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2018年中国质谱学术大会（CMSC 2018）

作者：李清然郑秋凌曹丽娟田扬皖宁丁楚杰郝海平叶慧中国药科大学药物代谢动力学重点实验室药学院药物分析教研室

丁酸悖论是指其能作为结肠上皮细胞的能量来源,促进细胞增殖[1],并同时抑制癌变的结肠细胞增殖[2,3]。丁酸的这一作用是否与肿瘤的代谢调控相关尚不明确。通过代谢-蛋白双组学的系统生物学手段,我们探究了丁酸介导的增殖抑制和代谢调控... 详细信息

丁酸悖论是指其能作为结肠上皮细胞的能量来源,促进细胞增殖[1],并同时抑制癌变的结肠细胞增殖[2,3]。丁酸的这一作用是否与肿瘤的代谢调控相关尚不明确。通过代谢-蛋白双组学的系统生物学手段,我们探究了丁酸介导的增殖抑制和代谢调控之间的潜在联系。基于代谢组学分析,我们发现丁酸处理的结肠癌细胞发生以丙酮酸蓄积、上游糖酵解中间产物以及核苷酸降低为显著特征的代谢重排;对关键代谢产物的补充直接影响丁酸对于细胞增殖的抑制作用。通过靶点稳定性的药物亲和反应(DARTS)技术,我们发现结肠癌细胞中的M2型丙酮酸激酶(PKM2)与丁酸存在直接互作,并激活其代谢酶活性。进一步发现丁酸能通过降低PKM2磷酸化,并诱导四聚化的活性形式,提高其代谢酶活性,并最终抑制瓦博格效应,促进肿瘤细胞能量代谢。该研究阐明了丁酸通过PKM2介导的代谢重排抑制肿瘤增殖之间的关联,为以PKM2为靶点预防与治疗结肠癌提供了新的证据。进一步,我们开发了基于DESI-MS[4, 5]装置的native denatured exchange检测技术,通过分析小分子配体与靶蛋白在动态的解离过程中产生的Kd曲线区分特异性与非特异性小分子-靶蛋白的互作结合,并明确与靶蛋白具有不同亲和力的小分子配体。

关键词：代谢组蛋白组丁酸小分子靶标蛋白-配体结合

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基于代谢-蛋白组学技术揭示小分子的作用靶标

基于代谢-蛋白组学技术揭示小分子的作用靶标

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2018年中国质谱学术大会

作者：李清然郑秋凌曹丽娟田扬皖宁丁楚杰郝海平叶慧中国药科大学药物代谢动力学重点实验室药学院药物分析教研室南京210009

丁酸悖论是指其能作为结肠上皮细胞的能量来源,促进细胞增殖[1],并同时抑制癌变的结肠细胞增殖[2,3]。丁酸的这一作用是否与肿瘤的代谢调控相关尚不明确。通过代谢-蛋白双组学的系统生物学手段,我们探究了丁酸介导的增殖抑制和代谢调控之间的潜在联系。

关键词：代谢组蛋白组丁酸小分子靶标蛋白-配体结合

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LC-MS/MS法测定对氨基水杨酸浓度及在大鼠组织分布研究中的应用

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中国临床药理学与治疗学 2017年第3期22卷 272-280页

作者：袁雅文李岩杨劲中国药科大学药学院药物代谢动力学研究中心江苏南京210009 新疆医科大学药学院药剂物化教研室新疆乌鲁木齐830000

目的:开发HPLC-ESI-MS/MS方法测定大鼠组织对氨基水杨酸浓度以改善以往方法的复杂前处理过程及低灵敏度的问题,并应用于研究其在大鼠体内的分布。方法:采用一步蛋白沉淀的前处理,选择菲诺门Synergi 4u Polar-RP 80A(150 mm×4.6 mm;... 详细信息

