检索结果-内蒙古大学图书馆

中国新药杂志 2013年第9期22卷 1072-1077页

作者：张晓芳佘佳红张晓冬陆国才袁伯俊第二军医大学药物安全性评价中心

目的:评价栗色猕猴皮下注射重复给予胰高血糖素样肽-1类似物PEX-168的安全性。方法:猕猴随机分为溶媒对照组,PEX-168低、中和高剂量组(0.5,1.5,3.0 ***-1),每组8只,皮下注射给药,每周1次,连续180 d,恢复期30 d,进行各项毒理学指标检测... 详细信息

目的:评价栗色猕猴皮下注射重复给予胰高血糖素样肽-1类似物PEX-168的安全性。方法:猕猴随机分为溶媒对照组,PEX-168低、中和高剂量组(0.5,1.5,3.0 ***-1),每组8只,皮下注射给药,每周1次,连续180 d,恢复期30 d,进行各项毒理学指标检测。结果:给药前期,各剂量组动物给药后大部分拒食,其后逐渐恢复;给药后期,动物拒食现象逐渐好转;首次给药后,各剂量组体重均有不同程度下降。高剂量组d 180丙氨酸氨基转移酶与d 0或同期各组间均有显著差异。组织病理学结果提示PEX-168的靶器官为淋巴结。其余指标包括一般症状、呼吸、体温、瞳孔、尿液、心电图、血液学、骨髓象等未见明显与供试品相关的异常。结论:PEX-168皮下注射180 d(每周1次)主要毒性靶器官是消化系统和免疫系统。PEX-168皮下注射对猕猴的无明显毒性剂量为1.5 ***-1,提示临床使用时应密切注意PEX-168对肝功能和免疫系统的影响。

关键词：胰高血糖素样肽-1 猕猴毒性安全剂量

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抗体偶联药物临床前安全性评价关注点

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中国新药杂志 2013年第23期22卷 2759-2764+2778页

作者：宗英毛煜张晓芳袁伯俊陆国才第二军医大学药物安全性评价中心

抗体偶联药物(ADCs)是将具有靶向性质的抗体和强细胞毒性的药物偶联而成的一种抗肿瘤药。ADCs可看作一前药,增大了细胞毒类药物的安全窗,但仍存在安全担忧。其毒性主要与细胞毒类药物全身暴露和ADC介导的非期望的细胞毒性有关。常见的... 详细信息

抗体偶联药物(ADCs)是将具有靶向性质的抗体和强细胞毒性的药物偶联而成的一种抗肿瘤药。ADCs可看作一前药,增大了细胞毒类药物的安全窗,但仍存在安全担忧。其毒性主要与细胞毒类药物全身暴露和ADC介导的非期望的细胞毒性有关。常见的毒性反应为骨髓抑制、肝功能损伤、外周神经病变、免疫毒性等。ADCs安全性评价总的原则与ICH S6及ICH S6附录一致,在重复给药毒性试验(种属选择、剂量设计、实验周期、恢复期)、毒代动力学试验、免疫原性试验以及生殖和发育毒性试验等方面应重点关注。ADCs有望成为肿瘤靶向治疗中较有前景的发展方向。

关键词：抗体偶联药物安全性评价单克隆抗体细胞毒性药物连接子

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中药毒代动力学研究进展

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中国新药杂志 2015年第21期24卷 2448-2452+2458页

作者：高方圆袁伯俊马秀娟夏振娜陆国才第二军医大学药物安全性评价中心

中药尤其是复方中药的效毒物质基础多元、复杂,难以明确甚至不明,因此中毒现象时有发生。中药毒代动力学作为中药安全性评价研究中的重要部分,能够有效解释毒性试验结果和预测人体安全性,是连接毒理试验现象和人用中药可能发生的不良反... 详细信息

中药尤其是复方中药的效毒物质基础多元、复杂,难以明确甚至不明,因此中毒现象时有发生。中药毒代动力学作为中药安全性评价研究中的重要部分,能够有效解释毒性试验结果和预测人体安全性,是连接毒理试验现象和人用中药可能发生的不良反应评价之间的桥梁。但目前中药毒代动力学发展缓慢,存在许多瓶颈问题。解决中药毒代动力学的发展障碍,明确其效毒物质基础是关键。本文从中药毒代动力学的研究目的及意义、研究方法、困难与挑战和解决方法四方面进行了综述。

关键词：中药毒代动力学研究毒性机制转化医学

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质量保证在长期毒性试验原始资料核查中的关注点

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中国新药杂志 2011年第20期20卷 1946-1948页

