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MiR-155在砷致肝损伤大鼠Th17/Treg稳态失衡中的作用及机制研究

中华地方病学杂志 2024年第4期43卷 276-284页

作者：刘永莲朱凯孙宝飞董令王大朋张爱华贵州医科大学环境污染与疾病监控教育部重点实验室公共卫生与健康学院毒理学系省部共建地方病及民族区域性疾病防控协同创新中心贵阳550025

目的探讨微小RNA(miRNA,miR)-155在砷致肝损伤大鼠辅助性T细胞17(Th17)/调节性T细胞(Treg)稳态失衡中的作用。方法选取32只健康清洁级Wistar大鼠(体质量为80~100 g),采用随机数字表法分为对照和低、中、高砷剂量组,每组8只,雌雄各半。... 详细信息

目的探讨微小RNA(miRNA,miR)-155在砷致肝损伤大鼠辅助性T细胞17(Th17)/调节性T细胞(Treg)稳态失衡中的作用。方法选取32只健康清洁级Wistar大鼠(体质量为80~100 g),采用随机数字表法分为对照和低、中、高砷剂量组,每组8只,雌雄各半。对照组给予去离子水灌胃,低、中、高砷剂量组按体质量分别给予2.5、5.0、10.0 mg/kg亚砷酸钠溶液灌胃,每周灌胃6 d,持续饲养4个月。实验终期采集大鼠外周血及肝组织样本,采用流式细胞术检测大鼠外周血淋巴细胞中Th17及Treg亚群比例,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血浆中Th17、Treg主要效应因子白细胞介素(IL)-17、IL-10含量;实时荧光定量PCR检测血浆miR-155水平及肝组织细胞因子信号转导抑制蛋白1(SOCS1)、Janus激酶3(JAK3)、信号转导和转录激活因子5(STAT5)mRNA表达水平;蛋白质印迹法检测肝组织SOCS1、JAK3、STAT5、磷酸化(p)-JAK3、p-STAT5蛋白表达水平;并采用Pearson相关性分析进行各指标间的关联性分析。同时,利用miRNA靶基因在线预测数据库(TargetScan、miRanda及miRBase)分析miR-155与SOCS1 mRNA靶向结合情况,并进一步利用STRING数据库进行通路蛋白互作网络分析。结果(1)对照,低、中、高砷剂量组大鼠外周血Th17/Treg比值(中位数:0.12、0.15、0.18、0.24),IL-17/IL-10比值(中位数:0.20、0.28、0.35、0.37)及miR-155水平(中位数:1.03、1.60、2.07、3.34)比较,差异均有统计学意义(H=9.65、17.15、17.30,P=0.022、0.001、0.001);且中、高砷剂量组各指标水平均高于对照组,高砷剂量组各指标水平均高于低砷剂量组(均P<0.05)。(2)与对照组比较,中、高砷剂量组大鼠肝组织SOCS1 mRNA及蛋白表达水平均较低,而中、高砷剂量组JAK3、STAT5 mRNA表达水平及高砷剂量组JAK3、p-JAK3、STAT5、p-STAT5蛋白表达水平均较高(均P<0.05)。(3)关联性分析发现,大鼠外周血miR-155水平与外周血Th17/Treg、IL-17/IL-10比值均呈正相关(r=0.42、0.56,P=0.016、0.001);与肝组织SOCS1 mRNA、蛋白表达水平均呈负相关(r=-0.38、-0.41,P=0.032、0.018),而与肝组织JAK3、p-JAK3、STAT5、p-STAT5蛋白表达水平均呈正相关(r=0.39、0.37、0.50、0.47,P=0.028、0.039、0.004、0.007)。(4)miRNA靶基因在线预测数据库分析结果显示,miR-155与SOCS1 mRNA的3′非编码区存在碱基互补配对序列。STRING数据库分析结果显示,SOCS1可通过JAK3-STAT5通路作用于Treg特异转录因子FOXP3,其主要作用部位为Src同源2结构域。结论异常表达的miR-155通过靶向SOCS1调控JAK3-STAT5通路,进而参与砷暴露致肝损伤大鼠Th17/Treg稳态失衡。

关键词：砷中毒大鼠外周血肝脏微小RNA-155 JAK3-STAT5通路炎症

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白藜芦醇对砷诱导大鼠肝窦毛细血管化及肝纤维化的拮抗作用

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环境与健康杂志 2022年第7期39卷 300-304页

