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第九届全国免疫学学术大会

作者：俞宙陈涛涌王建莉曹雪涛医学免疫学国家重点实验室暨第二军医大学免疫学研究所浙江大学免疫学研究所

研究背景:F-box蛋白是一类广泛存在于真核生物中,含有F-box结构域的蛋白家族,在泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)中因特异识别底物蛋白而参与细胞周期调控、转录调控、细胞凋亡、细胞信号转导等生命活动。我们课题... 详细信息

研究背景:F-box蛋白是一类广泛存在于真核生物中,含有F-box结构域的蛋白家族,在泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)中因特异识别底物蛋白而参与细胞周期调控、转录调控、细胞凋亡、细胞信号转导等生命活动。我们课题组通过siRNA技术筛选影响VSV病毒诱导的Ⅰ型干扰素或炎症因子的泛素连接酶,发现了F-box家族的成员Fbxo21可能在天然免疫中发挥重要作用,但是其在天然免疫过程的功能还未见报道。因此我们深入探讨了Fbxo21在天然免疫反应中的功能,可能为一些免疫相关性疾病的治疗的研究提供新的参考和方向。研究目的:明确FBXO21调控天然免疫的效应及其机制。研究方法:利用TLR配体,RLR配体及双链DNA病毒刺激RAW264.7细胞及腹腔巨噬细胞后,用定量PCR检测Fbxo21的表达量是否存在变化。利用RNA干扰技术降低Fbxo21的表达水平后,观察TLRs及各种病毒受体信号通路配体刺激后各个受体的表达水平是否存在异常,并检测细胞因子的表达水平。利用western blot技术研究信号通路变化。利用免疫共沉淀及质谱分析技术来研究Fbxo21的相互作用蛋白,并且体外验证靶蛋白,阐明其作用靶点及其泛素化修饰方式。结果:TLR配体及RLR配体VSV病毒刺激RAW264.7细胞及腹腔巨噬细胞后,细胞内Fbxo21的表达水平明显降低。在腹腔巨噬细胞中利用RNA干扰技术降低Fbxo21表达水平后,用VSV刺激细胞,干扰组细胞分泌的IL-6水平明显高于对照组,但TLR配体刺激组未发现明显差异。在VSV刺激后的干扰了Fbxo21的腹腔巨噬细胞中,产生了更强的NF-KB及JNK的活化。在免疫共沉淀后的质谱结果中,我们筛选出与Fbxo21可能的相互作用蛋白ASK1,并且在细胞中验证了两者的相互结合。Western blot实验发现,在干扰了Fbxo21的腹腔巨噬细胞中,ASK1的表达量有明显升高。我们的研究提示Fbxo21可能通过泛素化降解ASK1负向调控IL-6的表达。结论:Fbxo21可以负向调控VSV刺激后NF-KB及JNK的活化以及IL-6的表达,Fbxo21可以与ASK1相互结合,并且与其表达水平呈负相关关系,提示我们Fbxo21可能通过泛素化降解ASK1负向调控IL-6的表达。

关键词： Fbox21 RLR TLR IL-6 ASK1

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自噬对小鼠骨髓间充质干细胞干性标记基因的影响

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牙体牙髓牙周病学杂志 2014年第5期24卷 251-257页

作者：雒可夫刘文佳陈吉华金岩第四军医大学口腔医院修复科军事口腔医学国家重点实验室陕西西安710032 第四军医大学口腔医院组织工程研究中心军事口腔医学国家重点实验室陕西西安710032

目的:研究细胞自噬水平改变后,对小鼠骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSCs)干性标记基因Nanog、Oct-4、Sox-Ⅱ表达的影响。方法:分离培养小鼠BMMSCs,经表型鉴定后,分别利用自噬激活剂雷帕霉素(rapamycin)和靶... 详细信息

目的:研究细胞自噬水平改变后,对小鼠骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSCs)干性标记基因Nanog、Oct-4、Sox-Ⅱ表达的影响。方法:分离培养小鼠BMMSCs,经表型鉴定后,分别利用自噬激活剂雷帕霉素(rapamycin)和靶向作用于beclin 1的si-RNA(small interfernce RNA target beclin 1,si-beclin 1)激活或抑制小鼠BMMSCs的自噬活性;利用实时定量PCR仪(Real-time PCR,RT-PCR)检测各组BMMSCs的各自噬相关基因以及干性标记基因的表达水平。结果:流式细胞仪检测结果显示,小鼠BMMCs中CD90.2、CD29、SCA-1的阳性率分别为97.4%、97.6%、83.5%,CD31、CD146、CD11b的阳性率分别为2.9%、2.4%、5.6%;雷帕霉素激活BMMSCs自噬后,其干性标记基因Nanog、Oct-4、Sox-Ⅱ的表达均较对照组明显升高(P<0.05),而用si-beclin 1抑制BMMSCs的自噬活性后,Nanog、Oct-4、Sox-Ⅱ的表达均较对照组明显下降(P<0.05)。结论:提高BMMSCs的自噬水平有助于保持干细胞的特异性基因表达。

