检索结果-内蒙古大学图书馆

贵州医科大学学报 2019年第3期44卷 254-258,263页

作者：董智慧吕菊任真奎谢鹏胡玉梅官志忠吴昌学禹文峰贵州医科大学分子生物学重点实验室贵州贵阳550004 贵州医科大学地方病与少数民族疾病教育部重点实验室贵州贵阳550004 黔西南州人民医院检验科贵州兴义562400 贵州医科大学病理学教研室贵州贵阳550004

目的:研究PNU对星形胶质细胞热休克蛋白70(HSF70)表达的影响,并探讨其机制。方法:分离新出生24 h内乳鼠大脑星形胶质细胞原代培养并鉴定,传1～3代待细胞成熟后分为正常对照组、PNU处理组,PI3K/AKT信号通路阻断剂(LY294002)处理组和PNU+L... 详细信息

目的:研究PNU对星形胶质细胞热休克蛋白70(HSF70)表达的影响,并探讨其机制。方法:分离新出生24 h内乳鼠大脑星形胶质细胞原代培养并鉴定,传1～3代待细胞成熟后分为正常对照组、PNU处理组,PI3K/AKT信号通路阻断剂(LY294002)处理组和PNU+LY294002处理组,正常对照组不做任何处理,PNU处理组用5μmol/L PNU分别处理6、12、18、24 h,LY294002处理组只加10μmol/L LY294002处理,PNU+LY294002处理组是先加10μmol/L LY294002处理2 h后、再加入5μmol/L PNU共同处理18 h,免疫印迹法观察各组星形胶质细胞内HSF70蛋白的表达。结果:与正常对照组相比,PNU处理组星形胶质细胞内HSP70蛋白的表达上调(P <0. 05);与PNU处理组比较,LY294002+PNU处理组星形胶质细胞内HSP70表达明显受到抑制(P <0. 01)。结论:PNU通过PI3K/AKT信号通路调控星形胶质细胞HSP70蛋白表达。

关键词：原代星形胶质细胞热休克蛋白70 PNU PI3 K/AKT信号通路阿尔茨海默症

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硫酸软骨素对实验性慢性氟中毒脑损害大鼠的保护作用及机制研究

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中华地方病学杂志 2018年第4期37卷 271-277页

作者：王胜远邱志伟官志忠刘艳洁贵州医科大学附属医院病理科贵阳550004 贵州医科大学附属医院地方病与少数民族性疾病教育部重点实验室贵州省分子生物学重点实验室贵阳550004

目的观察细胞外调节蛋白激酶（Erk）1／2、磷酸化（phospho）-Erk1／2、基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9在实验性慢性氟中毒大鼠脑组织中的改变及硫酸软骨素的治疗作用与机制。方法采用成组设计及细胞培养方法，将人神经母细胞瘤SH-S... 详细信息

