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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：覃子秀张均涛金照凤张才良刘雅兰洪峰贵州医科大学公共卫生学院环境污染与疾病监控教育部重点实验室

目的通过建立慢性氟砷联合染毒大鼠模型,观察氟和砷对大鼠血清Runt相关转录因子-2（Runx2）和转录因子c-fos蛋白水平的表达变化及交互作用。材料与方法选择SPF级8周龄Wistar大鼠192只,适应性饲养一周,根据析因设计随机分为16组,每组12只... 详细信息

目的通过建立慢性氟砷联合染毒大鼠模型,观察氟和砷对大鼠血清Runt相关转录因子-2（Runx2）和转录因子c-fos蛋白水平的表达变化及交互作用。材料与方法选择SPF级8周龄Wistar大鼠192只,适应性饲养一周,根据析因设计随机分为16组,每组12只,雌雄各半,采用不同浓度NaF（0.0、5.0、10.0、20.0mg/kg）和NaAsO2(0.0、2.5、5.0、10.0 mg·kg)单独和混合灌胃染毒,每周连续染毒6天,停灌1天,连续染毒6个月。实验期间观察大鼠一般情况及氟斑牙发生情况。染毒结束后0.9%苯巴比妥腹腔注射麻醉大鼠,心脏采血,收集血清。采用酶联免疫分析试剂盒（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA,上海研谨生物科技有限公司）检测大鼠血清Runx2和c-fos蛋白含量,样品线性回归与预期浓度相关系数R值为0.92以上。结果①实验期间大鼠活动自如,进食及饮水正常,精神状态良好;高氟、高砷及高氟高砷染毒组大鼠后期出现精神不振,皮毛蓬松;氟牙症的发生与氟染毒剂量存在剂量-反应关系,氟砷联合在高氟(20 mg·kg)剂量下,随砷染毒剂量增加氟牙症症损伤程度增加（X2=9.124,P=0.003）。②单独氟染毒:Runx2蛋白随氟染毒剂量的增加呈升高趋势（F=41.241,P=0.000）,其中F5.0组、F10.0组、F20.0组与F0.0组比较均存在显著统计学意义（P均<0.01）;c-fos蛋白随氟染毒剂量的增加呈升高趋势（F=71.152,P=0.000）,其中F5.0组、F10.0组、F20.0组与F0.0组比较均存在显著统计学意义（P均<0.01）。单独砷染毒:Runx2蛋白随染毒剂量的增加呈先升高后下降趋势（F=31.550,P=0.000）,其中As2.5组、As5.0组、As10.0组与As0.0组比较均存在显著统计学意义（P均<0.01）;c-fos蛋白随砷染毒剂量的增加呈先升高后下降趋势（F=296.353,P=0.000）,其中As2.5组、As5.0组、As10.0组与As0.0组比较均存在显著统计学意义（P均<0.01）。氟砷联合染毒:氟砷混合染毒对Runx2蛋白、c-fos蛋白的表达的影响具有交互作用（F=51.479,P=0.000;F=49.424,P=0.000）。结论在本实验条件下:①砷能促进高剂量氟暴露(20.0 mg·kg)条件下氟致氟牙症的损伤程度。②氟可上调大鼠血清中Runx2蛋白和c-fos蛋白表达,砷在低剂量可上调大鼠血清中Runx2蛋白和c-fos蛋白表达,在中高剂量下则下调其表达;氟砷联合染毒对Runx2蛋白在低氟和不同砷染毒组合组表现为拮抗作用,在中氟、高氟和不同砷染毒组合组表现为协同作用;对c-fos蛋白的表达表现为拮抗作用。

关键词：氟砷氟砷联合 Runx2 c-fos

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多氯联苯(PCBs)诱导糖脂代谢紊乱的新机制

多氯联苯(PCBs)诱导糖脂代谢紊乱的新机制

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中国环境诱变剂学会第七届全国会员代表大会暨第十七次学术大会

