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2016年中国药学大会暨第十六届中国药师周

作者：王晓丽周玥卢小玲于豪冰刘小宇焦炳华第二军医大学海洋生物医药研究中心第二军医大学基础医学部生物化学与分子生物学教研室浙江海洋大学海洋科学与技术学院

微生物的生合成沉默基因簇在常规实验条件下往往不表达,菌株产生的代谢产物数量远远少于其所具有的代谢潜能,采用激活微生物沉默基因簇的方法,可以充分发掘微生物次级代谢的潜力并可以获得大量新结构天然产物。极地海洋微生物因其特殊... 详细信息

微生物的生合成沉默基因簇在常规实验条件下往往不表达,菌株产生的代谢产物数量远远少于其所具有的代谢潜能,采用激活微生物沉默基因簇的方法,可以充分发掘微生物次级代谢的潜力并可以获得大量新结构天然产物。极地海洋微生物因其特殊极端的生存环境,使其次生代谢产物具有多样的结构和显著的活性,是海洋创新药物的重要来源。我们尝试采用OSMAC策略（one strain many compounds）,如改变培养基成分（如添加微量元素、更改碳源和氮源比例、前体化合物或酶抑制剂的添加等）、培养条件（如通氧量、温度、pH等）等培养方法,尽可能激活目标菌所携带的"沉默基因",发掘次级代谢能力,刺激目标菌株尽可能多地产目标特征化合物。菌株Eutypella sp. D-1来源于北极海水样本,课题组前期研究,从菌株的PDB液体培养基培养条件下,分离得到了一系列结构新颖的海松烷型二萜类化合物和细胞松弛素类化合物,其中海松烷型二萜类化合物LibertellenoneH,对多种肿瘤细胞具有显著的抑制效果,其IC50值均小于3.0μM,在抗肿瘤药物开发方面具有潜在的价值。为获得更多海松烷型二萜类,采用OSMAC策略,通过更改培养基成分（添加微量元素、更改碳源和氮源比例、加入前体化合物）对该菌株产海松烷型二萜类的发酵条件进行了优化,并且在总结前期获得海松烷型二萜类化合物的HPLC色谱信息、紫外UV光谱信息、分子量和离子碎片等结构信息的基础上,建立了HPLC-PDA-MS分子特征光谱在线检测的方法,实现快速识别活性馏分中的微量海松烷型二萜化合物的目的。目前,从Eutypella sp. D-1发酵物中成功分离得到20个海松烷型二萜类化合物,其中新化合物10个,新骨架化合物1个,测试了所有化合物的抗病毒、细胞毒活性,部分化合物显示了一定的抗病毒活性和较强烈的细胞毒活性。

关键词：极地海洋真菌 OSMAC策略海松烷二萜抗病毒活性细胞毒活性

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肿瘤脂代谢异常和脂代谢调节治疗

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肿瘤代谢与营养电子杂志 2016年第2期3卷 77-81页

作者：缪明永石汉平中国人民解放军第二军医大学基础医学部生物化学与分子生物学教研室上海200433 中国科学院北京转化医学研究院/航空总医院肿瘤医学中心/普外科北京100012

脂类是三大营养素之一，除了与能量供应和储存密切相关外，还有两个方面作用：①是细胞的主要构件分子。磷脂（甘油磷脂和鞘磷脂等）和胆固醇是细胞膜的主要成分，脂类代谢改变会直接影响细胞膜合成和细胞增殖；②是细胞生命活动中的重... 详细信息

脂类是三大营养素之一，除了与能量供应和储存密切相关外，还有两个方面作用：①是细胞的主要构件分子。磷脂（甘油磷脂和鞘磷脂等）和胆固醇是细胞膜的主要成分，脂类代谢改变会直接影响细胞膜合成和细胞增殖；②是细胞生命活动中的重要活性分子。多种脂类分子及其代谢中间物可参与细胞信号转导、炎症和血管调节等，并与细胞增殖、细胞黏附和运动等密切相关。因此，脂类代谢异常不仅与心血管疾病发生密切相关，而且与肿瘤发生、发展、侵袭和转移等密切相关。肿瘤脂类异常代谢是改变肿瘤代谢，也称肿瘤代谢重编程（metabolismreprogramming）的重要组成部分。

关键词：肿瘤发生代谢调节脂代谢异常脂类分子治疗细胞信号转导脂类代谢异常细胞增殖

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膝沟藻毒素1/4(GTX 1/4)适配体的筛选与鉴定

膝沟藻毒素1/4(GTX 1/4)适配体的筛选与鉴定

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第四届吴宪吴瑞国际学术研讨会、第九届全国医学生物化学与分子生物学、第六届全国临床应用生物化学与分子生物学联合学术讨论会

