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化学研究与应用 2025年第4期37卷 1005-1013页

作者：吴涛涛贾镇杨娅樊玲玲李永贵州医科大学药学院贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心贵州贵阳550004

为了提高丁苯酞的抗血小板凝集活性,分别以6-羧基丁苯酞、6-胺基丁苯酞、阿司匹林和阿魏酸为起始原料,经还原、氯代、亲核取代、氧化、酰化、酯化、醚化、硝化、和环化等多步反应合成了10个丁苯酞衍生物,其结构经^(1)H-NMR、^(13)C-NMR... 详细信息

为了提高丁苯酞的抗血小板凝集活性,分别以6-羧基丁苯酞、6-胺基丁苯酞、阿司匹林和阿魏酸为起始原料,经还原、氯代、亲核取代、氧化、酰化、酯化、醚化、硝化、和环化等多步反应合成了10个丁苯酞衍生物,其结构经^(1)H-NMR、^(13)C-NMR和HRMS确证。体外抗血小板凝集活性测试结果表明化合物7(IC_(50)=1033μmol·L^(-1))和12a(IC_(50)=739.7μmml·L^(-1))对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝集具有一定的抑制活性,优于阳性对照丁苯酞(IC_(50)=1252μmol·L^(-1))、阿司匹林(IC_(50)=1153μmol·L^(-1))和阿魏酸(IC_(50)=2016μmol·L^(-1))。化合物3(IC_(50)=37.1μmol·L^(-1))和4(IC_(50)=34.4μmol·L^(-1))对花生四烯酸(AA)诱导的血小板凝集的抑制活性高于阿司匹林(IC_(50)=42.9μmol·L^(-1))和丁苯酞(IC_(50)=262.5μmol·L^(-1)),可作为潜在的候选化合物进行深入研究。

关键词：丁苯酞阿司匹林阿魏酸结构修饰抗血小板凝集活性

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SR11023对映异构体的合成及PPARγ拮抗活性

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化学研究与应用 2025年第1期37卷 169-175页

作者：苟冰心黄娜王建塔汤磊贵州医科大学药学院贵州贵阳550004 贵州医科大学贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心贵州贵阳550004 贵州医科大学贵州省常见慢性病发病机制和药物研究重点实验室贵州贵阳550004

采用2-(4-甲基苯基)丙酸、对肼基苯甲酸为起始原料,分别经甲酯化、甲基化、溴代以及Fischer吲哚合成、苄酯化制备2-(4-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(中间体1)和2,3-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸苄酯(中间体2),然后通过N-烷基化、催化氢化、... 详细信息

采用2-(4-甲基苯基)丙酸、对肼基苯甲酸为起始原料,分别经甲酯化、甲基化、溴代以及Fischer吲哚合成、苄酯化制备2-(4-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(中间体1)和2,3-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸苄酯(中间体2),然后通过N-烷基化、催化氢化、酰化、Suzuki偶联以及水解反应首次合成SR11023对映异构体,总收率达16.5%。该合成路线为首次报道,方法简单,反应条件温和,中间体与目标化合物均通过^(1)H NMR、^(13)C NMR以及ESI-HRMS进行结构确证。通过GAL-4 PPARγ萤光素酶报告基因及TR-FRET PPARγ竞争性结合分析确证了SR11023对映异构体为高亲和性PPARγ拮抗剂,并阐明α-甲基对活性的影响。

关键词： PPARγ拮抗剂 SR11023对映异构体 α-甲基合成 PPARγ拮抗活性

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2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐的合成工艺改进

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化学研究与应用 2025年第4期37卷 1046-1050页

作者：冯洪耀任永锋牟缘彭玉凤叶俊琛张毅贵州医科大学药学院贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心贵州贵阳50004 铜川职业技术学院孙思邀医学院陕西铜川727031

以廉价易购的丙二腈为起始原料,与盐酸胍环合生成2,4,6-三氨基嘧啶,亚硝酸钠亚硝化制得5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶,Fe/NH_(4)Cl还原后与浓硫酸成盐得到2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐。结构经^(1)HNMR、^(13)CNMR和MS表征确证,总收率68.05%,H... 详细信息