关键词：自噬骨髓间充质干细胞干性标记基因

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Neuro-Sweet病合并脑脊液改良抗酸染色阳性一例

Neuro-Sweet病合并脑脊液改良抗酸染色阳性一例

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中华医学会第十七次全国神经病学学术会议

作者：刘娟芳刘之荣第四军医大学西京医院神经内科第四军医大学航空航天医学院航空航天临床医学教研室

目的探讨Neuro-Sweet病(NSD)的诊断要点,对具有特殊表现的NSD病例提出相应治疗方案。方法对2013年7月在我科住院的一位30岁男性患者进行病史采集、头颅影像学检查、脑脊液检查、皮肤病理活检、人类白细胞抗原分型检测(HLA)等。结果该患... 详细信息

目的探讨Neuro-Sweet病(NSD)的诊断要点,对具有特殊表现的NSD病例提出相应治疗方案。方法对2013年7月在我科住院的一位30岁男性患者进行病史采集、头颅影像学检查、脑脊液检查、皮肤病理活检、人类白细胞抗原分型检测(HLA)等。结果该患者病初表现为头痛、颈部僵硬及间断性发热,进而面部、颈部及上部躯干出现痛性红斑。专科查体未见明显神经系统阳性体征。实验室检查提示白细胞计数

关键词：改良抗酸染色 Neuro-Sweet 皮肤活检

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Wnt/β-catenin通路在成骨细胞中的作用

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现代生物医学进展 2014年第25期14卷 4991-4993页

作者：任翔吴剑李嘉航武龙董世武解放军第三军医大学学员一营重庆400038 解放军第二炮兵总医院普外科北京100032 解放军第三军医大学生物医学材料学教研室重庆400038

Wnt信号通路包括经典通路和非经典通路两种,其中Wnt经典通路又称为Wnt/β-catenin通路,其在成骨细胞的分化、增殖过程中发挥这重要的作用。Wnt信号通路实现过程中有多种因子参与,包括Wnt蛋白、β-catenin、蛋白激酶GSK-3β以及APC蛋白... 详细信息

Wnt信号通路包括经典通路和非经典通路两种,其中Wnt经典通路又称为Wnt/β-catenin通路,其在成骨细胞的分化、增殖过程中发挥这重要的作用。Wnt信号通路实现过程中有多种因子参与,包括Wnt蛋白、β-catenin、蛋白激酶GSK-3β以及APC蛋白等多种。Wnt蛋白家族是由19种Wnt蛋白组成的,主要分为经典Wnt蛋白和非经典Wnt蛋白,其本质是一系列高度保守的分泌性糖蛋白,并且不同的Wnt蛋白对成骨细胞发挥着不同的作用,其中经典Wnt蛋白通过经典Wnt信号作用于成骨细胞对成骨细胞的增殖、分化有着重要的影响。本综述通过对Wnt经典信号通路过程中的多种因子与成骨细胞分化、增殖的关系进行分析总结,了解Wnt/β-catenin通路对成骨细胞的作用。

关键词： Wnt β-catenin通路成骨细胞分化增殖

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下调热休克蛋白27表达对胃癌细胞侵袭转移能力的影响

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现代肿瘤医学 2014年第3期22卷 485-488页

作者：刘冰薛琳康建琴李红王飙落梁树辉丁杰第四军医大学西京消化病医院肿瘤生物学国家重点实验室陕西西安710032

目的:下调胃癌细胞HSP27的表达水平,观察胃癌细胞侵袭转移能力的变化。方法:利用Western blot方法选取HSP27高表达的胃癌细胞系,采用siRNA技术下调HSP27的表达,通过Transwell小室和划痕实验观察细胞系侵袭转移能力的变化。结果:Western ... 详细信息

目的:下调胃癌细胞HSP27的表达水平,观察胃癌细胞侵袭转移能力的变化。方法:利用Western blot方法选取HSP27高表达的胃癌细胞系,采用siRNA技术下调HSP27的表达,通过Transwell小室和划痕实验观察细胞系侵袭转移能力的变化。结果:Western blot实验结果显示,BGC823细胞和MKN28细胞中HSP27的呈高表达状态。转染HSP27-siRNA后,BGC823细胞和MKN28细胞中HSP27在蛋白水平和mRNA水平表达量均有显著地下降,验证转染成功。Transwell小室和划痕实验发现,转染HSP27-siRNA后BGC823和MKN28细胞的侵袭转移能力显著低于阴性对照组。结论:HSP27与胃癌细胞的侵袭转移能力密切相关,抑制HSP27的表达能够使胃癌细胞的侵袭转移能力明显下降。