作者：宗英张晓芳陆国才袁伯俊第二军医大学药物安全性评价中心

本文论述了质量保证(QA)在长期毒性试验原始资料核查过程中的关注点和主要问题,包括方案、报告和原始记录的一致性、原始资料记录的规范性和准确性、数据核查和资料保存等。分析问题产生的原因,主要归结于GLP意识不强、GLP依从性和SOP... 详细信息

本文论述了质量保证(QA)在长期毒性试验原始资料核查过程中的关注点和主要问题,包括方案、报告和原始记录的一致性、原始资料记录的规范性和准确性、数据核查和资料保存等。分析问题产生的原因,主要归结于GLP意识不强、GLP依从性和SOP的执行力差。对减少问题发生提出了建议和措施,包括加强GLP培训、提高对GLP和SOP的依从性、计算机化仪器系统的运用和专家对GLP单位实施"飞行检查"等。

关键词：质量保证长期毒性试验原始资料核查

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GLP实验室质量保证人员工作实践的体会与思考

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中国新药杂志 2012年第2期21卷 114-118页

作者：张晓芳宗英袁伯俊第二军医大学药物安全性评价中心

GLP实验室的质量保证(QA)人员对非临床研究工作质量进行监督检查,确保GLP实验室的设施、仪器设备、人员、方法、操作、记录和对照品符合GLP要求,进而起到提高质量、确保安全和讲究效率的作用。文中总结归纳了我国GLP环境下QA人员该如何... 详细信息

GLP实验室的质量保证(QA)人员对非临床研究工作质量进行监督检查,确保GLP实验室的设施、仪器设备、人员、方法、操作、记录和对照品符合GLP要求,进而起到提高质量、确保安全和讲究效率的作用。文中总结归纳了我国GLP环境下QA人员该如何认清形势,转变观念,明确职责,提升自我,严格检查,保证质量,坚持原则,灵活把握,开展对专题研究和整体设施的核查,保证药物安全性评价的质量,以共同提高QA的核查水平,确保人民用药安全。

关键词：质量保证人员专题研究定期检查药品非临床研究质量管理规范

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实验性自身免疫性心肌炎模型中CD11c~+树突状细胞和CD4~+CD25~+调节性T细胞的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 474-475页

作者：弓雪莲陆国才袁伯俊第二军医大学药物安全性评价中心

目的用纯化的心肌肌球蛋白免疫小鼠可形成实验性自身免疫性心肌炎(EAM)模型,该模型可模拟心肌炎急性和慢性阶段的疾病发展过程,是探讨心肌炎自身免疫反应机制以及探索新的防治措施的一个非常好的实验动物模型。EAM是由T细胞介导的自身... 详细信息

目的用纯化的心肌肌球蛋白免疫小鼠可形成实验性自身免疫性心肌炎(EAM)模型,该模型可模拟心肌炎急性和慢性阶段的疾病发展过程,是探讨心肌炎自身免疫反应机制以及探索新的防治措施的一个非常好的实验动物模型。EAM是由T细胞介导的自身免疫性疾病,有研究表明CD4+CD25+调节性T细胞和CD11c+树突状细胞在自身免疫调节方面有着重要的意义,尤其是在感染导致的继发性自身免疫性疾病方面有着十分重要的作用。本实验中我们试图通过研究发现CD11c阳性树突状细胞在自身免疫性心肌炎形成和进展中发挥着怎样的作用。方法与结果通过DNA芯片分析EAM小鼠和佐剂对照小鼠的心肌组织,我们发现两组小鼠某些mRNA的表达有所差异,尤其是CD11c基因在EAM小鼠炎性心肌组织中较佐剂对照小鼠表达显著升高。接着我们以实时定量PCR的方法进一步证明了部分基因在芯片表达中的差异,同时利用免疫组化染色的方法再次证明了CD11c在EAM小鼠炎性心肌组织中表达显著升高,且多表达于炎细胞表面。为了研究CD11c+树突状细胞(dendritic cell,DC)在EAM小鼠发病过程中的作用,我们由引流淋巴结中分离CD11c+DC(LNDC),并且检测其表面成熟分子的表达情况,发现CD86,Ⅰ-Ad(小鼠MHCⅡ类分子)的表达显著升高,但CD80和CD40的表达并无明显差异。对CD11c+DC分泌细胞因子进行检测,发现其表达IFN-α水平较佐剂对照小鼠显著升高,但是TGF-β,IL-12和IL-27无显著差异。将CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)与CD11c+LNDC共同孵育,发现共同孵育后的Treg细胞的免疫抑制功能被极大的减弱了。同时我们发现虽然来源于EAM小鼠脾脏的CD4+CD25+调节性T细胞FoxP3的表达量显著增加,但是其免疫抑制功能较佐剂对照组却显著减弱。对EAM小鼠体外注射IFN-α抗体可显著减轻EAM小鼠心肌炎症的发病程度。因此我们推测IFN-α的表达增加可能诱导EAM小鼠的CD11c+LNDC细胞趋于更加成熟的状态,并因此导致EAM小鼠CD4+CD25+调节性T细胞的部分免疫抑制能力的损伤。结论 EAM小鼠CD4+CD25+调节性T细胞的免疫抑制能力的部分损伤可能来源于CD11c+LNDC细胞的诱导,而IFN-α的表达增加可能是EAM小鼠的CD11c+LNDC细胞趋于更加成熟的状态的原因。