目的观察细胞外调节蛋白激酶（Erk）1／2、磷酸化（phospho）-Erk1／2、基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9在实验性慢性氟中毒大鼠脑组织中的改变及硫酸软骨素的治疗作用与机制。方法采用成组设计及细胞培养方法，将人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞分为对照组（正常培养液）、染氟组（氟离子：4.0 mmol／L）和硫酸软骨素处理组（氟离子：4.0 mmol／L、硫酸软骨素：0.4 g／L）。染氟24 h，电子显微镜观察SH-SY5Y细胞超微结构变化；染氟72 h，锥虫蓝染色观察细胞存活数量并计算细胞存活率。15只清洁级SD大鼠，按体质量（100 - 120 g）采用随机数字表法分为对照组（饮用自来水，含氟量〈 0.5 mg／L）、染氟组（氟离子：10.0 mg／L）和硫酸软骨素处理组（氟离子：10.0 mg／L，染氟90 d后0.66 mg／kg硫酸软骨素连续腹腔注射5 d），每组5只，实验周期为95 d。采用Morris水迷宫方法检测大鼠行为学变化，蛋白质免疫印迹法检测脑组织中Erk1／2、phospho-Erk1／2、MMP-2和MMP-9的蛋白表达水平，免疫组织化学法检测大鼠脑组织海马CA2区phospho-Erk1／2、MMP-2、MMP-9的表达及分布。结果细胞体外培养结果显示，电镜下硫酸软骨素处理组细胞内吞饮小泡较多，有线粒体及内质网肿胀但相对染氟组较少。硫酸软骨素处理组SH-SY5Y细胞存活率［（92 ± 23）%］和细胞数［（7.83 ± 1.38） × 10^6个／ml］明显高于染氟组［（55 ± 2）%、（2.19 ± 1.26） × 10^6个／ml，P均〈 0.05］。动物实验结果显示，对照组与硫酸软骨素处理组大鼠趋向式搜索次数（2.20 ± 1.09、3.40 ± 1.34）高于染氟组（0.40 ± 0.54，P均〈 0.05）。染氟组phospho-Erk1／2的蛋白表达（3.26 ± 0.88）较对照组和硫酸软骨素处理组升高（1.53 ± 0.28、2.36 ± 0.87，P均〈 0.05）。免疫组织化学结果显示，硫酸软骨素处理组phospho-Erk1／2平均灰度值（220.20 ± 3.09）显著高于对照组和染氟组（100.00 ± 0.00、130.98 ± 1.27，P均〈 0.05）；染氟组MMP-2平均灰度值（294.52 ± 5.18）显著高于对照组和硫酸软骨素处理组（100.00 ± 0.00、117.95 ± 1.55，P均〈 0.05）；染氟组和硫酸软骨素处理组MMP-9平均灰度值（993.64 ± 3.66、1 167.30 ± 2.39）均显著高于对照组（100.00 ± 0.00， P均〈 0.05）。结论 Erk1／2通路可能通过调节MMP-2和MMP-9表达维持细胞生存内环境稳定。硫酸软骨素对慢性氟中毒所致的神经损害具有一定的拮抗作用。

关键词：氟硫酸软骨素细胞外调节蛋白激酶1/2 基质金属蛋白酶-2 基质金属蛋白酶-9

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敲除PaLoc毒力岛的无毒性艰难梭菌菌株的构建

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贵州医科大学学报 2019年第10期44卷 1128-1133页

作者：饶凤琴程玉梅吴昌学王义崔古贞齐晓岚洪伟贵州医科大学地方病与少数民族疾病教育部重点实验室&贵州省分子生物学重点实验室贵州贵阳550004 贵州医科大学附院综合ICU 贵州贵阳550004 美国奥本大学系统生物学系美国奥本阿拉巴马36849 贵州医科大学基础医学院贵州贵阳550025

目的:使用CRISPR-Cfp1系统敲除艰难梭菌毒性(PaLoc)毒力基因岛,构建无毒性艰难梭菌菌株。方法:使用分子克隆方法,构建针对PaLoc毒力岛的基因打靶质粒pWH53;将pWH53质粒转化艰难梭菌630菌株后,诱导Cpf1蛋白表达,PCR筛选发生双交换的PaLo... 详细信息

目的:使用CRISPR-Cfp1系统敲除艰难梭菌毒性(PaLoc)毒力基因岛,构建无毒性艰难梭菌菌株。方法:使用分子克隆方法,构建针对PaLoc毒力岛的基因打靶质粒pWH53;将pWH53质粒转化艰难梭菌630菌株后,诱导Cpf1蛋白表达,PCR筛选发生双交换的PaLoc敲除突变株,测序验证设计位点是否发生等位双交换。结果:PCR结果显示,获得的16株转化子中有8株为敲除PaLoc突变株,阳性率为50%;测序结果显示,获得的8株敲除PaLoc突变株均在设计位点发生了等位双交换。结论:成功构建艰难梭菌毒性毒力岛敲除PaLoc突变株。

关键词：艰难梭菌 CRISPR-Cpf1系统 PaLoc毒力岛基因敲除活菌疫苗毒性基因梭菌感染载体质粒

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地方医学院校药学专业分子生物学实验课程改革与探索

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中国当代医药 2019年第30期26卷 164-167页