关键词：热休克蛋白27 胃癌侵袭转移

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miR-181a对骨质疏松小鼠骨髓贴壁基质细胞体外增殖活性的影响

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第三军医大学学报 2015年第19期37卷 1966-1971页

作者：杨其芬邵秉一杨德琴郑玉琪重庆医科大学附属口腔医院牙体牙髓科重庆401147 重庆医科大学附属口腔医院口腔疾病与生物医学重庆市重点实验室重庆401147 重庆医科大学附属口腔医院重庆市高校市级口腔生物医学工程重点实验室重庆401147

目的探讨骨质疏松发生过程中miR-181a对骨髓贴壁基质细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)增殖能力的影响。方法选用8周龄健康的20只雌性小鼠,并进行双侧卵巢切除(OVX组),建立雌性小鼠绝经后的骨质疏松模型。另选用同一周龄,体质量相近的2... 详细信息

目的探讨骨质疏松发生过程中miR-181a对骨髓贴壁基质细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)增殖能力的影响。方法选用8周龄健康的20只雌性小鼠,并进行双侧卵巢切除(OVX组),建立雌性小鼠绝经后的骨质疏松模型。另选用同一周龄,体质量相近的20只健康小鼠行双侧卵巢附近脂肪组织部分切除,建立假手术组(Sham组)。2个月后Micro-CT检测2组小鼠松质骨中骨小梁微观结构参数及骨密度指标,MTT检测2组细胞增殖能力的差异。RT-PCR检测2组细胞中miR-181a的表达差异,上调(下调)细胞内miR-181a水平后MTT检测骨髓贴壁基质细胞增殖情况。结果 MicroCT显示Sham组与OVX组骨小梁微观结构参数及骨密度有显著差异(P<0.05)。MTT显示Sham组MSCs增殖能力高于OVX组(P<0.05)。RT-PCR显示Sham组中miR-181a较OVX组表达显著降低(P<0.05)。上调(下调)miR-181a后,MSCs增殖能力下降(上升)。成骨成脂能力检测发现OVX组MSCs成脂能力强于Sham组,而其成骨能力弱于Sham组(P<0.05)。结论雌激素缺乏所导致的骨质疏松症中,miR-181a高表达可抑制MSCs的增殖,可能是影响骨质疏松发病的重要因素之一。

关键词：雌激素增殖 miR-181a 骨髓贴壁基质细胞

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TBK1的磷酸化修饰及其分子调节机制

TBK1的磷酸化修饰及其分子调节机制

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第九届全国免疫学学术大会

作者：陈涛涌俞宙杨明金曹雪涛医学免疫学国家重点实验室暨第二军医大学免疫学研究所浙江大学免疫学研究所

研究背景:机体通过模式识别受体(PRR)识别微生物的多糖、蛋白和核苷酸等成分,产生炎症因子和Ⅰ型干扰素(IFNα/β),发挥抗细菌或抗病毒的免疫防御功能。TBK1(TANK binding kinase 1)及其同源分子IKKε可以活化IRF3、IRF7调节IFNα/β的... 详细信息

