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首届东方药理论坛暨2018年全国心脑血管药理学术会议、上海市药理学会第十九届学术年会

作者：王淑娜徐添颖缪朝玉第二军医大学药理学教研室

[背景]脑卒中在我国是第一致死以及主要致残的病因,是非常严重的健康和社会问题,但是缺乏有效治疗。近年来,神经保护药在临床前研究中效果显著而在临床转化中多以失败告终,其中重要的原因是种属差异问题,而现有的解决途径只有使用灵长... 详细信息

[背景]脑卒中在我国是第一致死以及主要致残的病因,是非常严重的健康和社会问题,但是缺乏有效治疗。近年来,神经保护药在临床前研究中效果显著而在临床转化中多以失败告终,其中重要的原因是种属差异问题,而现有的解决途径只有使用灵长类动物猴。由于猴的来源困难、费用昂贵,且存在伦理和动物福利问题,急需找到新的替代方案。人多能干细胞可成功培育获得3D结构的人类脑组织,即类脑器官(cerebral organoids),模拟人类脑皮层发育进程、脑功能分区结构及基因表达模式等,为脑缺血疾病模型构建和药物筛选提供了新方向。[方法]本研究通过建立类脑培育体系,监测类脑在不同发育时间点的发育成熟度,以确定更适于脑缺血模型的类脑。进一步,通过建立缺氧缺糖(OGD)病理模型,确定类脑在OGD条件下的时效关系和损伤程度,深入探究类脑脑缺血模型的病理学额进程。最后,通过药物测试和与猴或现有临床数据进行比较,探究类脑脑缺血模型替代研究的可行性。[结果]随着类脑培育时间的延长(15天、30天和60天),其神经干细胞(SOX2)比例减少,神经元(Tuj1)比例增加,即类脑逐渐发育成熟。在类脑培养至75天,可成功检测到前脑标记物Foxg1和脉络丛标记物TTR,提示形成脑功能分区,即成功构建类脑器官。在OGD病理模型中,类脑在OGD4h、6h、8h,其Caspase 3 activity逐渐增加,LDH release逐渐增加,形成很好的时效关系。在OGD 8h,给予脑缺血通路有关的自噬抑制剂3-MA、Caspase 3凋亡抑制剂Z-VAD-FMK、nNOS抑制剂L-NAME、AMPA抑制剂CNQX均可显著降低OGD引起的Caspase 3 activity增加和LDH release增加,即有效减少细胞死亡、降低细胞毒性释放。[结论]本研究成功构建了类脑脑缺血疾病模型,且验证了部分脑缺血药物在该模型中的有效性,为脑缺血药物测试提供了新的筛选替代模型,为解决脑卒中研究领域种属差异问题提供新策略。

关键词：脑卒中类脑器官人源化模型药物测试动物替代

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新分泌蛋白Metrnl代谢研究进展

新分泌蛋白Metrnl代谢研究进展

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首届东方药理论坛暨2018年全国心脑血管药理学术会议、上海市药理学会第十九届学术年会

作者：齐齐李志勇缪朝玉第二军医大学药理学教研室

Metrnl,一个新分泌蛋白,是神经营养调节因子Meteorin同家族蛋白。2014年,本室首次报道了Metrnl是一个新脂肪因子,高表达于皮下白色脂肪组织,并继续通过脂肪特异性过表达和敲除动物模型证明了Metrnl参与功能性白色脂肪形成,脂肪Metrnl可... 详细信息

Metrnl,一个新分泌蛋白,是神经营养调节因子Meteorin同家族蛋白。2014年,本室首次报道了Metrnl是一个新脂肪因子,高表达于皮下白色脂肪组织,并继续通过脂肪特异性过表达和敲除动物模型证明了Metrnl参与功能性白色脂肪形成,脂肪Metrnl可以改善高脂饮食诱导或瘦素缺乏所致的胰岛素抵抗。另外,Rao等发现,Metrnl表达受运动和寒冷刺激的调节,单次给予Metrnl蛋白可一过性的促进白色脂肪棕色化。近几年来,Metrnl在代谢方面的功能引起了越来越多的关注,不少学者对Metrnl在肥胖相关代谢性疾病及运动相关的能量代谢调节方面开展了更进一步研究,尤其是Metrnl在临床相关疾病中的血液水平检测,如包括本室在内的研究表明,Metrnl在糖尿病患者的血液中下调。本文将对近几年Metrnl在代谢中的研究进展作一综述。