作者：龙子于卫华海春旭王欣第四军医大学军事预防医学院毒理学教研室/陕西省自由基生物学与医学重点实验室西安710032陕西中国

目的：多氯联苯(PCB)是一种主要的持久性有机污染物(POPs)，是一种典型的环境内分泌干扰物.PCB主要分为二恶英类似(Doxin-like)与二恶英类似物(Doxin-nonlike).PCB-126与PCB-153是两种类型PCB的主要代表.本研究旨在阐明PCB-126与PCB-15... 详细信息

目的：多氯联苯(PCB)是一种主要的持久性有机污染物(POPs)，是一种典型的环境内分泌干扰物.PCB主要分为二恶英类似(Doxin-like)与二恶英类似物(Doxin-nonlike).PCB-126与PCB-153是两种类型PCB的主要代表.本研究旨在阐明PCB-126与PCB-153对糖脂代谢的影响及分子机制.

关键词： PCB-126 PCB-153 糖脂代谢紊乱 HNF1b ROS NF-κB

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PGC-1α介导的线粒体生物发生与分裂/融合的交互作用在鱼藤酮诱导的多巴胺神经元变性损伤中的作用研究

PGC-1α介导的线粒体生物发生与分裂/融合的交互作用在鱼藤酮诱导...

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2017（第三届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会

作者：彭凯歌杨利葵肖瀞淞施锐曹佳赛燕第三军医大学军事预防医学系毒理学研究所

目的:鱼藤酮(rotenone)是一种从鱼藤及多种植物的根部提取的天然化合物,一直被视为安全有效的杀虫剂。大量的流行病学和实验室研究显示鱼藤酮与PD的发病相关。鱼藤酮为线粒体复合体I的抑制剂,线粒体在鱼藤酮所致的多巴胺神经元变性损伤... 详细信息

目的:鱼藤酮(rotenone)是一种从鱼藤及多种植物的根部提取的天然化合物,一直被视为安全有效的杀虫剂。大量的流行病学和实验室研究显示鱼藤酮与PD的发病相关。鱼藤酮为线粒体复合体I的抑制剂,线粒体在鱼藤酮所致的多巴胺神经元变性损伤中发挥了核心作用。因此,本课题通过建立鱼藤酮诱导的多巴胺神经元变性损伤细胞模型,探讨多巴胺神经元线粒体分裂/融合和生物发生在鱼藤酮致多巴胺神经元变形损伤过程中的交互作用及机制。方法:建立鱼藤酮诱导的高分化PC12细胞体外染毒模型,评价鱼藤酮对PC12细胞的毒性效应,并在透射电子显微镜下观察鱼藤酮对线粒体形态学、线粒体的长度和嵴的数量的影响;激光共聚焦显微镜下观察线粒体的片段化及线粒体质量的改变;同时,使用TMRM染料检测PC12细胞线粒体膜电位的改变。利用荧光实时定量PCR检测多巴胺神经元线粒体拷贝数;采用RT-PCR和WB实验检测线粒体生物发生相关因子PGC-1α和mtTFA,融合相关因子MFN2和OPA1,和分裂相关因子Drp1和Fis1基因转录和蛋白表达水平的表达变化;分别使用线粒体融合促进剂M1和分裂抑制剂Mdivi-1确定线粒体分裂/融合在鱼藤酮诱导的多巴胺神经元变性损伤中的作用;另外,通过siRNA转染和慢病毒感染构建低表达和过表达PGC-1α基因的细胞模型,确定PGC-1α对多巴胺神经元线粒体分裂/融合的调控作用。结果:鱼藤酮可以导致多巴胺神经元细胞活性降低,TH蛋白的表达下调,分泌释放多巴胺的能力降低;线粒体膜电位降低,活性氧的生成增加等。透射电镜下可见大量的小圈状或点状的碎片化线粒体,同时线粒体的长度、面积以及线粒体嵴的长度明显减小。同时,线粒体生物发生相关因子(PGC-1α和mtTFA)及线粒体融合分裂相关因子(MFN2、OPA1、Fis1)的基因转录和蛋白表达水平在鱼藤酮的作用下均出现不同程度的降低,而磷酸化Drp1蛋白却出现表达上升的趋势,与对照组比较具有显著性差异。线粒体分裂抑制剂M1和融合促进剂Mdivi-1可以提高细胞活性、增加线粒体DNA拷贝数以及TH蛋白的表达,减少线粒体DNA的片段化,具有改善的线粒体质量和形态的作用。过表达PGC-1α可显著抑制鱼藤酮诱导的PC12细胞的死亡,提高线粒体质量和线粒体DNA拷贝数,升高了MFN2的蛋白表达并显著降低了p-Drp1的蛋白表达水平,因此,过表达PGC-1α对鱼藤酮诱导的多巴胺神经毒性有显著的保护作用。而低表达PGC-1α可加剧鱼藤酮诱导的PC12细胞的神经毒性作用,MFN2的蛋白表达水平显著下降,p-Drp1的蛋白表达水平显著上升。另外,免疫荧光实验的结果也进一步提示提示鱼藤酮可促使p-Drp1蛋白表达升高并从胞浆向线粒体转位。结论:鱼藤酮暴露可以引起多巴胺神经元线粒体生物发生障碍、分裂/融合失衡进而导致多巴胺神经元线粒体形态结构和功能的异常。PGC-1α通过调控线粒体生物发生与分裂/融合的交互作用在鱼藤酮诱导的多巴胺神经元的变性损伤中发挥了重要作用。