以廉价易购的丙二腈为起始原料,与盐酸胍环合生成2,4,6-三氨基嘧啶,亚硝酸钠亚硝化制得5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶,Fe/NH_(4)Cl还原后与浓硫酸成盐得到2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐。结构经^(1)HNMR、^(13)CNMR和MS表征确证,总收率68.05%,HPLC纯度99.77%。

关键词： 2 4 5 6-四氨基嘧啶硫酸盐合成工艺改进

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芳基二硫醚作为自由基硫试剂构建C—S键研究进展

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有机化学 2023年第11期43卷 3728-3744页

作者：程飞孙琪雯卢江溶王兴兰张吉泉贵州医科大学药学院贵阳550025 贵州医科大学、贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心贵阳550025

含硫化合物在医药、农业、天然产物和有机材料等方面有广泛的应用,因而引起了科研人员极大的兴趣,开发高效、绿色的含硫化合物的构建和转化方法具有重要意义.近年来,稳定、低毒的芳基二硫醚类化合物作为刺激性强、毒性大的硫醇类化合物... 详细信息

含硫化合物在医药、农业、天然产物和有机材料等方面有广泛的应用,因而引起了科研人员极大的兴趣,开发高效、绿色的含硫化合物的构建和转化方法具有重要意义.近年来,稳定、低毒的芳基二硫醚类化合物作为刺激性强、毒性大的硫醇类化合物的理想替代物,为各种含硫化合物的构建开辟了一条新的途径.从光催化、非金属参与和过渡金属催化三个方面分类综述了芳基二硫醚作为自由基硫试剂构建C—S键的研究进展.

关键词：芳基二硫醚 C—S键的构建自由基绿色合成

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金钗石斛的化学成分和药理作用研究现状

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中国新药杂志 2017年第22期26卷 2693-2700页

作者：周威夏杰孙文博梁妍郝小燕汤磊贵州医科大学药学院贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心

金钗石斛为常见传统中药,药用历史悠久。目前,国内外研究学者对金钗石斛进行了广泛深入的研究。通过系统查阅国内外期刊、数据库,总结归纳了金钗石斛已报道的化学成分和药理作用。其化学成分按照其结构类型可分为:生物碱类、糖苷类、菲... 详细信息

金钗石斛为常见传统中药,药用历史悠久。目前,国内外研究学者对金钗石斛进行了广泛深入的研究。通过系统查阅国内外期刊、数据库,总结归纳了金钗石斛已报道的化学成分和药理作用。其化学成分按照其结构类型可分为:生物碱类、糖苷类、菲类和联苄类等,金钗石斛的化学成分种类繁多,其中石斛碱是其特征性成分;金钗石斛药理作用主要表现在抗肿瘤、降血糖以及对神经系统保护作用等方面。本文对迄今为止金钗石斛的化学成分和药理作用进行全面综述,为该药材的药物开发、临床应用提供科学依据。

关键词：金钗石斛化学成分药理作用研究进展

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基于在体单向肠灌流法探究刺囊酸的大鼠肠吸收特性

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中国新药杂志 2022年第10期31卷 998-1002页

作者：刘婉霞陈瑞班玉娟汤磊黄家宇贵州医科大学药学院贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心

目的:考察刺囊酸在小肠不同肠段、不同条件下的吸收特性，探究刺囊酸的吸收机制。方法:采用大鼠单向肠灌流模型，考察不同浓度药物、不同肠段、不同p H条件以及P-糖蛋白(P-gp)抑制剂对刺囊酸吸收的影响，利用HPLC法测定药物浓度。结果:... 详细信息