作者：彭蒨蒨张爱华王大朋陈雄马璐贵州医科大学公共卫生与健康学院毒理学系、环境污染与疾病监控教育部重点实验室贵州贵阳 550025

目的探讨白藜芦醇对砷致肝纤维化的干预作用及其机制,为砷致肝损伤的干预研究提供理论依据.方法健康成年清洁级SD大鼠 24 只,雌雄各半,按体重采用随机数字表法分为对照组、染砷组和白藜芦醇干预组,每组 8 只.灌胃染毒,对照组给予去离... 详细信息

目的探讨白藜芦醇对砷致肝纤维化的干预作用及其机制,为砷致肝损伤的干预研究提供理论依据.方法健康成年清洁级SD大鼠 24 只,雌雄各半,按体重采用随机数字表法分为对照组、染砷组和白藜芦醇干预组,每组 8 只.灌胃染毒,对照组给予去离子水,染砷组给予 10 mg/kg亚砷酸钠水溶液,白藜芦醇干预组给予 10 mg/kg亚砷酸钠水溶液 4h后,再给予 20 mg/kg白藜芦醇;每周处理 6d,连续处理 9 个月.处理结束后,以HE染色观察大鼠肝组织病理改变,以Masson染色观察大鼠肝组织纤维增生情况,以免疫组织化学染色检测大鼠肝窦毛细血管化标志蛋白CD31 表达水平及血管内皮生长因子A(VEGF-A)表达水平,以RT-qPCR检测大鼠肝脏VEGF-A mRNA水平.结果 HE染色结果显示,对照组大鼠肝组织结构正常,无变性、坏死、炎细胞浸润等病理性改变;染砷组大鼠肝组织细胞排列紊乱、窦周及汇管区明显纤维增生、炎症细胞浸润;白藜芦醇干预组大鼠肝脏纤维增生、炎症细胞浸润等病理改变较染砷组明显改善.Masson染色结果显示,对照组大鼠肝组织未见明显胶原纤维,染砷组大鼠肝组织窦周及汇管区有明显蓝染胶原纤维,白藜芦醇干预组大鼠肝组织蓝染胶原纤维较染砷组有明显减少.肝脏胶原容积分数(CVF,%)计算结果显示,与对照组相比,染砷组和白藜芦醇干预组CVF均升高(P<0.01);与染砷组相比,白藜芦醇干预组CVF明显降低(P<0.01).免疫组化结果显示,染砷组大鼠肝窦区CD31 蛋白表达水平较对照组显著升高(P<0.01),白藜芦醇干预组大鼠肝窦区CD31 蛋白表达水平与对照组相比无统计学差异(P>0.0.5),与染砷组比较明显降低(P<0.01).RT-qPCR及免疫组化结果显示,与对照组比较,染砷组大鼠肝脏VEGF-A mRNA及蛋白表达水平均升高(P<0.01),白藜芦醇干预组VEGF-A mRNA及蛋白表达水平变化无显著性差异(P＞0.05);但与染砷组相比,白藜芦醇干预组VEGF-A蛋白表达水平均明显降低(P<0.01).结论白藜芦醇可能通过下调血管内皮生长因子A(VEGF-A)的表达抑制了大鼠肝脏肝窦毛细血管化进而拮抗砷诱导的肝纤维化.

关键词：砷肝纤维化白藜芦醇肝窦毛细血管化

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基于HMGB1/RAGE通路探讨银杏叶片对砷致大鼠肺损伤的改善作用

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中华地方病学杂志 2022年第7期41卷 524-531页

作者：郑凡艳王文娟张玉琼张爱华贵州医科大学公共卫生与健康学院毒理学系环境污染与疾病监控教育部重点实验室贵阳550025 贵州省疾病预防控制中心贵阳550004

目的:探讨银杏叶片对砷中毒大鼠肺损伤的拮抗与治疗作用及其机制。方法:共选择42只健康清洁级Wistar大鼠,雌雄各半,体重为120~130 g,按体重采用随机数字表法分为7组,每组6只。建立银杏叶片拮抗和银杏叶片治疗两种干预模型,具体处理如下:... 详细信息