目的:开发HPLC-ESI-MS/MS方法测定大鼠组织对氨基水杨酸浓度以改善以往方法的复杂前处理过程及低灵敏度的问题,并应用于研究其在大鼠体内的分布。方法:采用一步蛋白沉淀的前处理,选择菲诺门Synergi 4u Polar-RP 80A(150 mm×4.6 mm;4μm)色谱柱以及梯度法进行色谱分离。内标为氯唑沙宗。采用API4000液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)法测定。扫描方式采用多重反应监测(MRM),负离子模式。对氨基水杨酸及内标(氯唑沙宗)监测离子对为m/z152.0→108.1,m/z 167.9→131.9。结果:总分析运行时间为6.5 min。对氨基水杨酸在0.05~50μg/m L内线性关系良好,定量下限低至0.05μg/m L。本实验方法学所有验证结果都符合FDA生物样品分析指导原则要求。结论:本分析方法准确可靠,并成功应用于临床前组织分布研究。

关键词：结核病对氨基水杨酸 HPLC-ESI-MS/MS 组织分布

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肝微粒体孵育体系中大黄酸及其代谢活化产物的检测方法研究

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东南大学学报（医学版） 2016年第6期35卷 894-899页

作者：李恩泽袁媛邵华东南大学医学院药理学教研室江苏南京210009 苏州大学药学院药物代谢动力学教研室江苏苏州215123 东南大学附属中大医院药剂科江苏南京210009

目的：优化和建立大黄酸及其代谢活化产物检测方法,并应用于大黄酸肝微粒体代谢活化研究。方法：肝微粒体孵育样品以含3%甲酸的甲醇酸化并沉淀蛋白后,用API 4000LC-MS/MS对大黄酸和其活性代谢物大黄酸乙酰葡糖醛酸进行定性、定量分析。... 详细信息

目的：优化和建立大黄酸及其代谢活化产物检测方法,并应用于大黄酸肝微粒体代谢活化研究。方法：肝微粒体孵育样品以含3%甲酸的甲醇酸化并沉淀蛋白后,用API 4000LC-MS/MS对大黄酸和其活性代谢物大黄酸乙酰葡糖醛酸进行定性、定量分析。使用Agela Venusil XBP C18column（50×2.1 mm,3μm）色谱柱,流动相为0.1%甲酸水-乙腈梯度洗脱。ESI离子源在负离子模式下进行测定,多反应离子监测,用于定量分析的离子对为m/z 283.0→239.5（大黄酸）和459.0→283.0（大黄酸葡糖醛酸）。结果：大黄酸乙酰葡糖醛酸在PBS、甲醇中都不稳定,以含3%甲酸的甲醇处理后,大黄酸乙酰葡糖醛酸在样品溶液中稳定性良好。大黄酸和大黄酸乙酰葡糖醛酸的线性范围分别为100～25 000 nmol·L-1和10～5 000 nmol·L-1,日内和日间RSD均〈10.7%,准确度在95.8%～112%之间。最适宜孵育时间优化为40 min。结论：本实验所建立的肝微粒体体系中大黄酸及其代谢活化产物大黄酸乙酰葡糖醛酸的测定方法简便、可行,为进一步研究大黄酸的代谢活化提供了基础。

关键词：大黄酸大黄酸乙酰葡糖醛酸代谢活化高效液相色谱-质谱联用

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丙戊酸半钠肠溶片人体药动学研究

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中国临床药理学与治疗学 2014年第5期19卷 567-573页

作者：刘治芳郭歆余鹏刘智程航阳国平程泽能中南大学药学院生物药剂学及药物代谢动力学教研室湖南泰格湘雅药物研究有限公司中南大学湘雅三医院

目的：研究丙戊酸半钠肠溶片在中国健康志愿者中的单次及多次给药药动学特征。方法：12例受试者采用随机开放3×3拉丁方试验设计，进行单次及多次给药药动学研究。采用高效液相色谱法测定丙戊酸的血浆药物浓度。使用WinNonlin软件... 详细信息