研究背景:机体通过模式识别受体(PRR)识别微生物的多糖、蛋白和核苷酸等成分,产生炎症因子和Ⅰ型干扰素(IFNα/β),发挥抗细菌或抗病毒的免疫防御功能。TBK1(TANK binding kinase 1)及其同源分子IKKε可以活化IRF3、IRF7调节IFNα/β的产生,在TLR、RIG-I以及dsDNA受体介导的抗感染天然免疫功能中发挥核心枢纽的作用。但是,TBK1活化的分子机制目前仍不清楚,尤其是蛋白激酶磷酸化修饰这一经典调控机制是否调节TBK1的激酶活性并调节Ⅰ型干扰素产生和抗病毒免疫反应还未有明确的结论。目的:探讨TBK1磷酸化修饰的关键位点并寻找磷酸化TBK1并活化TBK1的关键蛋白激酶。方法:首先采用蛋白质谱(MS)的方法分析TBK1在受到VSV病毒刺激后发生磷酸化修饰的潜在位点,然后借助于MS寻找能够与TBK1发生结合的蛋白激酶。采用点突变的方法突变MS发现的TBK1的磷酸化位点,结合IFNβ报告基因检测,验证TBK1发生功能性磷酸化修饰的位点;制备磷酸化位点特异性的单克隆抗体,验证VSV及HSV-1感染后TBK1发生磷酸化改变的位点。针对MS发现的蛋白激酶,使用siRNA的方法敲低其表达,通过q-PCR、ELISA和Western印迹的方法研究并寻找能够影响TBK1磷酸化并调节Ⅰ型干扰素产生的丝苏氨酸、酪氨酸蛋白激酶。借助于CRISPR-Cas9介导的基因组编辑技术删除相关蛋白激酶,验证其对TBK1磷酸化水平和激酶活性的影响。最后,使用体外激酶分析确认TBK1的上游蛋白激酶。结果:我们发现VSV刺激RAW264.7细胞后,TBK1在20余个丝/苏氨酸位点以及2个酪氨酸位点发生了磷酸化修饰。通过突变这些磷酸化位点结合报告基因分析,我们发现Ser93和Ryr179、Tyr185位点可能是TBK1的功能性磷酸化修饰位点。通过TBK1结合分子的MS分析,我们发现可能有20余种丝苏氨酸蛋白激酶和近10种酪氨酸蛋白激酶与TBK1的功能相关;通过siRNA敲低这些蛋白激酶,我们发现TAO3和c-Src可能是最为重要的促进TBK1磷酸化的上游蛋白激酶。TAO3敲低或者删除后,VSV和HSV-1诱导的TBK1的磷酸化(Ser72)显著下降,同时IFNα/β和水平显著降低,并且伴随TBK1激酶活性和IRF3磷酸化的降低;类似地敲低c-Src或删除c-Src的表达也可以显著抑制细胞抗病毒效应及TBK1的磷酸化和激酶活性。结论:磷酸化修饰是调节TBK1活性的重要调控机制,TAO3和c-Src可能是调节TBK1丝苏氨酸磷酸化以及酪氨酸磷酸化的关键激酶,这种经典的磷酸化调节模式可能在机体抗病毒过程中发挥关键的作用。

关键词： TBK1 磷酸化修饰蛋白激酶 I型干扰素抗病毒反应

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对创伤生物标志物研究的思考与展望

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中华创伤杂志 2014年第7期30卷 637-640页

作者：蒋建新王枭文爱清第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所第四研究室创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室重庆400042 第三军医大学附属大坪医院输血科重庆400042

危及生命的并发症和导致伤残的组织愈合障碍是影响当前院内创伤救治的两大核心问题[1].创伤并发症是指创伤后发生并与创伤和（或）创伤救治存在内在联系的疾病或症候群,通常发生在伤后1周左右.如能早期发现并及早干预,创伤并发症应该是... 详细信息

危及生命的并发症和导致伤残的组织愈合障碍是影响当前院内创伤救治的两大核心问题[1].创伤并发症是指创伤后发生并与创伤和（或）创伤救治存在内在联系的疾病或症候群,通常发生在伤后1周左右.如能早期发现并及早干预,创伤并发症应该是可以防治的[2].组织修复的结局取决于组织自身修复能力.如能对组织修复能力进行准确评估,并根据其修复能力强弱制订相应的修复措施,应能明显提高组织修复质量和速度,减少伤残的发生[3].生物标志物是指在不同生物学水平（分子、细胞、器官、整体）能特异性快速反映机体生理、病理或治疗过程中某种特征性变化的指标.

关键词：生物标志物创伤救治组织修复能力创伤并发症愈合障碍修复质量症候群创伤后

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RasGRP3抑制巨噬细胞Toll样受体介导的炎症反应

RasGRP3抑制巨噬细胞Toll样受体介导的炎症反应

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第九届全国免疫学学术大会

作者：陈涛涌唐松青曹雪涛王建莉医学免疫学国家重点实验室暨第二军医大学免疫学研究所浙江大学免疫学研究所

研究背景:Toll样受体(TLR)的活化是一把双刃剑,过度的活化则导致损伤性的炎症反应和继发的自身免疫病,因此TLR的信号传导必须受到严格的调控。小G蛋白(如Ras、Rap)是一种分子量较小的可以结合GTP/GDP并水解GTP的重要蛋白质家族,其与TLR... 详细信息

