胞,利用Real-time PCR、Western blotting法分别检测p38、p65在mRNA和蛋白水平的表达量. 结果:B(a)P诱导恶性转化细胞中Rap2B基因表达量增高.转染siRNA的BEAS-2B细胞,其p38基因在mRNA水平表达量及蛋白水平的表达量均低于对照组细胞(均P＜0.001). 结论:Rap2B基因沉默后,可抑制P38MAPK、NF-κB通路的活性.

关键词：肺癌发病机制 P38MAPK NF-κB通路 Rap2B基因基因沉默

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不同焦油含量卷烟对人体遗传学损伤的影响

不同焦油含量卷烟对人体遗传学损伤的影响

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第十一届全国环境与职业医学研究生学术研讨会

作者：周洋洋王卫平张亚平付秋平魏东源张家铭柏丁丁王耀东孟丽雅张巧郑州大学公共卫生学院河南 450001 郑州大学公共卫生学院毒理学教研室河南 450001

目的:通过现场调查问卷和实验室研究的方法对抽吸不同焦油含量机制卷烟的人群的人体遗传损伤影响的探讨. 方法:通过整群抽样选取研究对象,将研究对象按照研究设计分为干预组与对照组.干预组分为:高焦油含量组(11mg)、中焦油含量组(8... 详细信息

目的:通过现场调查问卷和实验室研究的方法对抽吸不同焦油含量机制卷烟的人群的人体遗传损伤影响的探讨. 方法:通过整群抽样选取研究对象,将研究对象按照研究设计分为干预组与对照组.干预组分为:高焦油含量组(11mg)、中焦油含量组(8mg)、低焦油含量(6mg),对照组即不吸烟组.对研究对象进行跟踪随访,采集第30天早晨空腹静脉血,低温运送至实验室.采用ELISA试剂盒检测血样中的可替宁(cotinine)、多环芳烃DNA加合物(polycyclic aromatic hydrocarbon DNA adducts)的浓度水平;并且运用微核试验检测各组研究对象的外周血淋巴细胞的微核细胞和微核率. 结果:一般资料:研究对象的年龄范围是18～64岁,平均年龄(42.15±9.76)岁.不同吸烟组与不吸烟组可替宁(cotinine)、PHAs-DNA加合物含量检测结果比得到:吸烟组比不吸烟组的可替宁(cotinine)、PHAs-DNA加合物含量显著增高,但不同焦油含量吸烟组之间差异无统计学意义.吸烟组的微核率比不吸烟组的徽核率明显增多. 结论:吸烟可以诱导细胞中的PAHs-DNA加合物含量和微核率的增加,表明吸烟是人体内PHAs-DNA加合物、可替宁、微核增加的诱变因素之一.

关键词：人体遗传损伤多环芳烃DNA加合物可替宁微核增加吸烟

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