目的:探讨银杏叶片对砷中毒大鼠肺损伤的拮抗与治疗作用及其机制。方法:共选择42只健康清洁级Wistar大鼠,雌雄各半,体重为120~130 g,按体重采用随机数字表法分为7组,每组6只。建立银杏叶片拮抗和银杏叶片治疗两种干预模型,具体处理如下:(1)银杏叶片拮抗实验研究(4组):对照A组给予去离子水;银杏叶片对照组(GBE组)给予银杏叶片溶液(50 mg·kg^(-1)·bw);砷中毒组(As组)给予亚砷酸钠(NaAsO_(2))溶液(10 mg·kg^(-1)·bw);银杏叶片拮抗组(As+GBE组)给予NaAsO_(2)溶液(10 mg·kg^(-1)·bw)处理的同时给予银杏叶片溶液(50 mg·kg^(-1)·bw),以上给药方式均为灌胃,每周6天,连续4个月。(2)银杏叶片治疗实验研究(3组):对照B组给予去离子水5.5个月;砷中毒自然恢复组(恢复组)给予NaAsO_(2)溶液(10 mg·kg^(-1)·bw)灌胃4.0个月后,用去离子水灌胃1.5个月;银杏叶片治疗组(治疗组)给予NaAsO_(2)溶液(10 mg·kg^(-1)·bw)灌胃4.0个月后,给予银杏叶片溶液(50 mg·kg^(-1)·bw)灌胃1.5个月,以上给药均为每周6天。采用Masson染色评价肺组织胶原纤维沉积情况;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测肺组织匀浆中相关蛋白[炎性细胞因子基质金属蛋白酶(MMP)-9、白细胞介素(IL)-1β、IL-18,高迁移率族蛋白B1(HMGB1)/晚期糖基化终末产物受体(RAGE)通路的HMGB1、RAGE,磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路的PI3K、AKT、磷酸化AKT(p-AKT),转化生长因子(TGF)-β1/SMAD通路的TGF-β1、SMAD2、p-SMAD2、SMAD3、p-SMAD3、SMAD4]的表达水平。结果:(1)银杏叶片拮抗作用:与对照A组比较,GBE组大鼠肺组织各蛋白表达水平和胶原纤维沉积均未见明显变化(P均>0.05),As组大鼠肺组织MMP-9、IL-1β、IL-18蛋白表达水平和胶原纤维沉积均明显增加(P均<0.05),HMGB1、RAGE、PI3K、p-AKT、TGF-β1、p-SMAD2、p-SMAD3、SMAD4蛋白表达水平均明显升高(P均<0.05);与As组比较,As+GBE组大鼠肺组织MMP-9、IL-1β、IL-18蛋白表达水平和胶原纤维沉积均明显降低(P均<0.05),HMGB1、RAGE、PI3K、p-AKT、TGF-β1、p-SMAD2、p-SMAD3蛋白表达水平均明显下降(P均<0.05)。(2)银杏叶片治疗作用:与对照B组比较,恢复组大鼠肺组织MMP-9、IL-1β、IL-18蛋白表达水平和胶原纤维沉积明显增加(P均<0.05),HMGB1、RAGE、PI3K、p-AKT、TGF-β1、p-SMAD2、p-SMAD3、SMAD4蛋白表达水平均明显升高(P均<0.05);与恢复组比较,治疗组大鼠肺组织MMP-9、IL-1β、IL-18、HMGB1、RAGE、PI3K、p-AKT蛋白表达水平均明显降低(P均<0.05),肺组织胶原纤维沉积及TGF-β1、p-SMAD2、p-SMAD3、SMAD4蛋白表达水平均未见明显变化(P均>0.05)。两种实验中,各组间AKT、SMAD2、SMAD3蛋白表达水平比较,差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论:银杏叶片干预可能通过抑制HMGB1/RAGE通路相关蛋白的表达水平,改善砷中毒大鼠肺组织炎性损伤和胶原纤维沉积。

关键词：砷中毒银杏叶片肺炎症胶原纤维沉积

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组蛋白H3K36me3在砷致大鼠肝氧化损伤中的作用

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环境与职业医学 2021年第6期38卷 637-642页

作者：吕佳鑫马璐张爱华贵州医科大学环境污染与疾病监控教育部重点实验室贵州贵阳550025 贵州医科大学公共卫生学院毒理学系贵州贵阳550025

[背景]环境污染物致机体健康损害是国内外学者关注的焦点,组蛋白H3第36位赖氨酸三甲基(H3K36me3)作为砷暴露敏感的表观遗传修饰靶点之一,其介导的砷致肝损害机制研究目前尚不清楚。[目的]探讨砷暴露大鼠肝脏组蛋白H3K36me3修饰水平与砷... 详细信息