目的：研究丙戊酸半钠肠溶片在中国健康志愿者中的单次及多次给药药动学特征。方法：12例受试者采用随机开放3×3拉丁方试验设计，进行单次及多次给药药动学研究。采用高效液相色谱法测定丙戊酸的血浆药物浓度。使用WinNonlin软件计算药动学参数。结果：单次（250、500、1000mg）给药后丙戊酸的主要药动学参数：Cmax分别为（20．51±3．36）、（39．01±4．06）、（63．76±6．90）mg／L；tmax分别为（3．1±1．1）、（3．7±2．9）、（3，2±1．8）h；AUClast分别为（427．9±106．0）、（805．4±171．2）、（1224．0±193．5）mg·h·L^-1；AUCinf分别为（466．4±138．7）、（872．1±231．5）、（1315．9±247．3）mg·h·L^-1。连续多次给药500mg后丙戊酸的主要药动学参数：Cmax（76．71±9．97）mg／L；tmax（3．2±1．2）h；AUClast（2057．0±344．0）mg·h·L^-1；AUCinf（2212．9±397．1）mg·h·L^-1。结论：该制剂具有肠溶效果，药物吸收的延迟时间约为1．5～1．8h；单次250～500mg给药后，丙戊酸的体内过程符合一级线性动力学，给药剂量大于500mg时不符合一级线性动力学过程；连续多次500mg给药后，活性成分丙戊酸在体内有明显累加，蓄积因子为2．70±0．24。

关键词：丙戊酸半钠肠溶片高效液相色谱法药动学

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磷苯妥英钠注射液人体药代动力学研究

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中国临床药理学与治疗学 2014年第4期19卷 419-423页

作者：黄小燕郭歆余鹏刘智黄志军阳国平程泽能中南大学药学院生物药剂学与药物代谢动力学教研室湖南泰格湘雅药物研究有限公司中南大学湘雅三医院

目的:研究健康受试者单次静脉滴注不同剂量磷苯妥英钠注射液后磷苯妥英及其活性代谢物苯妥英的体内药动学特征。方法:24名健康受试者分别接受静脉滴注600mg和900mg剂量的磷苯妥英钠注射液,HPLC法测定血药浓度,使用DAS2.0软件计算药动学... 详细信息

目的:研究健康受试者单次静脉滴注不同剂量磷苯妥英钠注射液后磷苯妥英及其活性代谢物苯妥英的体内药动学特征。方法:24名健康受试者分别接受静脉滴注600mg和900mg剂量的磷苯妥英钠注射液,HPLC法测定血药浓度,使用DAS2.0软件计算药动学参数。结果:受试者静脉注射600、900mg剂量磷苯妥英钠注射液后磷苯妥英主要药动学参数Cmax分别为(89.3±14.9)、(110.5±17.2)mg/L;tmax分别为(0.46±0.08)、(0.46±0.08)h;AUC0-t分别为(56.5±11.3)、(71.2±13.8)mg·h·L-1;苯妥英主要药动学参数Cmax分别为(8.36±0.92)、(11.98±1.07)mg/L;tmax分别为(1.1±0.3)、(1.3±0.3)h;AUC0-t分别为(222.7±47.8)、(355.9±72.6)mg·h·L-1。结论:单次静脉滴注600~900mg剂量范围内的磷苯妥英钠注射液,其母药磷苯妥英及其活性代谢产物苯妥英的药动学特征均符合一级动力学。磷苯妥英钠注射液在中国人体内的药动学行为与外国文献报道基本一致。

关键词：磷苯妥英钠药代动力学高效液相色谱法

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阿维莫泮在中国健康受试者中的药动学研究

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中国临床药理学与治疗学 2013年第3期18卷 290-296页

作者：李皛郭歆刘智余鹏马岳惠程泽能中南大学药学院生物药剂学及药物代谢动力学教研室湖南泰格湘雅药物研究有限公司

目的:研究在中国健康志愿者中单次及多次口服阿维莫泮胶囊后阿维莫泮及其代谢产物ADL 08-0011的药动学特征。方法:共入组24例受试者,其中12例受试者参加6、12、18mg 3个剂量组单次给药药动学研究,采用随机开放、3×3拉丁方试验设计... 详细信息

