研究背景:在评价临床试验中药物疗效时,敏感性及临床相关性最好的终点指标称为真实终点,然而其在实际应用中存在随访时间过长等缺陷。而替代终点是指一种用来代替病人真实感受、机体功能或生存情况的实验室检查指标或临床体征的终点指标,能有效地代替真实终点。替代终点不仅检测更方便、更高效,还能大幅缩短临床试验的时长,从而降低失访率,提高试验的效能和可靠性,也更符合伦理要求。虽然早期使用替代终点的失败经历导致人们始终对其持怀疑态度,但对药物加速批准的需求与日俱增,替代终点仍然被广泛使用,特别是在抗肿瘤药物临床试验中。国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)、美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)都鼓励在临床试验中使用替代终点来加速药物开发。然而,并不是所有的替代终点都能转化为真实终点的长期收益,这也给替代终点评价提出了新的挑战。近20年里涌现出大量的替代终点评价方法研究,Prentice最早给出了替代终点的统计学定义,同时提出了 Prentice准则。Freedman随即提出了可解释比例(proportion of treatment effect explained,PTE),成为第一个量化替代终点评价效果的指标。Buyse和Molenberghs则进一步提出了相对效应(relativeeffect,RE)和调整关联(adjusted association,AA)。然而,上述这些基于单个临床试验的评价方法往往需要极大的样本量来保证评价的稳定性。因此,Buyse等提出了基于多个临床试验的替代终点评价方法,分别估计试验水平的Rt2和个体水平的Ri2,这也是现在较为公认的替代终点评价体系。基于多个临床试验,Molenberghs等提出了二分类和有序终点的评价方法,Burzykowski等提出了生存终点的评价方法,Alonso等提出了重复测量终点的评价方法。然而,对于纵向替代终点、生存真实终点的多个试验评价方法仅有一项实例研究,且暂无软件实现方法,因此本文基于多个试验,进一步探索了单个和多个纵向替代终点的评价方法,并建立了评价软件,提供了应用方案。另外,Alonso等还提出了似然简化因子(likelihood reduction factor,LRF)用于评价个体水平的替代效果。Alonso和Molenberghs还基于信息论,提出了试验水平的Rht2和个体水平的Rhind2。因果推断的方法在替代终点评价中也崭露头角。研究目的:本研究旨在基于PTE建立适用于多个临床试验的替代终点评价方法,探索其评价效果。随后,以联合模型为基础,实现纵向替代终点、生存真实终点的试验水平Rt2与个体水平Ri2的估计,评价其适用场景。同时,建立在多个试验中,多个纵向替代终点的评价方法,弥补研究空白。其次,本研究希望基于所提出的替代终点评价方法和指标,建立在线替代终点评价系统,降低使用门槛,使替代终点评价不再停留于理论,而能真正应用到实践中并得到推广。最后,本研究将基于所提出的替代终点评价方法和指标,评价晚期卵巢癌中无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)对总生存期(overall survival,OS)的替代效果,以及多发性骨髓瘤中纵向微小残留病灶(minimal residual disease,MRD)及纵向治疗响应替代PFS的效果,为后续开展的晚期卵巢癌及多发性骨髓瘤临床试验,提供试验终点选择依据。研究方法:首先,针对“连续性替代终点-连续性真实终点”和“纵向替代终点-生存真实终点”两种不同的数据类型,基于“试验数”、“试验样本量”、“试验水平 Rt2”、“个体水平Ri2”、“αi异质性”及“βi异质性”排列组合的数据情境,建立模拟数据集。其次,对于连续性替代终点,构建二元混合效应模型、二元固定效应模型、单变量混合效应模型、单变量固定效应模型以及其全模型和简化模型,用于估计试验水平Rt2和个体水平Ri2。同时,建立中位可解释比例(median of proportion of the treatment effect explained,MPTE)以及校正中位可解释比例(adjusted median of proportion of the treatment effect explained,ADJMPTE)。接着,对于单个纵向替代终点,构建联合模型、贝叶斯联合模型用于估计MPTE和ADJMPTE,构建随机效应联合模型,用于估计试验水平Rt2和个体水平Ri1。针对多个纵向替代终点,构建多元贝叶斯联合模型估计MPTE和ADJMPT
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