作者：高顺祥胡波郑欣曹瑛刘德婧孙铭娟焦炳华范崇旭王梁华第二军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室第二军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室第二军医大学海洋军事医学院海洋医药研究中心中国人民解放军总装备部防化研究院

目的：获得剧毒海洋生物毒素膝沟藻毒素1/4 (Gonyautoxin 1/4,GTX 1/4)高亲和力、强特异性的适配体.方法：通过指数富集的配基系统进化技术(Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment,SELEX)筛选GTX 1/4适配体.用生... 详细信息

目的：获得剧毒海洋生物毒素膝沟藻毒素1/4 (Gonyautoxin 1/4,GTX 1/4)高亲和力、强特异性的适配体.方法：通过指数富集的配基系统进化技术(Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment,SELEX)筛选GTX 1/4适配体.用生物膜干涉技术(BLI)和等温滴定量热法(ITC)分析适配体与GTX 1/4结合的动力学参数.基于mfold软件预测适配体二级结构,截短和突变优化适配体.通过圆二色谱法(CD)分析毒素GTX1/4结合适配体时构象的变化.结果：分别利用氧化石墨烯吸附游离DNA特性和GTX 1/4化学偶联于磁珠后SELEX筛选GTX 1/4适配体,两种筛选方式所得适配体的Kd值分别在10nM和u M级.CD谱显示GTX 1/4能够诱导适配体构象发生显著的变化.截短和突变等优化,可以进一步提高适配体与GTX 1/4的亲和力.结论：氧化石墨烯SELEX筛选GTX 1/4适配体有着更高的效率,所得适配体为快速检测GTX 1/4,及其解毒研究提供了起始序列.

关键词：膝沟藻毒素1/4 SELEX 氧化石墨烯适配体生物膜干涉 CD 优化

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PQ401的体内外抗炎效应研究

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第三军医大学学报 2015年第14期37卷 1466-1470页

作者：郑志华范霞李炫飞朱俊宇马娓梁华平李梨重庆医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室重庆400016 第三军医大学大坪医院野战外科研究所一室创伤烧伤与复合伤国家重点实验室重庆400042 重庆医科大学附属第二医院肝胆外科重庆400010

目的研究胰岛素样生长因子-1受体(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF-1R)的选择性抑制剂PQ401在体内外的抗炎效应。方法体外实验:小鼠RAW264.7细胞株经0.1、1、10μmol/L PQ401预作用1 h后,加入10μg/m L脂多糖(LPS)作用12 h,采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测细胞上清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL-1β、IL-6)的含量。另将小鼠RAW264.7细胞株经10μmol/L PQ401预作用1 h后,加入10μg/m L LPS作用6、12、24 h后再次检测以上指标的变化。体内实验:将50只成年雄性C57BL/6小鼠按随机数字表法分为对照组、模型组和不同剂量PQ401组,每组10只。腹腔注射LPS 10 mg/kg制备急性炎症反应小鼠模型,对照组腹腔注射等量二甲基亚砜(DMSO),PQ401组分别腹腔注射LPS 10 mg/kg和PQ401 25、50、100 mg/kg。于给药12 h后通过ELISA检测血清和肝组织中TNF-α、IL-1β、IL-6的含量;用全自动生化分析仪测定血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)及总胆红素(TBil)水平;采用Western blot检测肝细胞核内核转录因子-κB p65(NF-κB p65)的含量。结果与LPS单独作用组相比,PQ401呈浓度和时间依赖性降低RAW264.7细胞上清中TNF-α、IL-1β、IL-6的水平。在LPS诱导的小鼠急性腹膜炎模型中,小鼠经LPS注射12 h后表现为精神萎靡、活动减少,而PQ401组小鼠的精神状态、活动均好于模型组。PQ401治疗后能有效降低LPS所致急性腹膜炎小鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-6的含量,降低肝组织TNF-α、IL-1β的水平和NF-κB p65的含量。结论 PQ401在体内外对LPS诱导的炎症因子分泌具有明显的抑制效应。

关键词： PQ401 脂多糖急性炎症细胞因子

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miRNA的生物形成及调控基因表达机制

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生命的化学 2010年第6期30卷 821-826页

作者：郑永霞焦炳华第二军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室上海200433 嘉兴学院医学院生物化学教研室嘉兴314001

微RNA(microRNA,miRNA)通过调节靶基因的表达水平影响细胞分化、增殖、凋亡等特性,在生物的生长发育和疾病发生发展中发挥重要的作用。将miRNA用于基因功能研究,药物靶点验证,基因治疗等领域有非常好的前景。揭示miRNA的生成和加工过程... 详细信息