目的:研究在中国健康志愿者中单次及多次口服阿维莫泮胶囊后阿维莫泮及其代谢产物ADL 08-0011的药动学特征。方法:共入组24例受试者,其中12例受试者参加6、12、18mg 3个剂量组单次给药药动学研究,采用随机开放、3×3拉丁方试验设计;在完成3个周期的单次试验后,继续进行连续多次给药药动学试验,给药方法为每天给药2次,每次给药12mg,共给药6d。另外12例受试者参加24mg剂量单次给药药动学研究。采用LC-MS/MS法测定人血浆中阿维莫泮及代谢产物ADL08-0011浓度,应用Win-Nonlin 6.1软件计算药动学参数。结果:阿维莫泮在0.192～75μg/L范围线性良好,特异性、精密度、准确度及回收率都符合生物样本测试要求。6、12、18、24mg单次给药的主要药动学参数如下:Cmax(8.79±6.10)、(18.30±9.92)、(31.48±13.68)、(32.91±17.95)μg/L;tmax(1.4±0.6)、(1.8±0.6)、(1.8±0.6)、(2.1±0.6)h;AUClast(33.2±23.0)、(60.3±28.9)、(94.1±42.2)、(112.0±57.5)μg·h·L-1;t1/2(8.4±4.9)、(8.4±5.3)、(7.9±4.8)、(10.0±4.3)h;CL/F(218.1±111.8)、(234.7±135.7)、(217.6±95.3)、(256.9±132.5)L/h。多次给药(12mgbid)的主要药动学参数如下:Cmax(16.57±10.15)μg/L,tmax(1.6±1.0)h,AUClast(64.4±32.0)μg·h·L-1,t1/2(12.0±3.3)h,CL/F(258.4±109.4)L/h。结论:该方法准确灵敏,适用于阿维莫泮的药动学研究。阿维莫泮在6～18mg剂量范围内的单次给药以及12mg bid的多次给药人体药动学特征都符合线性动力学过程,而24mg剂量单次给药则吸收过程出现非线性动力学过程。

关键词：阿维莫泮药动学 LC—MS MS

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盐酸伊伐布雷定片人体药动学研究

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中国临床药理学与治疗学 2013年第1期18卷 55-62页

作者：郑丽云郭歆余鹏刘智马岳惠尹援华罗茜程泽能中南大学药学院生物药剂学及药物代谢动力学教研室湖南泰格湘雅药物研究有限公司

目的:研究盐酸伊伐布雷定片在中国健康志愿者中的单次及连续多次给药药动学特征。方法:12例受试者采用随机开放二重3×3拉丁方试验设计,研究单次及连续多次给药药动学特征;采用LC-MS/MS法测定血浆中伊伐布雷定及其活性代谢产物S-18... 详细信息

目的:研究盐酸伊伐布雷定片在中国健康志愿者中的单次及连续多次给药药动学特征。方法:12例受试者采用随机开放二重3×3拉丁方试验设计,研究单次及连续多次给药药动学特征;采用LC-MS/MS法测定血浆中伊伐布雷定及其活性代谢产物S-18982的药物浓度。药动学参数采用WinNonlin软件计算。结果:单次(5、10、15mg)给药后伊伐布雷定的主要药动学参数:Cmax分别为(19±10)、(47±24)、(79±41)μg/L,tmax分别为(0.7±0.5)、(0.6±0.3)、(0.5±0.1)h;AUClast分别为(58±32)、(138±83)、(189±115)μg·h·L-1;AUCinf分别为(59±32)、(140±84)、(191±116)μg·h·L-1;其活性代谢产物S-18982的主要药动学参数:Cmax分别为(3.1±1.2)、(7.9±2.8)、(15.0±5.4)μg/L;tmax分别为(1.1±0.8),(0.8±0.4),(0.6±0.1)h;AUClast分别为(17±8)、(47±19)、(76±29)μg·h·L-1;AUCinf分别为(20±8)、(52±21),(85±30)μg·h·L-1。连续多次给药5mg后伊伐布雷定的主要药动学参数:Cmax(20±7)μg/L;tmax(1.0±0.7)h;AUClast(67±32)μg·h·L-1;AUCinf(69±33)μg·h·L-1;其活性代谢产物S-18982的主要药动学参数:Cmax(4.5±1.3)μg/L;tmax(1.1±0.8)h;AUClast(34±11)μg·h·L-1;AUCinf(39±13)μg·h·L-1。结论:单次5～15mg给药后,伊伐布雷定的体内过程符合一级线性动力学过程,代谢产物S-18982的体内过程呈非线性;连续多次5mg给药后,母药和代谢产物的血药浓度第5天可达稳态,母药在体内无蓄积,代谢产物存在蓄积现象。