关键词： Metrnl 脂肪因子胰岛素抵抗白色脂肪棕色化代谢

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基于Nampt的脑卒中治疗策略

基于Nampt的脑卒中治疗策略

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2018泰山学术论坛——神经精神科学学术峰会

作者：缪朝玉第二军医大学药理学教研室上海200433中国

我们希望通过瞄准机体内在防御机制,挖掘脑卒中治疗新靶标和新药物。烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)是NAD合成限速酶,NAD参与几百个氧化还原反应、生产ATP能量以及引发SIRTs等多种酶的信号转导,Nampt-NAD-SIRTs轴是机体重要的防御系统。

关键词：

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异黄酮预防紫外线照射所致小鼠皮肤损伤

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第二军医大学学报 2017年第8期38卷 1028-1033页

作者：曹琦琪刘子业郑幽倪鑫张琰敏第二军医大学基础部生理学教研室上海200433

目的探讨经皮外用异黄酮霜剂对紫外线照射所致皮肤损伤的作用及机制。方法雄性ICR小鼠随机分成4组(每组12只):对照组小鼠裸露皮肤仅接受纯基质涂布;紫外光照(UV)组、2%异黄酮组和3%异黄酮组小鼠裸露皮肤分别涂布纯基质、含2%或3%异黄酮... 详细信息

目的探讨经皮外用异黄酮霜剂对紫外线照射所致皮肤损伤的作用及机制。方法雄性ICR小鼠随机分成4组(每组12只):对照组小鼠裸露皮肤仅接受纯基质涂布;紫外光照(UV)组、2%异黄酮组和3%异黄酮组小鼠裸露皮肤分别涂布纯基质、含2%或3%异黄酮的药物预处理15 min后,再先后接受长波紫外线(UVA,1.55J/cm2,18min)和中波紫外线(UVB,0.95J/cm2,11min)照射,制作紫外照射损伤的皮肤模型;连续7d后,取被照射部位皮肤组织行H-E染色,观察小鼠皮肤形态学和组织学变化情况,并测定小鼠皮肤组织中炎症因子白介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的含量以及脂质过氧化产物丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的含量。结果 (1)UV组小鼠皮肤呈现红斑、结痂等改变,真皮层可见炎症细胞浸润,弹性纤维断裂;经2%或3%异黄酮预处理后,小鼠皮肤色泽均匀,镜下角质层无明显增厚,真皮层内胶原纤维排列较为整齐,无明显炎症细胞浸润。(2)与对照组小鼠相比,UV组小鼠皮肤组织中炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的含量均增加(P<0.05);给予异黄酮预处理能够减弱紫外线照射所致小鼠皮肤组织中IL-1β、IL-6和TNF-α含量的改变(P<0.05,P<0.01)。(3)与对照组相比,UV组小鼠被照射皮肤组织中MDA含量增加(P<0.05),SOD和CAT含量均降低(P<0.05);给予对照异黄酮预处理能够减弱紫外线照射所致小鼠皮肤组织中MDA、SOD和CAT含量的改变(P<0.05,P<0.01)。结论异黄酮能够通过减轻小鼠皮肤组织脂质过氧化反应、氧化应激和炎症反应预防紫外线照射所致皮肤光老化损伤。

关键词：异黄酮类紫外线细胞因子类过氧化反应氧化性应激

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降压药的血管保护作用是否有差异?

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中华高血压杂志 2017年第11期25卷 1019-1022页

作者：刘爱军第二军医大学药理学教研室上海200433

郑友祥,刘秀凤（阜宁县中医院内科，江苏阜宁224400）目前通行的基本得到专业认可的血管功能检测评价指标，在具体检测方法及其准确性、可靠性、可重复性等诸多方面仍然存在一些争论。如脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PwV），... 详细信息

郑友祥,刘秀凤（阜宁县中医院内科，江苏阜宁224400）目前通行的基本得到专业认可的血管功能检测评价指标，在具体检测方法及其准确性、可靠性、可重复性等诸多方面仍然存在一些争论。如脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PwV），有研究认为不同测量方法所得PwV的临床意义不全相同；

关键词：血管保护作用降压药脉搏波传导速度县中医院血管功能可重复性临床意义可靠性

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早老素在扩张型心肌病中的作用研究进展

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第二军医大学学报 2017年第1期38卷 97-101页

作者：袁青宁杨勇骥雷长海第二军医大学基础部生物物理学教研室上海200433

早老素(presenilin,PS)是在家族性早发型阿尔茨海默病中发现的一种跨膜蛋白,主要表达于细胞膜和细胞器膜上。PS作为γ-分泌酶的重要组成部分,参与细胞内多种蛋白的调控。近年研究发现在扩张型心肌病中存在PS基因突变,并且发现PS基因对... 详细信息