目的:考察刺囊酸在小肠不同肠段、不同条件下的吸收特性，探究刺囊酸的吸收机制。方法:采用大鼠单向肠灌流模型，考察不同浓度药物、不同肠段、不同p H条件以及P-糖蛋白(P-gp)抑制剂对刺囊酸吸收的影响，利用HPLC法测定药物浓度。结果:刺囊酸在十二指肠的吸收随浓度增加而增加，相同浓度下，各肠段间的有效渗透系数(Peff)和吸收速率常数(Ka)无显著性差异(P> 0.05)，在小肠各段吸收均较好，不同pH条件下结果表明，刺囊酸在碱性条件下吸收较好。与P-gp抑制剂组相比吸收无显著性差异(P>0.05)。结论:刺囊酸在小肠全段均有吸收，且吸收完全，其吸收速率最快的部位是回肠;低浓度与中高浓度组间有显著差异，推测刺囊酸的吸收机制不是简单的被动转运;根据生物药剂学分类系统初步判定刺囊酸为Ⅱ类低溶解性/高渗透性药物。刺囊酸不是P-gp的底物，本实验初步探明刺囊酸的吸收特性，可为药物制剂及临床研究提供生物学依据。

关键词：刺囊酸单向肠灌流法肠吸收特性五环三萜高效液相色谱

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新型SHP2衍生物NC-55-122在大鼠体内的药动学研究及其体内代谢产物分析

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药学学报 2024年第5期59卷 1422-1429页

作者：张莹崔杏汤磊廖伟科贵州医科大学药学院贵州贵阳550004 贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心贵州贵阳550004

考察新型含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)蛋白抑制剂三唑并喹啉酮衍生物NC-55-122在大鼠体内的药代动力学特征,并在此基础上对化合物NC-55-122在大鼠体内的代谢产物进行分析。首先将大鼠随机分组,分别灌胃和静脉给予化合物NC-55... 详细信息

考察新型含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)蛋白抑制剂三唑并喹啉酮衍生物NC-55-122在大鼠体内的药代动力学特征,并在此基础上对化合物NC-55-122在大鼠体内的代谢产物进行分析。首先将大鼠随机分组,分别灌胃和静脉给予化合物NC-55-122,采集不同时间点的血样,以卡马西平为内标,采用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)测定大鼠体内NC-55-122的浓度,并进行方法学的验证,用DAS 2.0软件计算主要的药代动力学参数,采用Graph Pad Prism 8.0.1软件绘制血药浓度-时间曲线;并同时建立超高液相色谱-四极杆-飞行时间质谱法(UPLC-Q-TOF/MS)对血浆样品进行分析,并运用UNIFI代谢产物预测软件分析经大鼠灌胃和静脉给药后的代谢产物。结果表明,化合物NC-55-122检测质量浓度的线性范围为1~1600 ng·m L^(-1),线性关系良好,在此线性范围内进行基质效应和提取回收率、精密度和准确度以及稳定性的考察,均符合生物分析要求;其次,药动学参数分析表明该化合物的口服生物利用度相对较低,仅为3.09%,但该化合物在体内吸收的速度较慢;最后通过分析离子流图以及结合UNIFI软件共推测出5个可能的代谢产物。本实验建立的检测方法灵敏度高,专属性强、快速、高效,适用于化合物NC-55-122在大鼠体内血药浓度的测定以及代谢产物的分析,为后期抗肿瘤药物NC-55-122的结构修饰以及成药性评价奠定基础。所有动物实验均经贵州医科大学实验动物伦理委员会批准(批准号:2200823)。

关键词：抗肿瘤含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶药代动力学代谢产物分析

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Alpelisib的合成工艺改进

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中国医药工业杂志 2023年第5期54卷 734-738,759页

作者：郑雪梅王廷良张敏王丽丽张吉泉贵州医科大学药学院贵州贵阳550025 贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心贵州贵阳550025

文章对小分子抗肿瘤药物alpelisib(BYL719,1)的合成方法进行了改进。以2,4-二溴吡啶为原料,依次经亲核取代、硅醚化保护和脱保护、甲磺酰化及取代等5步反应引入三氟甲基得到关键中间体4-溴-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-吡啶(8)。中... 详细信息