关键词：盐酸伊伐布雷定片高效液相色谱串联质谱法药动学

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自制葡聚糖凝胶微型柱测定新藤黄酸聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球包封率

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安徽中医学院学报 2013年第6期32卷 77-80页

作者：李静姚亮陈伟宋佳伟陈卫东安徽中医药大学药学院药物代谢动力学教研室安徽合肥230031 蚌埠医学院药学系安徽蚌埠233000

目的自制葡聚糖凝胶微型柱,建立分离测定新藤黄酸(gambogenic acid,GNA)-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid,PLGA)纳米微球包封率的方法。方法采用自制葡聚糖凝胶微型柱分离PLGA纳米微球与游离药物,用浊度法判断葡聚... 详细信息

目的自制葡聚糖凝胶微型柱,建立分离测定新藤黄酸(gambogenic acid,GNA)-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid,PLGA)纳米微球包封率的方法。方法采用自制葡聚糖凝胶微型柱分离PLGA纳米微球与游离药物,用浊度法判断葡聚糖凝胶微型柱对PLGA纳米微球的吸附程度;用高效液相色谱法测定PLGA纳米微球中GNA含量,并计算包封率。结果自制葡聚糖微型柱可以实现游离药物与PLGA纳米微球的分离;所测3批PLGA纳米微球的包封率平均值为82.42%。结论自制葡聚糖凝胶微型柱法简便,结果较精准,适合于GNA-PLGA纳米微球包封率的测定。

关键词：葡聚糖凝胶微型柱微柱离心法新藤黄酸纳米微球包封率

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丙泊酚注射液在中国健康志愿者中的药动/药效学研究(英文)

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中国临床药理学与治疗学 2012年第11期17卷 1249-1257页

作者：陈琳瑶周星辰郭歆苏桃程泽能中南大学药学院生物药剂学及药物代谢动力学教研室湖南泰格湘雅药物研究有限公司

目的:丙泊酚是临床上广泛使用的短效静脉麻醉药,本文通过研究丙泊酚的药动学和药效学特征,从而评价国产丙泊酚注射液与进口产品的治疗等效性。方法:采用随机、双盲、两周期、交叉试验设计。共入组受试者24名,于不同周期分别给予试验制... 详细信息

目的:丙泊酚是临床上广泛使用的短效静脉麻醉药,本文通过研究丙泊酚的药动学和药效学特征,从而评价国产丙泊酚注射液与进口产品的治疗等效性。方法:采用随机、双盲、两周期、交叉试验设计。共入组受试者24名,于不同周期分别给予试验制剂或对照药,周期间的洗脱期为7d。受试者在心电、脑电监护的情况下给药,给药前2min至用药后15min实时记录脑电双频指数(BIS值)、听觉诱发电位指数(AAI)、心率、呼吸、血压、血氧饱和度,记录麻醉时间。采用HPLC-Flu法测定血浆药物浓度。试验过程中记录不良事件。结果:共23名受试者完成本试验,试验制剂与参比制剂的主要药动学参数如下:Cmax分别为2.284和2.452mg/L;tmax分别为4和4min;AUC0-t分别为0.706和0.423mg.h.L-1;AUC0-∞分别为0.471和0.506mg.h.L-1。两制剂间的相对生物利用度为93.1%。试验制剂与参比制剂的主要药效学参数如下:BISmin分别为51and 53;AAImin分别为18和20;BISAUC0-15min分别为373.4和342.7;AAIAUC0-15min分别为892.5和850.5。结论:国产丙泊酚注射液与进口产品在药动学及药效学均具有等效性,且安全性良好,故认为二者具治疗等效性。

关键词：丙泊酚生物等效性药动学药效学 HPLC—Flu 健康志愿者

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