关键词：自身免疫性心肌炎,实验性树突状细胞调节性T细胞

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不同剂型紫杉醇注射液毒性比较

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 522-523页

作者：戴菁张晓冬毛煜宗英陆国才第二军医大学药物安全性评价中心

目的观察乳剂稀释用紫杉醇(记为A)和注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(记为B)注射液静脉注射的急性毒性、长期毒性和过敏反应。方法 (1)用LD50法和近似致死剂量法分别对ICR和Beagle犬进行急性毒性试验。(2)对Beagle犬进行分别进行A和B的长期... 详细信息

目的观察乳剂稀释用紫杉醇(记为A)和注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(记为B)注射液静脉注射的急性毒性、长期毒性和过敏反应。方法 (1)用LD50法和近似致死剂量法分别对ICR和Beagle犬进行急性毒性试验。(2)对Beagle犬进行分别进行A和B的长期毒性试验,观察一般症状,检测血液学、血液生化、病理学等指标。(3)对豚鼠进行主动全身过敏试验,试验动物致敏3次,14 d后单次静脉注射进行激发。(4)对SD大鼠进行被动皮肤过敏试验,试验动物致敏3次,14d后采血分离血清,进行被动致敏。(5)对RBL-2H3细胞进行脱颗粒试验,用改良Tyrode液洗2次细胞后,加药物孵育1 h后,离心取上清,再加底物孵育1 h后,加入终止液,于405 nm处测定吸光度值。(6)对ICR小鼠类过敏试验,尾静脉注射含伊文思兰染料的不同药物,30 min后将动物处死,甲酰胺提取动物耳朵中染料,610 nm处测光度,计算出伊文思蓝染料渗出量。结果 (1)小鼠单次静脉注射A后即刻出现后肢无力,注射B后出现死亡。犬单次给予A后,食欲下降,RETIC降低,造血组织细胞稀少,ALT和AST升高,并发生死亡;犬单次给予B后,食欲下降,RETIC和WBC降低,ALT,AST和CPK升高,部分犬肾小管内大量红染蛋白管型并扩张。(3)犬连续4周给予A或B后,A可致犬死亡,A和B引起的毒性反应有食欲下降,RBC,HGB,HCT,WBC和EOS降低,A可引起部分犬微循环血管壁通透性增高、血凝功能减退,A和B均可致造血细胞增生低下,B可导致MONO和FIB升高,淋巴细胞轻度增生,给药局部血管壁内膜坏死,血栓形成。(4)A处理豚鼠未见过敏反应症状,B导致弱阳性过敏反应。(5)A组大鼠均未出现阳性蓝斑,B组部分出现阳性蓝斑。(6)A和B注射液在1.0～10-3 ***-1时抑制细胞生长,在对细胞无影响的浓度下,A和B的释放率均呈阴性。(7)A和B处理均未见小鼠类过敏反应。结论 ICR小鼠中,静脉注射A液MTD≥150 mg·kg-1,静脉注射B液LD50为165.7 mg·kg-1。犬单次静脉滴注A,NOAEL为0.44 mg·kg-1,致死剂量为7.50 mg·kg-1,单次静脉注射B,NOAEL为0.51 mg·kg-1,严重毒性反应剂量为8.75 mg·kg-1。Beagle犬连续四周静脉滴注A和B注射液0.5～4.0 mg·kg-1,安全剂量均为0.5 mg·kg-1,A的致死剂量为4.0 mg·kg-1,B为2.0 mg·kg-1。A和B的毒性靶器官主要为消化系统、血液循环系统、免疫系统和给药局部,毒性具有可逆性。A不引起豚鼠全身主动和大鼠被动过敏反应,B可引起豚鼠全身主动和大鼠被动过敏反应,二者在RBL-2H3细胞中均不引发类过敏反应,且不引发小鼠类过敏反应。