作者：洪伟张婷谢渊沈祥春康惠贵州医科大学地方病与少数民族疾病教育部重点实验室贵州省分子生物学重点实验室贵州贵阳550004 贵州医科大学药学院中药药理学教研室贵州贵阳550004 贵州医科大学药学院教学科研管理科贵州贵阳550004

分子生物学是药学专业的一门基础课程,具有知识体系庞杂,实验性极强的特点。作为地方医学院校,立足地方,药学专业主要培养服务于地方的高素质药学人才,分子生物学教学如何与药学专业的人才培养目标相统一是教学改革面临的关键问题。本... 详细信息

分子生物学是药学专业的一门基础课程,具有知识体系庞杂,实验性极强的特点。作为地方医学院校,立足地方,药学专业主要培养服务于地方的高素质药学人才,分子生物学教学如何与药学专业的人才培养目标相统一是教学改革面临的关键问题。本文通过分析药学专业的人才培养目标及专业特点,提出创新分子生物学实验课程内容、借助多媒体教学手段、加强科研反哺教学等方法,提升实验课程的教学效果,为培养高素质的药学专业人才提供参考。

关键词：药学专业培养目标分子生物学实验课程教学改革

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天麻全药对APP/PS1小鼠痴呆模型的神经保护作用及机制

天麻全药对APP/PS1小鼠痴呆模型的神经保护作用及机制

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2019全国老年痴呆与认知障碍相关疾病学术大会

作者：高玉梅王晓玲任家谋官志忠沈祥春齐晓岚贵州医科大学地方病与少数民族疾病教育部重点实验室贵州医科大学贵州省医学分子生物学重点实验室贵州医科大学附属医院病理科贵州医科大学药学院

目的研究天麻全药是否可以改善APP/PS1双转基因小鼠学习记忆能力,减少其对大脑海马区域中β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集程度及老年斑的形成,以及这些作用是否与调控keap1-Nrf2/HO-1抗氧化应激通路方面有关,进一步探讨天麻全药的神经保护... 详细信息

目的研究天麻全药是否可以改善APP/PS1双转基因小鼠学习记忆能力,减少其对大脑海马区域中β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集程度及老年斑的形成,以及这些作用是否与调控keap1-Nrf2/HO-1抗氧化应激通路方面有关,进一步探讨天麻全药的神经保护作用机制及在老年性痴呆预防及治疗中的作用。方法APP/PS1双转基因痴呆小鼠模型,实验小鼠分为A组:正常组;B组:正常给药组;C组:APP/PS1模型组;D组:模型给药组。B和D组取2月龄APP/PS1双转基因小鼠每日灌胃同等剂量天麻全药(每天1.5 g·kg),A和C组灌胃同等量的生理盐水。灌胃至5月龄时进行Morris水迷宫检测各组小鼠学习和记忆能力;取小鼠血清检测谷草转氨酶（GOT）和谷丙转氨酶（GPT）的含量;HE染色观察小鼠脑组织形态学变化、免疫组织化学检测脑组织中Aβ的沉积;实时PCR检测核因子E2相关因子2 （Nrf2）、血红素加氧酶1（HO-1）、相关基因的mRNA水平;生化试剂盒检测小鼠海马组织中丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性;Western蛋白印迹实验检测kelch样ECH相关蛋白1 （Keap1）、Nrf2、HO-1、醌氧化还原酶1 （NQO1）蛋白的表达水平。结果与对照组相比,水迷宫检测结果显示,C组小鼠的学习记忆能力降低（P<0.05）;各组小鼠血清中GOT和GPT的含量差异无统计学意义;HE染色结果显示,各组小鼠脑组织形态结构无明显差异;免疫组织化学检测到C组小鼠脑组织中出现明显Aβ沉积;海马组织中Nrf2和HO-1的mRNA及Keap1,Nrf2,HO-1和NQO1蛋白表达水平均有不同程度的减少（P<0.05,P<0.01）;与C组小鼠比较,D组小鼠中Aβ斑块形成减少;海马组织中Nrf2,HO-1的mRNA及Keap1,Nrf2,HO-1和NQO1蛋白表达水平均有不同程度的增加（P<0.05,P<0.01）;海马组织MDA含量明显降低（P<0.05）,SOD酶活性显著升高（P<0.05）。结论血清学检测结果显示,长期灌胃天麻全药,小鼠血清中的GOT和GPT无统计学差异,说明小鼠在长期给予天麻后,对肝脏功能代谢功能并无明显毒性作用;水迷宫及其他结果显示天麻全药能够改善阿尔茨海默病（AD）痴呆小鼠模型的学习和记忆能力,这提示天麻全药对AD痴呆小鼠模型具有一定的神经保护作用,且其可能通过调控keap1-Nrf2/HO-1通路,增强下游抗氧化基因的表达、SOD酶活性发挥抗氧化功能。在一定程度上减缓AD病理进程、减少Aβ的沉积,进而改善AD痴呆小鼠模型的学习记忆能力。