早老素(presenilin,PS)是在家族性早发型阿尔茨海默病中发现的一种跨膜蛋白,主要表达于细胞膜和细胞器膜上。PS作为γ-分泌酶的重要组成部分,参与细胞内多种蛋白的调控。近年研究发现在扩张型心肌病中存在PS基因突变,并且发现PS基因对心脏的形成及心肌细胞中钙稳态的调控具有重要作用。本文综述了PS在心脏中的作用以及PS可能影响心肌细胞钙稳态的相关机制,后者包括β-淀粉样蛋白、1,4,5-三磷酸肌醇受体、Ryanodine受体、钙泵等,为家族性扩张型心肌病的研究提供参考。

关键词：早老素类扩张型心肌病淀粉样前体蛋白钙 γ-分泌酶

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联体共生模型在衰老研究中的应用

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生理科学进展 2017年第5期48卷 398-401页

作者：洪辰缪朝玉第二军医大学药理学教研室上海200433

联体共生(parabiosis)模型最早在1863年被制作成功,并在1972年首次将有年龄差别的该模型(heterochronic parabiosis)引入对于寿命的研究。近年来,该模型在衰老研究领域取得了不少进展,并在神经系统、肌组织、骨组织和胰腺组织等方面取... 详细信息

联体共生(parabiosis)模型最早在1863年被制作成功,并在1972年首次将有年龄差别的该模型(heterochronic parabiosis)引入对于寿命的研究。近年来,该模型在衰老研究领域取得了不少进展,并在神经系统、肌组织、骨组织和胰腺组织等方面取得了一些有意义的结论。本文将2011年以来基于有年龄差别的该模型在衰老研究中的应用做一综述,总结该领域的研究进展,梳理潜在的药物靶点,归纳研究的热点和焦点问题,并对该领域今后的发展方向做一展望,试图探索出研究的新思路。

关键词： parabiosis heterochronic parabiosis 衰老分泌蛋白

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负极性驻极体静电场对5-氟尿嘧啶贴剂体外释放规律的影响

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第二军医大学学报 2017年第3期38卷 294-299页

作者：徐立丽苑旺梁媛媛郭鑫黄平崔黎丽江键第二军医大学基础部数理学教研室上海200433 第二军医大学药学院无机化学教研室上海200433

目的研究5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)贴剂的处方优化工艺及负极性驻极体静电场对5-FU体外释放规律的影响。方法采用常温电晕充电技术制备-1 000V负极性驻极体和-2 000V负极性驻极体,以压敏胶Eudragit E100为基质、柠檬酸三丁酯为... 详细信息

目的研究5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)贴剂的处方优化工艺及负极性驻极体静电场对5-FU体外释放规律的影响。方法采用常温电晕充电技术制备-1 000V负极性驻极体和-2 000V负极性驻极体,以压敏胶Eudragit E100为基质、柠檬酸三丁酯为增塑剂、水溶性氮酮为化学促渗剂制备负极性驻极体5-FU贴剂。单因素考察压敏胶Eudragit E100、增塑剂、水溶性氮酮和负极性驻极体对5-FU贴剂相关参数的影响,通过正交设计试验筛选5-FU贴剂的最优处方。利用改良的Franz扩散池和高效液相色谱仪研究负极性驻极体静电场对5-FU体外释放规律的影响。结果 (1)0.25g Eudragit E100、增塑剂和Eudragit E100的质量比为55∶100、水溶性氮酮的质量分数为3%组合时为5-FU贴剂的最优处方。(2)-1 000V驻极体和-2 000V驻极体均促进了5-FU的体外释放,且电压越高促进作用越强。(3)与单用3%水溶性氮酮相比,负极性驻极体联合质量分数为3%的水溶性氮酮进一步提高了5-FU的体外释放量(P<0.05)。结论负极性驻极体与水溶性氮酮均能降低5-FU贴剂的持黏力,促进5-FU的体外释放,两者联合使用时促进作用更为显著。

关键词：驻极体 5-氟尿嘧啶压敏胶贴剂水溶性氮酮静电场

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基于Nampt的脑卒中治疗策略

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神经药理学报 2018年第4期8卷 60-61页

作者：缪朝玉第二军医大学药理学教研室中国上海200433 中国药理学会心血管药理专业委员会亚洲血管生物学协会

我们希望通过瞄准机体内在防御机制,挖掘脑卒中治疗新靶标和新药物。烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)是NAD合成限速酶,NAD参与几百个氧化还原反应、生产ATP能量以及引发SIRTs等多种酶的信号转导,Nampt-NAD-SIRTs轴是机体重要的防御系统。... 详细信息