[背景]环境污染物致机体健康损害是国内外学者关注的焦点,组蛋白H3第36位赖氨酸三甲基(H3K36me3)作为砷暴露敏感的表观遗传修饰靶点之一,其介导的砷致肝损害机制研究目前尚不清楚。[目的]探讨砷暴露大鼠肝脏组蛋白H3K36me3修饰水平与砷致肝氧化损伤的关系,从表观遗传学角度为深化认识砷致肝氧化损伤机制及其干预研究提供新思路。[方法]32只健康初断乳Wistar大鼠,雌雄各半,按体重采用随机数字表法分为对照组,低、中、高染砷剂量组,每组8只。大鼠亚砷酸钠半数致死量(LD_(50))为41 mg·kg^(-1),按照亚慢性毒性试验剂量设计原则,低、中、高染砷组分别给予2.5(1/16 LD_(50))、5.0(1/8 LD_(50))、10.0(1/4LD_(50))mg·kg^(-1)(以体重计,后同)亚砷酸钠溶液,对照组给予去离子水,灌胃染毒,灌胃量为10 mL·kg^(-1),每周连续染毒6 d,共处理4个月。实验终期采集大鼠尿样、肝脏样本。采用电感耦合等离子质谱(ICP-MS)检测肝脏中砷的质量分数,酸抽提法提取大鼠肝脏组蛋白,酶联免疫吸附实验(ELISA)检测肝脏中H3K36me3的质量分数,超高效液相色谱-串联四级杆质谱(UPLC-MS/MS)检测尿8-羟基脱氧鸟苷(8-OHd G)的质量浓度,硫代巴比妥酸法(TBA法)检测肝脏丙二醛(MDA)的质量摩尔浓度。分析肝砷、H3K36me3、8-OHd G、MDA之间的线性相关关系,并建立"肝砷—H3K36me3—8-OHd G/MDA"中介检验模型以探索H3K36me3在砷致肝氧化损伤中的中介作用。[结果]低、中、高砷剂量组肝砷、尿8-OHd G、肝MDA水平分别高于对照组,而肝H3K36me3水平低于对照组(均P <0.05);且随染砷剂量的增加,肝砷、尿8-OHd G和肝MDA水平逐渐升高,H3K36me3修饰水平逐渐降低(P_(趋势)<0.01)。相关性分析也显示肝砷水平与尿8-OHd G、肝MDA水平呈正相关(r=0.701、0.748,均P <0.01),与肝H3K36me3修饰水平呈负相关(r=-0.715,P <0.01);肝H3K36me3修饰水平与尿8-OHdG、肝MDA水平呈负相关(r=-0.660、-0.683,均P <0.01);尿中8-OHdG水平与肝中MDA水平呈正相关(r=0.778,P <0.01)。H3K36me3在砷致8-OHdG和MDA水平的中介效应分别占总效应的30.97%、38.91%。[结论]砷致大鼠肝脏H3K36me3水平降低可能参与肝氧化损伤的调控,H3K36me3有望是砷致肝氧化损伤机制研究的新靶点。

关键词：砷大鼠肝脏 H3K36me3 氧化损伤

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燃煤型砷中毒患者砷甲基化代谢与皮肤、肝脏损害相关性

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中国公共卫生 2021年第12期37卷 1788-1792页

作者：刘书宏孙宝飞王庆陵邹忠兰马璐王文娟张爱华贵州医科大学公共卫生学院毒理学系环境污染与疾病监控教育部重点实验室贵州贵阳550025

目的分析燃煤型砷中毒人群尿砷甲基化代谢水平,探讨其与砷中毒皮肤和肝脏损害的关系。方法以贵州省黔西南州雨樟燃煤污染型砷中毒病区为调查点,筛选符合《地方性砷中毒诊断》(WS/T 211—2015)标准的202例燃煤型砷中毒患者,根据皮肤损伤... 详细信息