关键词：阿尔茨海默病天麻氧化应激 keap1-Nrf2/HO-1通路

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尼古丁通过PI3K/AKT信号通路上调星形胶质细胞HSF1的表达

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贵州医科大学学报 2019年第3期44卷 259-263页

作者：董智慧任真奎吕菊谢鹏官志忠吴昌学禹文峰贵州医科大学分子生物学重点实验室贵州贵阳550004 贵州医科大学地方病与少数民族疾病教育部重点实验室贵州贵阳550004 黔西南州人民医院检验科贵州兴义562400 贵州医科大学病理学教研室贵州贵阳550004

目的:研究尼古丁对星形胶质细胞热休克转录因子1(HSF1)的表达的影响,并探讨其机制。方法:分离新出生24 h内乳鼠大脑皮质,进行原代培养并鉴定为星形胶质细胞,待细胞成熟后分为正常对照组、尼古丁处理组,PI3K/AKT信号通路阻断剂LY294002... 详细信息

目的:研究尼古丁对星形胶质细胞热休克转录因子1(HSF1)的表达的影响,并探讨其机制。方法:分离新出生24 h内乳鼠大脑皮质,进行原代培养并鉴定为星形胶质细胞,待细胞成熟后分为正常对照组、尼古丁处理组,PI3K/AKT信号通路阻断剂LY294002处理组和尼古丁+LY294002处理组,正常对照组不做任何处理;尼古丁处理组用5μmol/L尼古丁分别处理星形胶质细胞6、12、18、24 h; LY294002处理组只加10μmol/L LY294002处理;尼古丁+LY294002处理组是先加10μmol/L LY294002处理2 h后,再加入5μmol/L尼古丁共同处理18 h,免疫印迹法观察各组HSF1蛋白的表达。结果:与正常对照组相比,尼古丁处理组星形胶质细胞内HSF 1蛋白的表达上调(P <0. 05);与尼古丁处理组比较,LY294002+尼古丁处理组星形胶质细胞内HSF1表达明显受到抑制(P <0. 05)。结论:尼古丁通过PI3K/AKT信号通路上调星形胶质细胞HSF1蛋白表达。

关键词：原代星形胶质细胞热休克核转录因子1 尼古丁 PI3K/AKT信号通路阿尔茨海默症

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α7神经型尼古丁受体激动剂PNU282987对小鼠海马组织突触相关蛋白的影响

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中国老年学杂志 2018年第2期38卷 257-259页

作者：王晓玲邓于新董阳婷官志忠齐晓岚贵州医科大学地方病与少数民族疾病教育部重点实验室贵州贵阳550004 贵州医科大学贵州省医学分子生物学重点实验室贵州医科大学病理学教研室

目的探讨特异性激动小鼠α7神经型尼古丁受体(α7n AChR)水平对海马组织中突触相关蛋白表达的影响。方法选取6月龄非转基因C57雄性小鼠32只,随机分为对照组(Control),腹腔注射0.5、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg PNU282987组各8只。采用Real-tim... 详细信息