我们希望通过瞄准机体内在防御机制,挖掘脑卒中治疗新靶标和新药物。烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)是NAD合成限速酶,NAD参与几百个氧化还原反应、生产ATP能量以及引发SIRTs等多种酶的信号转导,Nampt-NAD-SIRTs轴是机体重要的防御系统。早就知道脑缺血NAD耗竭导致脑细胞死亡,而研究Nampt作为脑卒中治疗靶标以及基于该靶标的新药发现还是近十年的事,我们是这个领域早期研究者,拥有该领域相关专利多项,并发表一系列论文。当前抗脑卒中靶标Nampt已得到全世界多家实验室验证,在此重点介绍基于Nampt的抗脑卒中治疗策略研究:①Nampt激活剂。基于Nampt酶活性的高通量筛选,完成了5.5万个小分子筛选,确认了结构多样的新型Nampt抑制剂,发现了首个Nampt荧光探针化合物,测试到一个潜在的Nampt激活剂具有抗脑卒中活性。②Nampt重组蛋白。离体细胞OGD模型上,野生型Nampt具有神经保护作用,而突变失活型Nampt则没有;脑室给Nampt可减轻脑缺血损伤;外周给Nampt可通过血脑屏障发挥作用。③Nampt表达提高。病毒介导的脑局部过表达Nampt、Nampt过表达转基因小鼠、神经元特异性Nampt过表达转基因小鼠,以及药物、缺血预适应等引起的Nampt表达提高,均可发挥抗脑缺血损伤作用。④Nampt直接酶产物烟酰胺单核苷酸(NMN)。NMN抗脑缺血损伤具有量效关系,缩小脑梗死体积,改善神经功能缺陷;可促进脑缺血后神经再生,有利于脑功能康复;能减轻脑缺血tPA治疗引起的出血转化不良反应;对脑出血损伤也有神经保护作用。作用机制主要涉及NAD-SIRTs通路,也有研究提示NMN还可抑制PARP1依赖的NAD耗竭。⑤促进NMN生成的烟酰胺核糖(NR)。NR具有抗脑卒中作用。这些策略研究为发展基于Nampt的脑卒中治疗手段奠定了基础。

关键词：脑卒中治疗神经保护作用脑缺血损伤转基因小鼠氧化还原反应防御机制高通量筛选

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ox-LDL促进树突状细胞LOX-1表达及炎症因子分泌

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中国动脉硬化杂志 2017年第3期25卷 217-223页

作者：李倩李帆章越凡芮耀诚第二军医大学药学院药理学教研室上海市200433

目的应用小鼠高脂模型及树突状细胞株研究血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1(LOX-1)高表达树突状细胞(DC)在动脉粥样硬化中的作用。方法氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导原代培养的C57小鼠骨髓来源的树突状细胞(BMDC),采用Western blot检... 详细信息

目的应用小鼠高脂模型及树突状细胞株研究血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1(LOX-1)高表达树突状细胞(DC)在动脉粥样硬化中的作用。方法氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导原代培养的C57小鼠骨髓来源的树突状细胞(BMDC),采用Western blot检测BMDC LOX-1蛋白水平;采用流式细胞术检测高表达LOX-1和低表达LOX-1细胞亚群的比例;MACS磁珠分选LOX-1表达水平不同的两种细胞亚群,观察ox-LDL对两种细胞亚群的影响及释放炎症因子的影响;采用C57小鼠高脂模型,在高脂喂养的不同时间(4周、6周、8周)检测小鼠总胆固醇水平和主动脉中DC数量;用不同浓度的Dil标记的ox-LDL(Dil-ox-LDL)刺激DC2.4细胞,荧光显微镜观察各组细胞吞噬作用的差异,Western blot检测LOX-1的表达。结果 DC可分为高表达和低表达LOX-1两种细胞亚群,且ox-LDL能增加LOX-1^(high)DC的比例;分选后的阳性细胞被ox-LDL刺激后,TNF-α和IL-1βmRNA的表达明显上调(P<0.01),且阳性细胞的上升比例高于阴性细胞。在C57小鼠高脂模型中,高脂喂养组总胆固醇水平明显升高,且随着总胆固醇水平的升高,小鼠主动脉中DC增多,且LOX-1^(high)DC比例明显增加。用不同浓度的Dil-ox-LDL刺激DC2.4细胞,随着Dil-ox-LDL浓度的升高,DC2.4细胞对ox-LDL的吞噬也增加,并且ox-LDL可以诱导DC2.4细胞表面LOX-1表达,20 mg/L和40 mg/L的ox-LDL对LOX-1表达的诱导作用明显。结论 ox-LDL能够上调DC表面受体LOX-1,增加LOX-1^(high)DC比例,促进炎症因子表达。

关键词：氧化型低密度脂蛋白树突状细胞血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1

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