研究背景:Toll样受体(TLR)的活化是一把双刃剑,过度的活化则导致损伤性的炎症反应和继发的自身免疫病,因此TLR的信号传导必须受到严格的调控。小G蛋白(如Ras、Rap)是一种分子量较小的可以结合GTP/GDP并水解GTP的重要蛋白质家族,其与TLR信号传导的关系目前研究极少,尤其是小G蛋白分子的调控分子与TLR以及天然免疫的关系目前尚未见相关报导。目的:探讨Ras鸟苷酸释放蛋白(Ras guanine nucleotide-releasing protein,RasGRP)对于TLR信号传导的调控作用及其分子机制。方法:首先使用q-PCR等方法探讨巨噬细胞中RasGRP1-4分子在TLR活化后的表达水平和变化趋势,寻找巨噬细胞优势表达的RasGRP分子。采用siRNA敲低相应RasGRP分子的表达后,采用不同浓度TLR配体处理巨噬细胞,q-PCR和ELISA方法检测细胞因子的表达水平以明确RasGRP分子的效应,并通过Western印迹检测TLR信号通路的改变。通过转基因小鼠的方法,建立高表达RasGRP3和功能缺陷的RasGRP3的转基因小鼠,使用TLR配体模拟感染的模型、Ⅱ型胶原诱导的关节炎(CIA)模型以及DSS诱导的结肠炎模型探讨RasGRP3在炎症反应中的作用。最后,采用CRISPR-Cas9介导的基因组编辑技术删除RAW264 7细胞RasGRP3的表达,验证其对TLR的调节效应和机制。结果:我们发现RasGRP3是巨噬细胞中优势表达的RasGRP分子,敲低RasGRP3的表达显著促进TLR3/4/9诱导的炎症因子TNF、IL-1β、IL-6和iNOS的表达或分泌,抑制Rap1的活化,提示RasGRP3通过活化Rap1负向调节TLR的信号传导,抑制巨噬细胞炎症炎症的产生。在模拟感染的转基因小鼠模型里,我们发现过表达RasGRP3的小鼠在受到TLR3/4/9配体刺激后,IL-6的产生显著下降;在CIA模型里,过表达RasGRP3的小鼠前肢关节表现为显著减弱的软骨损伤和显著改善的临床症状;在DSS诱导结肠炎模型里,过表达RasGRP3的小鼠结肠中炎症细胞的浸润和结肠损伤也显著抑制。信号分子的研究发现,RasGRP3促进Akt的去磷酸化但抑制ERK1/2的活化。结论:RasGRP3是重要的负向调节TLR信号传导的分子,RasGRP3通过抑制ERK1/2的活化抑制炎症因子的产生,在多种炎症性疾病中发挥保护作用,可能是巨噬细胞负向调节TLR活化的重要"刹车"机制。

关键词： TLR RasGRP3 Rap1 炎症反应巨噬细胞

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RACK1对食管鳞癌细胞侵袭转移能力的抑制作用

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现代肿瘤医学 2014年第12期22卷 2792-2796页

作者：王小娟徐光辉薛琳刘丽娟王飙落梁树辉丁杰第四军医大学西京消化病医院肿瘤生物学国家重点实验室陕西西安710032

目的:探讨RACK1表达水平与食管鳞状细胞癌不同转移潜能细胞侵袭转移能力的关系。方法:Transwell实验检测食管鳞癌EC9706-H、EC9706-L和EC109-H、EC109-L细胞的转移潜能;利用RT-PCR和Western blot方法,检测食管鳞癌高低转移细胞系EC9706-... 详细信息

目的:探讨RACK1表达水平与食管鳞状细胞癌不同转移潜能细胞侵袭转移能力的关系。方法:Transwell实验检测食管鳞癌EC9706-H、EC9706-L和EC109-H、EC109-L细胞的转移潜能;利用RT-PCR和Western blot方法,检测食管鳞癌高低转移细胞系EC9706-H、EC9706-L和EC109-H、EC109-L中RACK1的mRNA和蛋白表达水平。利用慢病毒转染技术上调RACK1低表达细胞中RACK1的表达后,采用Transwell实验检测其侵袭和迁移能力的变化。结果:EC9706-H细胞和EC109-H细胞的体外侵袭和迁移能力显著高于EC9706-L和EC109-L细胞系。RT-PCR和Western blot实验结果显示,RACK1在EC9706-H细胞和EC109-H细胞中呈低表达;而在EC9706-L细胞和EC109-L细胞中呈高表达。通过慢病毒转染技术上调EC9706-H和EC109-H细胞系中RACK1的表达,二者的侵袭转移能力明显降低。结论:RACK1表达水平与食管鳞癌细胞的侵袭转移能力负相关,过表达RACK1能够抑制食管鳞癌细胞的侵袭转移能力。这提示,RACK1在食管鳞癌的侵袭转移中发挥重要作用,有可能成为其诊断、治疗及预后评估的新靶点。

关键词：食管鳞癌 RACK1 侵袭转移

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