目的探讨特异性激动小鼠α7神经型尼古丁受体(α7n AChR)水平对海马组织中突触相关蛋白表达的影响。方法选取6月龄非转基因C57雄性小鼠32只,随机分为对照组(Control),腹腔注射0.5、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg PNU282987组各8只。采用Real-time PCR法和蛋白免疫印迹(Western印迹)法分别测定小鼠海马组织中囊泡相关蛋白突触素(Syn)、突触小体相关蛋白(SNAP)-25和突触后致密物(PSD)-95 mRNA及蛋白表达水平的变化。结果与对照组相比,1.0 mg/kg PNU282987组、3.0 mg/kg PNU282987组中突触相关蛋白Syn、PSD-95、SNAP-25的mRNA和蛋白表达水平均显著增高。结论特异性激动小鼠α7n AChR能够使海马组织中突触相关蛋白水平表达增加。这可能提示了α7n AChR与突触密切相关,这可能与其神经保护作用有关。

关键词： α7神经型尼古丁受体突触

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PNU282987通过α7神经型尼古丁受体激活PI3K/Akt/HSF1信号通路上调星形胶质细胞内源性αB-crystallin抑制Aβ聚集的研究

PNU282987通过α7神经型尼古丁受体激活PI3K/Akt/HSF1信号通路上...

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2019全国老年痴呆与认知障碍相关疾病学术大会

作者：任真奎董智慧吕菊谢鹏胡玉梅官志忠禹文峰贵州医科大学地方病与少数民族疾病教育部重点实验室贵州医科大学贵州省医学分子生物学重点实验室黔西南州人民医院检验科贵州医科大学附属医院病理科

目的β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集,导致细胞外老年斑和细胞内神经原纤维缠结的形成,从而引发的细胞毒性诱导神经元凋亡,导致渐进性认知功能障碍的临床表现,是阿尔茨海默病（AD）常见发病机制之一。因此,我们研究PNU282987激活SD新生... 详细信息

目的β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集,导致细胞外老年斑和细胞内神经原纤维缠结的形成,从而引发的细胞毒性诱导神经元凋亡,导致渐进性认知功能障碍的临床表现,是阿尔茨海默病（AD）常见发病机制之一。因此,我们研究PNU282987激活SD新生乳鼠大脑皮质星形胶质细胞α7尼古丁乙酰胆碱能受体（nAChR）后通过PI3K/Akt/HSF1信号通路介导内源性αB-crystallin（Cryab）对Aβ聚集的影响。方法分离出生24 h内SD乳鼠皮质层的星形胶质细胞进行培养、纯化、并传代,通过细胞免疫荧光的方法对星形胶质细胞进行鉴定;体外制备Aβ寡聚体并进行鉴定;将细胞分为空白对照组、MLA处理组、PNU282987处理组、PNU282987+MLA处理组、LY294002处理组、PNU282987+LY294002处理组、Aβ处理组、PNU282987+Aβ处理组、PNU282987+LY294002+Aβ处理组及HSF1敲低组。收集细胞总蛋白,通过Western蛋白印迹法检测p-Akt,Cryab,HSF1和Aβ的蛋白表达水平。结果细胞免疫荧光鉴定显示培养的原代星形胶质细胞占总细胞98%以上;Western蛋白印迹法对细胞中Cryab,p-Akt,HSF1和Aβ表达水平的结果显示:与空白对照组相比较,PNU282987处理后,Cryab,p-Akt,HSF1蛋白都表现出上升的趋势（P<0.05）,而单独MLA组或LY294002组无明显差异;在HSF1敲低组,PNU282987上调Cryab的作用受到明显的抑制;正常对照组未检测到Aβ的表达,与Aβ组相比,PNU282987组的Aβ表达降低（P<0.05）;与PNU282987+Aβ组相比,PNU282987+LY294002+Aβ组的Aβ表达升高（P<0.01）。结论在原代星形胶质细胞模型上,PNU282987可通过激活星形胶质细胞的α7 nAChR介导HSF1上调内源性Cryab从而抑制Aβ集聚,PI3K/Akt信号通路很可能是这个过程中的重要参与因素,为探讨Cryab和HSF1可能是治疗AD的一个潜在靶点提供了一定的基础研究。