目的分析燃煤型砷中毒人群尿砷甲基化代谢水平,探讨其与砷中毒皮肤和肝脏损害的关系。方法以贵州省黔西南州雨樟燃煤污染型砷中毒病区为调查点,筛选符合《地方性砷中毒诊断》(WS/T 211—2015)标准的202例燃煤型砷中毒患者,根据皮肤损伤诊断标准分为皮肤损害轻度组(48例)、中度组(70例)和重度组(84例);选择距该病区12 km外无燃用高砷煤史、且生活习惯相近的56名健康居民作为对照组。以肝功能指标白蛋白(ALB)、白蛋白与球蛋白比值(A/G)反映砷中毒人群肝损害情况。采用高效液相色谱–电感耦合等离子体质谱(HPLC-ICP-MS)检测调查对象尿中三价砷(As^(3+))、五价砷(As^(5+))、一甲基砷(MMA)和二甲基砷(DMA)水平,以As^(3+)、As^(5+)、MMA和DMA含量加和算作总砷(tAs),并计算其百分占比(As^(3+)%、As^(5+)%、MMA%、DMA%)、一甲基化率(PMI)和二甲基化率(SMI)。结果与对照组比较,砷中毒人群尿As^(3+)、MMA含量和As^(3+)%、MMA%显著升高(P<0.05),DMA%、PMI、SMI显著降低(P<0.05);砷中毒皮肤损害轻、中、重度组人群尿中As^(3+)%明显升高(P<0.05),DMA%、PMI、SMI明显降低(P<0.05);砷中毒人群随皮肤损害程度加重,尿中As^(3+)%、MMA%逐渐升高,SMI逐渐下降(P<0.05)。与对照组比较,砷中毒人群血清ALB和A/G明显降低(P<0.05);随尿中As^(3+)%、MMA%升高和DMA%、PMI、SMI降低,ALB水平明显下降(P<0.05);A/G随尿中As^(3+)%升高呈下降趋势(P<0.05)。As^(3+)%、MMA%的曲线下面积(AUC)分别为0.84、0.63,两指标联合应用的AUC为0.82;As^(3+)%、MMA%最佳界值分别为14.37%(特异度83.93%,灵敏度73.27%)、12.10%(特异度73.21%,灵敏度50.99%),两指标联合应用的特异度为89.29%,灵敏度为66.83%。结论燃煤型砷中毒人群甲基化代谢能力减弱是砷致皮肤和肝脏损害的危险因素;As^(3+)%、MMA%可作为评估燃煤型砷中毒的潜在指标,两者联合应用可提高特异性。

关键词：砷中毒煤甲基化代谢皮肤损害肝脏损害

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活性维生素D对亚砷酸钠致SD大鼠肝纤维化损伤的保护作用

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卫生研究 2022年第6期51卷 926-933页

作者：何瑞范丽丽宋倩刁珩徐慧芬阮文丽马璐王大朋贵州医科大学公共卫生与健康学院毒理学系环境污染与疾病监控教育部重点实验室贵阳550025 贵阳市疾病预防控制中心贵阳550004

目的探讨活性维生素D(vitamin D,VD)对亚砷酸钠(NaAsO_(2))致SD大鼠肝纤维化损伤的保护作用。方法健康初断乳SD大鼠18只,雌雄各半,按随机数字表法分为对照组(10 mL/kg生理盐水灌胃)、NaAsO_(2)染毒组(10 mg/kg NaAsO_(2)灌胃)、骨化三醇... 详细信息