文章对小分子抗肿瘤药物alpelisib(BYL719,1)的合成方法进行了改进。以2,4-二溴吡啶为原料,依次经亲核取代、硅醚化保护和脱保护、甲磺酰化及取代等5步反应引入三氟甲基得到关键中间体4-溴-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-吡啶(8)。中间体8与[2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基噻唑-5-基]硼酸在钯催化下,经Suzuki偶联反应得[4-甲基-5-[2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4-基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯,再进行脱Boc保护及缩合等反应得到目标化合物1,总收率约15.9%。

关键词：抗肿瘤药 alpelisib(BYL719) 磷脂酰肌醇3激酶α抑制剂合成

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黄连素衍生物WZX20在大鼠体内的药动学研究

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中国新药杂志 2021年第18期30卷 1703-1708页

作者：朱高峰陈瑞张倚鸣朱开红王建塔汤磊贵州医科大学基础医学院贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心贵州医科大学药学院

目的:考察黄连素衍生物WZX20在大鼠体内的药动学特征。方法:将SD大鼠分别灌胃和尾静脉注射WZX20,采集不同时间点血样,LC-MS测定WZX20浓度,用DAS 2.0软件进行药动学分析。结果:WZX20灌胃药动学参数:AUC0→t为（596.46±22.22） ng... 详细信息

目的:考察黄连素衍生物WZX20在大鼠体内的药动学特征。方法:将SD大鼠分别灌胃和尾静脉注射WZX20,采集不同时间点血样,LC-MS测定WZX20浓度,用DAS 2.0软件进行药动学分析。结果:WZX20灌胃药动学参数:AUC0→t为（596.46±22.22） ng·h·mL-1,AUC0-∞为（607.59±23.51） ng·h·mL-1,t1/2为（1.76±0.15） h, CL为（32.96±1.3） L·h·kg-1,Vd为（83.62±7.54） L·kg-1,Cmax为（172.98±13.51） ng·mL-1,Tmax为0.5 h,F为33.19%;WZX20静脉注射药动学参数:AUC0→t为（177.61±30.52） ng·h·mL-1,AUC0→∞为（183.08±30.90） ng·h·mL-1,t1/2为（1.74±0.17） h, CL为（11.23±2.18） L·h·kg-1,Vd为（25.17±6.81） L·kg-1。结论:本实验建立的检测方法专属性强、灵敏度高、准确度好,适用于WZX20血药浓度的测定。WZX20在大鼠体内的药-时曲线特征符合血管外给药一级吸收二室模型。WZX20的药动学参数为其成药性评价研究奠定了基础。

关键词：黄连素衍生物药动学生物利用度液质联用

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UPLC-Q-TOF/MSE技术分析鉴定Zg02在大鼠体内的代谢产物

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药学学报 2024年第8期59卷 2305-2312页

作者：张曼陈瑞胡克荣程瑶黄静贵州医科大学贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心贵州贵阳550004 贵州医科大学药学院贵州贵阳550004

本研究采用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间-串联质谱(UPLC-Q-TOF/MS^(E))技术对SD大鼠经灌胃新型胰岛素增敏剂Zg02 (20 mg·kg^(-1))后所收集的血浆、尿液及粪便样品进行检测,获得化合物的分子离子及质谱碎片离子信息,并结合UNIFI... 详细信息

本研究采用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间-串联质谱(UPLC-Q-TOF/MS^(E))技术对SD大鼠经灌胃新型胰岛素增敏剂Zg02 (20 mg·kg^(-1))后所收集的血浆、尿液及粪便样品进行检测,获得化合物的分子离子及质谱碎片离子信息,并结合UNIFI软件,对代谢产物进行快速分析。结果表明,单次灌胃Zg02 (20 mg·kg^(-1))后在大鼠体内共推测出12个代谢产物,其中血浆、尿液、粪便中分别有5、7、11个代谢产物(含交叉分析),代谢途径主要为葡萄糖醛酸化、葡萄糖基化等结合反应。所有动物实验方案均获得贵州医科大学动物伦理委员会批准(编号:2100856)。

关键词： UPLC-Q-TOF/MS^(E) 代谢产物大鼠体内

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