关键词：阿尔茨海默病星形胶质细胞 Cryab HSF1 α7尼古丁乙酰胆碱能受体

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白藜芦醇通过激活SIRT1在阿尔茨海默病发病机制中的神经保护作用

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第6期33卷 423-423页

作者：曹坤向洁董阳婷徐毅龙艳李毅官志忠贵州医科大学附属医院病理科贵州贵阳550004 贵州医科大学地方病与少数民族疾病教育部重点实验室贵州贵阳550004 贵州省分子生物学重点实验室贵州贵阳550004

目的沉默信息调节因子(SIRT)是一组依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)激活的具有去乙酰化作用的蛋白。本研究通过观察慢β-淀粉样肽前体蛋白(APP)高表达转基因小鼠及经Aβ处理的体外培养神经细胞中SIRT1的表达,探讨其在AD中枢神经损伤... 详细信息

目的沉默信息调节因子(SIRT)是一组依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)激活的具有去乙酰化作用的蛋白。本研究通过观察慢β-淀粉样肽前体蛋白(APP)高表达转基因小鼠及经Aβ处理的体外培养神经细胞中SIRT1的表达,探讨其在AD中枢神经损伤中的作用及其相关分子机制。方法用4月龄及8月龄APPswe/PSEN1d E9双转基因小鼠模型(APP高表达),经灌胃给予20 mg·kg-1白藜芦醇(RSV)-SIRT1激活剂、20 mg·kg-1Suramin-SIRT1抑制剂、对照组动物给予生理盐水,处理时间为2个月。细胞模型采用0.5μmol·L-1Aβ寡聚体(AβO)、10μmol·L-1RSV、200 mg·L-1Suramin、20μmol·L-1ZLN005及过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1(PGC-1α)转染质粒分别或合并处理,孵育时间为24~48 h。用免疫荧光方法检测SIRT1在脑组织中的表达及定位;用CCK-8试验检测细胞的存活率;流式细胞技术或激光共聚焦显微镜检测体外培养细胞凋亡;用ELISA试剂盒检测血清、脑脊液中α-可溶性分泌型APP片断(αAPP)及脑组织中不可溶性Aβ含量;用蛋白印迹、免疫荧光、实时荧光定量PCR及NAD+检测试剂盒分别检测小鼠脑组织不同脑区和体外培养细胞中各种相关蛋白、m RNA表达水平及NAD+水平;用Morris水迷宫检测小鼠学习记忆能力。结果不同月龄双转基因小鼠大脑海马及皮质区均出现数量不等的老年斑,且其数量及分布程度随月龄增加而增加;应用RSV处理双转基因小鼠后,其学习记忆能力及脑组织病理学变化明显改善,而Suramin则可进一步加重这些改变。双转基因小鼠海马、皮质区及加AβO处理神经元内SIRT1蛋白及m RNA表达均出现不同程度降低;同时,PGC-1α蛋白表达明显降低;α-分泌酶(ADAM10)及β-分泌酶(BACE2)蛋白表达出现不同程度降低,而β-分泌酶(BACE1)明显升高;另外,双转基因小鼠血清及脑脊液中αAPP含量明显降低;脑组织中不可溶性Aβ水平明显增加,动物及细胞模型中NAD+含量明显降低;同时,AβO使细胞凋亡明显升高;而上述改变均可被RSV逆转,动物老年斑明显减少。而随着PGC-1α的沉默,SIRT1不能降低细胞凋亡;而激活PGC-1α后,即使抑制SIRT1的表达,也能调控细胞凋亡。结论 (1) APP高表达转基因小鼠脑组织及经AβO的神经细胞中SIRT表达的降低,可能是导致老年斑大量聚集的原因之一。(2) RSV通过增加SIRT的表达,减少AβO诱导的细胞毒性作用,其机制可能涉及SIRT激活后调控其下游的一系列蛋白,从而减少细胞凋亡,进而降低细胞老化所引起的学习记忆能力的改变。(3) SIRT激活后通过活化ADAM10,增强APP非淀粉代谢途径,促进s APPα分泌,从而减少Aβ在大脑中的沉积。