关键词：紫杉醇比较毒性过敏反应

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IL-1抑制剂研发策略及临床应用进展

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中国新药杂志 2014年第10期23卷 1121-1126页

作者：余琛琳宗英张晓芳袁伯俊崔淑芳陆国才第二军医大学药物安全性评价中心第二军医大学实验动物中心

白细胞介素-1(IL-1)是促炎细胞因子,在许多急性和慢性炎症性疾病中起着重要作用。通过抑制IL-1活性可以治疗IL-1介导的炎症性疾病。IL-1抑制剂的研发策略有阻断或拮抗IL-1受体和中和IL-1策略等。IL-1抑制剂临床上可用于治疗自身炎症性... 详细信息

白细胞介素-1(IL-1)是促炎细胞因子,在许多急性和慢性炎症性疾病中起着重要作用。通过抑制IL-1活性可以治疗IL-1介导的炎症性疾病。IL-1抑制剂的研发策略有阻断或拮抗IL-1受体和中和IL-1策略等。IL-1抑制剂临床上可用于治疗自身炎症性疾病、关节炎、痛风、卒中、糖尿病及其并发症、肿瘤等疾病,其临床安全性主要关注增加机体感染风险和对造血系统特别是中性粒细胞的影响。IL-1拮抗剂的研发将使更多的炎症相关疾病患者从中获益。

关键词：白细胞介素-1 炎症性疾病 IL-1抑制剂研发策略临床应用

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氨磷汀的抗辐射作用及其机制

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 472-473页

作者：高婷婷弓雪莲毛煜袁伯俊陆国才第二军医大学药物安全性评价中心

目的研究氨磷汀的抗辐射作用,探索辐射造成骨髓损伤的机制,为氨磷汀的应用提供深入的理论依据。方法(1)清洁级ICR小鼠,按体重随机分为正常组、模型组、氨磷汀120,240和480 mg·kg-1 5个组。五组小鼠连续给药3 d后,15～30 min内给予6... 详细信息

目的研究氨磷汀的抗辐射作用,探索辐射造成骨髓损伤的机制,为氨磷汀的应用提供深入的理论依据。方法(1)清洁级ICR小鼠,按体重随机分为正常组、模型组、氨磷汀120,240和480 mg·kg-1 5个组。五组小鼠连续给药3 d后,15～30 min内给予60 Coγ射线全身照射(正常组除外),检测小鼠存活率和体重、外周血细胞计数、氧化应激水平,及胸腺、脾和骨髓的病理改变。(2)另取一批ICR小鼠,随机分为正常组、模型组、氨磷汀480 mg·kg-1组,连续给药3 d后,给予60Coγ射线照射(正常组除外),于6,12,24 h后取骨髓细胞进行凋亡检测,并计数24 h时骨髓CD117+细胞,MACS法分选骨髓造血干/祖细胞进行凋亡检测,Western blotting法分析其p53,p21,mdm2及c-myc等蛋白水平。结果 (1)存活率:氨磷汀处理组的平均存活时间高于模型组。(2)体重:辐射后,正常组体重显著高于其他各组,氨磷汀处理组2周后可恢复,模型组3周后恢复。(3)血液学指标:辐射后1周,氨磷汀处理组和模型组的WBC,RBC,LYMPH%和PLAT均显著低于正常组,而480 mg·kg-1组的水平高于模型组,2周后可恢复。(4)氧化应激水平:辐射后1周,正常组的SOD显著高于其他各组,而240 mg·kg-1和480 mg·kg-1组的SOD显著高于模型组;模型组和120 mg/kg组的MDA显著高于正常组,而240 mg·kg-1和480 mg·kg-1组的水平显著低于模型组。(5)胸腺指数(TI)和脾脏指数(SI):辐射后1周,正常组的TI和SI均显著高于其他各组,而氨磷汀处理组的TI和SI显著高于模型组。(6)胸腺、脾脏与骨髓组织病理学:与正常组相比,模型组和氨磷汀处理组胸腺萎缩,皮质区淋巴细胞显著减少。与模型组相比,氨磷汀处理组淋巴细胞和造血细胞数目增多,脾小体数目增多,体积增大;氨磷汀处理组小鼠骨髓腔内造血细胞增多,量-效关系明显。(7)凋亡检测:模型组各时间点的骨髓细胞凋亡率均明显高于正常组,而氨磷汀可显著抑制辐射造成的骨髓细胞和造血干/祖细胞凋亡,促进骨髓CD117+细胞增生。Western blotting法检测发现氨磷汀可下调造血干/祖细胞中的p21和c-myc表达,上调mdm2的表达。结论氨磷汀可提高受辐射小鼠的存活率,抑制辐射引起外周血、脾脏和骨髓的损伤,并可通过影响p53相关基因(p21,mdm2,c-myc)起到抑制凋亡、保护骨髓的作用。