微RNA(microRNA,miRNA)通过调节靶基因的表达水平影响细胞分化、增殖、凋亡等特性,在生物的生长发育和疾病发生发展中发挥重要的作用。将miRNA用于基因功能研究,药物靶点验证,基因治疗等领域有非常好的前景。揭示miRNA的生成和加工过程以及miRNA调节靶基因基因表达水平的作用机制对于阐述miRNA在生理病理过程中的作用有重要意义。因此,本文对miRNA的发生,成熟以及作用机制的研究进展作综述。

关键词： miRNA 基因簇组织特异性 RNA编辑

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黑色素及谷胱甘肽通过抑制NF-κB途径的激活可有效抑制H_5N_1禽流感病毒感染

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中国生物化学与分子生物学报 2009年第4期25卷 364-372页

作者：张晓玲杨桥代俊顾潮江许振辉焦炳华中国水产科学研究院东海水产研究所上海200090 第二军医大学基础医学部生物化学与分子生物学教研室上海200433 病毒学国家重点实验室武汉大学生命科学学院湖北武汉430072 哥伦比亚大学病理与细胞生物学系

我国是H5N1高致病性禽流感频发区.为筛选天然药物用于H5N1禽流感的防治并研究其抗病毒感染的作用机制,本研究选取黑色素及谷胱甘肽(GSH)为候选药物,通过Hoechst33258荧光染色,观察了禽流感病毒(AIV)感染后的细胞形态变化;细胞凋亡流式... 详细信息

我国是H5N1高致病性禽流感频发区.为筛选天然药物用于H5N1禽流感的防治并研究其抗病毒感染的作用机制,本研究选取黑色素及谷胱甘肽(GSH)为候选药物,通过Hoechst33258荧光染色,观察了禽流感病毒(AIV)感染后的细胞形态变化;细胞凋亡流式细胞术定量分析表明,H5N1AIV感染可诱导宿主狗肾上皮细胞(MDCK)凋亡,而黑色素及GSH对其具有显著抑制作用(P<0.01);当20μg/ml黑色素及10mmol/LGSH共同作用时,抑制率高达89%(P<0.01);采用MTT法检测,黑色素及GSH可增强AIV感染后的宿主细胞存活率;病毒血凝素(Ha)基因的RT-PCR检测结果表明,黑色素及GSH可显著降低AIV在宿主细胞内的增殖(P<0.01);一氧化氮(NO)毛细管电泳(CE)激光诱导荧光检测显示,黑色素及GSH均可显著降低病毒感染诱导宿主细胞内的NO释放量(P<0.05);RT-PCR技术结合ELISA方法,分别分析了病毒感染后宿主细胞的诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、环氧化酶(cyclooxygenase-2,COX-2)及核因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)在mRNA和蛋白水平表达的差异.结果表明,黑色素及GSH可抑制病毒感染诱导的iNOS与COX-2的基因及蛋白的表达(P<0.05),并进而抑制NF-κB途径的激活(P<0.01),从而可有效抑制HNAIV感染.

关键词： H5N1 禽流感病毒病毒感染黑色素谷胱甘肽 NF—κB途径

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高通量微孔板DAMBO-P^H荧光检测一氧化氮

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分析科学学报 2009年第5期25卷 522-526页

作者：张晓玲杨桥马明中国水产科学研究院东海水产研究所上海200090 第二军医大学基础医学部生物化学与分子生物学教研室上海200433 病毒学国家重点实验室武汉大学生命科学学院湖北武汉430072 武汉大学化学学院湖北武汉430072

一氧化氮(NO)是生物体内的一种重要生物信号传导分子,广泛参与生物体内多种生理及病理过程。为建立快速高效、准确检测生物体释放NO的分析方法,本文选用高灵敏度、高选择性的NO特异性荧光探针8-(3,4-diaminophenyl)-2,6-bis(2-car-boxye... 详细信息

一氧化氮(NO)是生物体内的一种重要生物信号传导分子,广泛参与生物体内多种生理及病理过程。为建立快速高效、准确检测生物体释放NO的分析方法,本文选用高灵敏度、高选择性的NO特异性荧光探针8-(3,4-diaminophenyl)-2,6-bis(2-car-boxyethyl)-4,4-difluoro-1,3,5,7-tetramethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene(DAM-BO-PH),激发波长和发射波长分别为520 nm和535 nm,以高通量微孔板(384孔)作为实验工具载体。该方法荧光强度与NO浓度在8.0×10-10~8.0×10-7mol.L-1范围内呈良好线性关系,R=0.9989,检出限为0.18 nmol.L-1,回收率为98%~102%。该方法应用于多种生物样品中释放NO的分析检测,结果令人满意。