关键词：鱼藤酮线粒体生物发生分裂/融合 PGC-1α 多巴胺神经元

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基于大鼠睾丸细胞3D共培养模型的雄性生殖毒性测试系统建立

基于大鼠睾丸细胞3D共培养模型的雄性生殖毒性测试系统建立

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：张晓芳任丽君张天宝中国人民解放军第二军医大学卫生毒理学教研室

目的:建立一个能用于各类化学物对大鼠睾丸细胞和功能影响进行评价、睾丸毒作用机制研究的新的体外毒性测试系统,以更好满足雄性生殖毒性评价和机制研究的需要。方法:1、通过相关指标的测定(细胞形态、细胞增殖能力、睾酮含量、生精细... 详细信息

目的:建立一个能用于各类化学物对大鼠睾丸细胞和功能影响进行评价、睾丸毒作用机制研究的新的体外毒性测试系统,以更好满足雄性生殖毒性评价和机制研究的需要。方法:1、通过相关指标的测定(细胞形态、细胞增殖能力、睾酮含量、生精细胞脱落率及脱落细胞存活率、生精细胞分化能力),初步建立3D共培养模型,通过细胞外基质浓度、细胞浓度、乳鼠年龄及共培养周期的选择来确定和优化最适宜的睾丸细胞3D共培养条件。2、选择欧洲替代方法研究中心推荐的多种生殖毒物如双酚A、邻苯二甲酸盐及其代谢物和阴性对照物等验证该睾丸细胞三维共培养模型能否作为毒性测试系统。根据阳性物和阴性物的作用特点,选择是否需用体外代谢活化系统(S9)、比较受试物作用时间、观察时间,进一步为优化方案提供依据。并对该毒性测试系统进行优化,最后确定几个能用于毒性评价的通用指标,且指标数量尽量少,指标检测方法尽量简单。3、该大鼠睾丸细胞3D共培养模型作为内分泌干扰物雄性生殖毒性研究模型的应用研究,一方面将该模型用于未知雄性生殖毒性化合物的快速筛选,根据化合物的作用特征,选择合适的接触时长,选用已经确定的毒性指标进行检测,比较该毒性筛选系统获得测试结果与动物实验结果的一致性,如毒性测试方法不理想将另外对指标进行优化、调整或随着国内外的研究进展替换更好的检测指标。另一方面将该模型用于已知具有睾丸毒性的内分泌干扰物的机制研究,选择一组已确定有雄性生殖毒性但机制不明确的内分泌干扰物,利用该共培养模型进行测试,通过毒性指标的检测,确定体外结果与体内结果的一致性,然后根据毒作用特征判定可能的毒性通路,如细胞凋亡相关信号通路(Fas/FasL),细胞应激(SAPK/JNK)和存活信号转导通路(ERK1/2,AKT)等进行研究,通过比较毒性通路,揭示可能的机制,为毒性预测和筛选生物标志提供依据。结果:1、成功分离了生精细胞、Sertoli细胞和Leydig细胞,并用染色法和免疫荧光法进行了鉴定。2、通过相关指标的测定(细胞形态、细胞增殖能力、睾酮含量、生精细胞脱落率及脱落细胞存活率、L-乳酸盐及丙酮酸盐含量),比较了无细胞外基质共培养和有细胞外基质共培养模型的差异,并通过精原细胞分化情况确定3D共培养模型的成功建立。3、通过各指标的检测,对3D共培养系统的条件进行了优化,确定了最适宜的ECM浓度、细胞浓度、乳鼠年龄和共培养周期。4、利用BPA和DBP初步验证了该系统的适用性,结果表明BPA和DBP能够改变该3D培养系统中Leydig细胞、Sertoli细胞和生精细胞的形态和功能,与体内实验结果相符。5、选择的已知有体内生殖毒性作用的化合物HS1006能够改变该3D共培养系统中Leydig细胞、Sertoli细胞和生精细胞的形态和功能,如降低睾酮含量,生精细胞存活率、增加生精细胞脱落数量,阻碍生精细胞生化等。结论:1、初步建立了大鼠睾丸细胞3D共培养模型,并对其共培养条件进行了优化。2、初步验证了该系统的适用性。3、利用该模型对已知有生殖毒性的化合物进行了筛选。