关键词：氨磷汀辐射损伤骨髓保护超氧化物歧化酶骨髓细胞凋亡

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LT-Y008的骨髓保护作用及机制

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 473-474页

作者：孙旖夏振娜袁伯俊张晓芳陆国才第二军医大学药物安全性评价中心

目的研究LT-Y008对环磷酰胺致大鼠骨髓损伤和辐射致小鼠骨髓损伤的保护作用及机制。方法 (1)LT-Y008对大鼠骨髓损伤的保护作用:SD大鼠,按体重随机分为正常组,模型组,阳性组,LT-Y008处理组(125,250和500μg·kg-1),各组给药5 d后,再... 详细信息

目的研究LT-Y008对环磷酰胺致大鼠骨髓损伤和辐射致小鼠骨髓损伤的保护作用及机制。方法 (1)LT-Y008对大鼠骨髓损伤的保护作用:SD大鼠,按体重随机分为正常组,模型组,阳性组,LT-Y008处理组(125,250和500μg·kg-1),各组给药5 d后,再用环磷酰胺(CP,50 mg·kg-1)造模3 d。造模后d 5,d 10进行血液学和血液生化学检测,并进行组织学检查及骨髓细胞分类计数;卫星组动物分别在d-2(造模前2 d),d 1,d 3,d 5,d7,d 10,d 14,d 17进行血液学监测。(2)LT-Y008对小鼠骨髓损伤的保护作用:ICR小鼠,按体重随机分为正常组,模型组,阳性组,LT-Y008处理组(250,500和1000μg·kg-1),各组给药3 d,接受6 Gy或7 Gy 60 Co辐射造模。造模后d 3,d 14分别解剖1/2小鼠,取脏器称重,进行骨髓细胞分类计数;卫星组在造模后d 1,d 3,d 5,d 7,d 10,d 14,d 17进行血液学检测,每天观察小鼠存活情况并记录死亡时间。(3)LT-Y008的骨髓保护机制:检测血浆中SOD,TNFα和IL-1β水平;Western blotting法检测磷酸化P65和P50含量;EMSA法检测小鼠骨髓细胞内活化NF-κB与DNA结合的能力。结果 (1)大鼠实验:与正常组比,阳性组、模型组和500μg·kg-1组体重均降低;阳性组和500μg·kg-1组大鼠的WBC,HGB,#MONO,%MONO,%NEUT,#LYMPH,%RETIC,RBC,PLT等指标均显著升高,显示出一定骨髓保护作用;阳性组与处理组TBIL低于模型组;CP可导致大鼠胸腺和脾脏重量降低,阳性药和LT-Y008对胸腺有保护作用;500μg·kg-1组与阳性组骨髓细胞增生。(2)小鼠实验:与正常组比,模型组体重降低,阳性组和处理组体重无显著变化,且其WBC,PLT,%NEUT,%MONO,%LYMPH,%RETIC比模型组高,且小鼠尾部红肿,提示可能有炎症;各组(除正常组外)胸腺、脾脏和肝脏重量显著降低,处理组比模型组略高;模型组和处理组骨髓细胞比正常组明显增多;与模型组相比,500μg·kg-1组和阳性组存活时间延长,存活率显著增加。(3)机制研究:与正常组比,模型组MnSOD显著降低,阳性组和处理组水平升高;d 3时,模型组TNFα,IL-1β显著升高,阳性组和处理组水平显著减低,d 14时模型组降低,阳性组和处理组升高;模型组小鼠骨髓细胞磷酸化P65和P50明显升高,阳性组和处理组低于模型组;模型组活化NF-κB与DNA的结合能力升高,阳性组和处理组低于模型组。结论 LT-Y008对CP导致的大鼠和小鼠的骨髓损伤有一定保护作用,能拮保护CP对血液系统的损伤,延长小鼠生存时间。LT-Y008的骨髓保护作用可能与减轻机体氧化应激水平,提高MnSOD,提高对过度炎症反应的应急阈值,适度激活NF-κB通路有关,可提高机体对化疗和放疗后对骨髓损伤的保护作用。

关键词： LT-Y008 LTα 骨髓保护环磷酰胺辐射

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