关键词：一氧化氮 DAMBO-PH 荧光检测高通量微孔板

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食品黑色素毛细管电泳分析新方法的建立

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食品科学 2008年第6期29卷 372-375页

作者：张晓玲杨桥吴文惠鲁洪娟倪吾钟污染环境修复与生态健康国家重点实验室浙江大学环境与资源学院浙江杭州310029 第二军医大学基础医学部生物化学与分子生物学教研室上海200433 上海水产大学食品学院上海200090

本实验利用毛细管电泳(CE)化学衍生荧光检测技术建立了食品黑色素的分析新方法。分别研究了诸项因素对化学衍生效率及色谱分离效果的影响。结果表明,在优化条件下,样品分析总时间小于15min,保留时间和峰面积的日间、日内精密度和准确度... 详细信息

本实验利用毛细管电泳(CE)化学衍生荧光检测技术建立了食品黑色素的分析新方法。分别研究了诸项因素对化学衍生效率及色谱分离效果的影响。结果表明,在优化条件下,样品分析总时间小于15min,保留时间和峰面积的日间、日内精密度和准确度的相对标准偏差(RSD)均小于4.7%。说明所建立的方法稳定、可靠。与传统的HPLC电化学检测方法相比,本方法的检测灵敏度至少提高了100倍。利用该方法定量分析了四种食品黑色素的含量,样品回收率为92%～97%,结果令人满意。

关键词：黑色素毛细管电泳方法食品

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一株产新型大环内酯海洋芽孢杆菌的鉴定及生物活性初步研究

一株产新型大环内酯海洋芽孢杆菌的鉴定及生物活性初步研究

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第二届中国生物产业大会

作者：杨桥张晓玲朱玉平韩文菊卢小玲张文俊高云缪辉南焦炳华第二军医大学基础医学部生物化学与分子生物学教研室上海200433 中国水产科学研究院东海水产研究所上海200090 第二军医大学基础医学部卫生毒理学教研室上海200433 上海海洋大学食品学院上海200090

当前,陆地微生物资源的日益枯竭,加上抗生素的滥用使得病原微生物获得耐药性的速度远快于人类从陆地微生物中获得新型抗生素的速度,因此,寻求和开发新的微生物药物资源,对于新型抗生素的发现和耐药性感染疾病的治疗,有着重要的现实意义... 详细信息

当前,陆地微生物资源的日益枯竭,加上抗生素的滥用使得病原微生物获得耐药性的速度远快于人类从陆地微生物中获得新型抗生素的速度,因此,寻求和开发新的微生物药物资源,对于新型抗生素的发现和耐药性感染疾病的治疗,有着重要的现实意义.特殊的生存环境,赋予了海洋微生物独特的基因资源和可产生陆地微生物不具有的特殊化学结构及活性化合物的能力,使得海洋微生物药物资源的研发已成为了海洋药物和生物技术领域的国际热点和前沿.本研究室自中国东海30米深海泥分离筛选到一株抗菌及抑癌作用显著的革兰氏阳性菌株.经形态学及培养特征观察，生理生化指标测定及16SrRNA序列分子鉴定,并就生物活性进行初步探讨.

关键词：芽孢杆菌海洋微生物大环内酯生物活性抗菌素

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生物技术发明的可专利性策略研究

生物技术发明的可专利性策略研究

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第二届中国生物产业大会

作者：杨桥张晓玲朱玉平韩文菊张文俊缪辉南冯伟华焦炳华第二军医大学基础医学部生物化学与分子生物学教研室上海200433 中国水产科学研究院东海水产研究所上海200090 第二军医大学基础医学部卫生毒理学教研室上海200433 上海海洋大学食品学院上海200090

当今,生物技术已广泛渗透到医药卫生,科学研究及工农业生产等领域的诸多方面.在改善人类赖以生存的物质要素的同时,不但催生了规模日渐扩大的生物技术产业,也使生物技术发明及其保护日益受到人们的关注.从中国专利法对生物技术领域不同... 详细信息

当今,生物技术已广泛渗透到医药卫生,科学研究及工农业生产等领域的诸多方面.在改善人类赖以生存的物质要素的同时,不但催生了规模日渐扩大的生物技术产业,也使生物技术发明及其保护日益受到人们的关注.从中国专利法对生物技术领域不同发明主题的保护策略分析来看，中国专利法目前在对新兴的生物技术领域的发明主题的专利保护方面，采取了相对保守的策略，对本领域的重要发明主题转基因动物和植物及基因诊断和治疗方法均不授予专利权.采取这种策略的一种潜在理由可能是目前中国在本领域的科研水平还相对低下，给予专利保护的结果实际上主要保护的是目前递交发明专利申请占多数比例的外国人.

关键词：生物技术可专利性专利保护

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