关键词：大鼠睾丸细胞三维共培养模型雄性生殖毒性毒性测试系统

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镧对大鼠脑皮质突触相关蛋白表达的影响

镧对大鼠脑皮质突触相关蛋白表达的影响

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中国环境诱变剂学会第七届全国会员代表大会暨第十七次学术大会

作者：杨敬华吕丹孙文昌洪云婷逯晓波靳翠红巫生文蔡原中国医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室沈阳110122

目的稀土元素应用于农业、畜牧业和水产养殖业等领域,其环境影响和健康效应成为不容忽视的问题。镧(lanthanum,La)属于轻稀土元素,是自然界中含量较多的稀土元素。研究显示,La在脑组织中蓄积性较强,具有中枢神经毒性效应。目前La的中... 详细信息

目的稀土元素应用于农业、畜牧业和水产养殖业等领域,其环境影响和健康效应成为不容忽视的问题。镧(lanthanum,La)属于轻稀土元素,是自然界中含量较多的稀土元素。研究显示,La在脑组织中蓄积性较强,具有中枢神经毒性效应。目前La的中枢神经毒性效应机制尚未研究明确。突触是神经元之间的连接部位。

关键词：镧大鼠脑皮质 Syntaxin1 SNAP25

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镧对子代大鼠海马神经元树突棘的影响及其机制

镧对子代大鼠海马神经元树突棘的影响及其机制

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中国环境诱变剂学会第七届全国会员代表大会暨第十七次学术大会

作者：孙文昌吕丹洪云婷袁慧张彦强王建波杨敬华中国医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室沈阳110122

目的镧(lanthanum,La)具有中枢神经毒性作用,然而其毒作用机制尚未得到阐明。树突棘是位于神经元树突上的棘状突起,是神经元间形成突触的主要部位。当树突棘的数量或形态发生异常改变,可导致智力发育落后和学习记忆能力低下。

关键词：镧大鼠海马树突棘

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燃煤污染型地方性砷中毒机制及其应用研究现状及展望

燃煤污染型地方性砷中毒机制及其应用研究现状及展望

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中国环境诱变剂学会第七届全国会员代表大会暨第十七次学术大会

作者：张爱华王大朋贵州医科大学环境污染与疾病监控教育部重点实验室卫生毒理教研室贵阳550025

燃煤污染型地方性砷中毒(简称燃煤型砷中毒)是一种复杂的全身多器官、多系统损害疾病，为我国特有的地方病病种，亦为政府高度重视的地方病之一。在政府和科技工作者多年的共同努力下，燃煤型砷中毒病因防控工作取得显著成就。