关键词：沉默信息调节因子白藜芦醇 Aβ蛋白 Suramin α-分泌酶 β-分泌酶

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α7 nAChR通过提高抗氧化能力提升AD模型动物学习记忆能力及抗神经毒性作用

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第6期33卷 427-427页

作者：曹坤向洁董阳婷徐毅冉龙艳李毅官志忠贵州医科大学附属医院病理科贵州贵阳550004 贵州医科大学地方病与少数民族疾病教育部重点实验室贵州贵阳550004 贵州省分子生物学重点实验室贵州贵阳550004

目的α7尼古丁型乙酰胆碱能受体(α7 nAChR)对学习与记忆功能密切相关,但其作用机制尚不十分清楚。为此,本研究选用APP/PS1双转基因动物模型,应用α7 nAChR激动剂/抑制剂研究nAChR是否能对抗Aβ引起的神经毒性作用,改善学习与记忆功能... 详细信息

目的α7尼古丁型乙酰胆碱能受体(α7 nAChR)对学习与记忆功能密切相关,但其作用机制尚不十分清楚。为此,本研究选用APP/PS1双转基因动物模型,应用α7 nAChR激动剂/抑制剂研究nAChR是否能对抗Aβ引起的神经毒性作用,改善学习与记忆功能。方法选择α7 nAChR激动剂PNU-282987、α7 nAChR抑制剂甲基牛扁碱(MLA)分别处理6月龄、10月龄APP/PS1双转基因小鼠,水迷宫测定小鼠空间学习及记忆能力;HE染色观察APP/PS1双转基因小鼠脑组织病理学改变;免疫组织化学染色检测小鼠大脑内老年斑分布及表达;生物化学方法测定小鼠大脑及血清中丙二醛(MDA)含量、SOD及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性;Western蛋白印迹法检测小鼠海马APP代谢途径中α分泌型淀粉样前体蛋白(αAPP)、β分泌型淀粉样前体蛋白(βAPP)、β淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)、BACE2及解聚素金属蛋白酶结构域蛋白10(ADAM10),抗氧化应激通路核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶1(HO-1)、突触素(SYN)和突触相关蛋白(SNAP-25)等蛋白的表达水平。结果在6月龄、10月龄小鼠中,与对照组相比,PNU处理组小鼠的平台逗留时间明显升高,穿越平台次数明显增多,逃避潜伏期也有相应缩短;而MLA处理组小鼠平台逗留时间,穿越平台次数明显减少,逃避潜伏期则相应延长。6月龄APP/PS1转基因小鼠中,PNU处理组小鼠脑组织MDA含量较阳性对照组降低,SOD及GSH-Px活性较阳性对照组明显升高;MAL处理组小鼠脑组织MDA含量较阳性对照组升高,而SOD及GSH-Px活性较阳性对照组明显降低。10月龄APP/PS1转基因小鼠中,氧化应激指标略有加重,血清中氧化应激水平变化与脑组织中相似。Western蛋白印迹法结果显示,在6月龄小鼠中,PNU能够上调Nrf2/HO-1,ADAM10,BACE2,αAPP,SYN和SNAP-25蛋白表达水平,MLA可降低BACE1,αAPP,SYN和SNAP-25蛋白表达水平;在10月龄小鼠中,PNU能够上调Nrf2/HO-1,ADAM10,αAPP,SYN和SNAP-25蛋白表达水平,MLA可降低ADAM10,αAPP,SYN,SNAP-25蛋白表达水平。结论α7 nAChR可通过提高抗氧化能力来提升AD动物学习记忆能力及抗神经毒性作用:(1)激活α7 nAChR能改善APP/PS1双转基因小鼠学习记忆能力,而抑制α7 nAChR可加重该动物模型学习记忆障碍;(2)激活α7 nAChR能够活化Nrf/HO-1抗氧化应激通路和降低氧化应激水平;(3)α7 nAChR可调节APP代谢相关酶,促进αAPP生成,抑制Aβ生成及增强SYN、SNAP-25蛋白表达,改善突触可塑性。

关键词： α7尼古丁型乙酰胆碱能受体学习记忆氧化应激突触可塑性

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