关键词：煤地方性砷中毒机制研究转化应用

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ETS-1在亚砷酸钠致肝细胞自噬中的作用及银杏干预研究

ETS-1在亚砷酸钠致肝细胞自噬中的作用及银杏干预研究

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中国环境诱变剂学会第七届全国会员代表大会暨第十七次学术大会

作者：陈雄王大朋张爱华贵州医科大学环境污染与疾病监控教育部重点实验室卫生毒理教研室贵阳550025

[目的]研究表明，砷可影响细胞的自噬水平，而自噬与炎症、氧化损伤和癌症等的发生密切相关;银杏制剂(EGb761)在正常体细胞中具有抗氧化、抗炎、防癌抗癌等功效。但迄今为止，人们对砷致肝细胞自噬及银杏干预机制缺乏了解。

关键词： ETS-1 NaAsO2 L-02 自噬肝损伤

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Th17与Treg细胞在砷暴露大鼠肝脏中的浸润情况及作用

Th17与Treg细胞在砷暴露大鼠肝脏中的浸润情况及作用

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中国环境诱变剂学会第七届全国会员代表大会暨第十七次学术大会

作者：朱凯张爱华董令王大朋邹忠兰贵州医科大学环境污染与疾病监控教育部重点实验室、卫生毒理学教研室

目的：了解砷暴露后大鼠肝脏中辅助性T细胞-17(Thelper17,Th17)、调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)的浸润情况,探讨Th17与Treg细胞浸润在砷致大鼠肝脏免疫损伤中的作用.方法：建立大鼠砷中毒模型,选取健康初断乳Wistar大鼠32只,按... 详细信息

目的：了解砷暴露后大鼠肝脏中辅助性T细胞-17(Thelper17,Th17)、调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)的浸润情况,探讨Th17与Treg细胞浸润在砷致大鼠肝脏免疫损伤中的作用.方法：建立大鼠砷中毒模型,选取健康初断乳Wistar大鼠32只,按性别和体重随机数字表法分为正常对照组、低砷剂量组(2.5 mg/kg)、中砷剂量组(5.0 mg/kg)、高砷剂量组(10.0 mg/kg)4组;正常对照组给予去离子水,其余各砷剂量组按体重给予2.0 mg/ml的亚砷酸钠(NaAs02)水溶液灌胃,灌胃量分别为1.25 ml/***、2.5 ml/***和5.0ml/***,每周6 d,连续染毒4个月.

关键词： Th17 Treg 免疫损伤

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原发性胆汁性肝硬化患者外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值及其临床意义

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现代检验医学杂志 2016年第5期 127-129页

作者：刘挺挺谷明莉张蕾叶辛陈燕秦琴邓安梅第二军医大学长海医院实验诊断科第二军医大学长海医院输血科

目的探讨中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)和血小板计数/淋巴细胞比例(PLR)在原发性胆汁性肝硬化(primary biliary eirrhosis,PBC)患者痰病活动度中的评估价值。方法回顾性分析2010年1月~2015年7月在上海长海医院及上海长征医院经确诊入院... 详细信息

目的探讨中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)和血小板计数/淋巴细胞比例(PLR)在原发性胆汁性肝硬化(primary biliary eirrhosis,PBC)患者痰病活动度中的评估价值。方法回顾性分析2010年1月~2015年7月在上海长海医院及上海长征医院经确诊入院的PBC患者62例,并根据患者Child-pugh评分分为三组,纳入同期健康对照者59例。提取并记录纳入人群的基线资料及实验室指标,并分析NLR和PLR与患者疾病活动度的相关性。对3名PBC患者进行随访,分析治疗前后NLR的变化情况。结果与健康对照组相比,NLR显著增高,差异有统计学意义(t=3.369,P<0.001),PLR差异无统计学意义(t=0.840,P>0.05)。PBC患者中的NLR水平与TBIL和Mayo评分正相关(R=0.35,0.30,P<0.05),与ALT,AST及ALP的相关性无统计学意义(P>0.05)。对3名PBC患者进行随访,发现临床治疗有效后,NLR水平显著下降,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 NLR可能是评估PBC临床疗效的潜在指标。

关键词：原发性胆汁性肝硬化中性粒细胞/淋巴细胞比值

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