目的探讨活性维生素D(vitamin D,VD)对亚砷酸钠(NaAsO_(2))致SD大鼠肝纤维化损伤的保护作用。方法健康初断乳SD大鼠18只,雌雄各半,按随机数字表法分为对照组(10 mL/kg生理盐水灌胃)、NaAsO_(2)染毒组(10 mg/kg NaAsO_(2)灌胃)、骨化三醇(VD_(3)的生物活性代谢物)干预组(10 mg/kg NaAsO_(2)灌胃,自第12周后NaAsO_(2)灌胃的同时给予1.0μg/kg骨化三醇灌胃),6 d/周,连续36周,每周称量并记录大鼠体重。采用酶联免疫吸附法检测各组大鼠血清25-羟维生素D_(3)[25(OH)D_(3)]含量及肝纤维化相关蛋白透明质酸(hyaluronic acid,HA)、层黏连蛋白(laminin,LN)、Ⅲ型前胶原氨基端肽(procollagenⅢN-terminal peptide,PⅢNP)、Ⅳ型胶原(Ⅳcollagen,COL-Ⅳ)的分泌水平;HE染色观察各组大鼠肝组织基本病理变化,Masson染色和Sirius Red染色观察各组大鼠肝组织纤维化及胶原沉积情况;蛋白免疫印迹(Western Blot)法检测各组大鼠肝组织纤维化相关标志物α-平滑肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、波形蛋白(Vimentin)的表达水平。结果NaAsO_(2)染毒36周后,NaAsO_(2)染毒组大鼠体重较对照组显著下降,给予骨化三醇干预后雌性大鼠体重较NaAsO_(2)染毒组明显增加(P<0.05)。肝脏系数结果显示NaAsO_(2)染毒组较对照组有所升高,而骨化三醇干预组与NaAsO_(2)染毒组相比有所降低,其中在雌性大鼠中差异有统计学意义(P<0.05)。NaAsO_(2)染毒组大鼠血清25(OH)D_(3)含量(436.82±74.37)ng/L明显低于对照组(550.21±29.16)ng/L(P<0.05),而骨化三醇干预后大鼠血清25(OH)D_(3)含量(1135.07±95.07)ng/L显著高于NaAsO_(2)染毒组(P<0.05)。与对照组相比,NaAsO_(2)染毒组大鼠肝组织HE染色显示肝细胞形态异常,肝组织结构紊乱,出现假小叶及脂肪空泡增多;Masson及Sirius Red染色亦发现NaAsO_(2)染毒组大鼠肝小叶结构异常,汇管区扩大变形并出现大量胶原纤维沉积,进一步分析显示其胶原沉积阳性着色面积较对照组明显增加(P<0.05);骨化三醇干预组大鼠肝组织上述改变较NaAsO_(2)染毒组明显改善(P<0.05)。Western Blot检测显示NaAsO_(2)染毒组大鼠肝组织中α-SMA、TGF-β1、Vimentin表达水平分别为1.12±0.21、1.12±0.26和1.31±0.15,显著高于对照组(0.57±0.10、0.64±0.13、0.72±0.16),ELISA检测进一步发现NaAsO_(2)染毒组大鼠血清肝纤维化相关因子HA、LN、PⅢNP、COL-Ⅳ分泌水平[(87.92±9.67)、(89.04±11.91)、(12.09±2.97)和(19.86±3.40)ng/mL]亦均高于对照组(P<0.05);而经过骨化三醇干预后,大鼠肝组织α-SMA、TGF-β1、Vimentin表达水平(0.68±0.16、0.85±0.21、0.84±0.09)和血清HA、LN、PⅢNP、COL-Ⅳ分泌水平[(54.29±7.23)、(55.56±9.43)、(6.49±1.08)和(10.15±1.99)ng/mL]均明显低于NaAsO_(2)染毒组(P<0.05)。结论VD_(3)的生物活性代谢物骨化三醇干预可有效减轻长期NaAsO_(2)暴露所致SD大鼠肝纤维化损伤程度。

关键词：维生素D 骨化三醇砷大鼠肝纤维化

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香菇多糖拮抗亚砷酸钠诱导小鼠肝毒性作用研究

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公共卫生与预防医学 2023年第1期34卷 1-5页

作者：杨渊宋爽刘永莲刘春燕贵州医科大学公共卫生学院毒理学系环境污染与疾病监控教育部重点实验室贵州贵阳550025

目的探讨香菇多糖(Lentinan,LNT)对亚砷酸钠诱导小鼠肝毒性的干预效应。方法采用健康雄性C57BL/6小鼠作为实验对象,分对照组,亚砷酸钠(Sodium Arsenite,SA)染毒组,LNT干预+SA染毒组和LNT干预对照组。实验结束后收集肝组织和血清样本,苏... 详细信息

目的探讨香菇多糖(Lentinan,LNT)对亚砷酸钠诱导小鼠肝毒性的干预效应。方法采用健康雄性C57BL/6小鼠作为实验对象,分对照组,亚砷酸钠(Sodium Arsenite,SA)染毒组,LNT干预+SA染毒组和LNT干预对照组。实验结束后收集肝组织和血清样本,苏木精-伊红染色评估肝组织病理损害特征;酶联免疫吸附试验(ELISA)、流式细胞术(FC)和蛋白质印迹法(WB)检测肝功能、氧化应激、CD4+辅助性T细胞17型(Th17)和炎症因子水平。结果与对照组相比,砷染毒组小鼠显示肝组织病理损伤和血清ALT(8.78±0.76 vs 5.47±0.49)、AST(12.42±1.87 vs 7.14±0.57)含量上调,FC显示肝组织Th17细胞含量升高(67.70±4.94 vs 7.36±1.50),ELISA显示肝组织抗氧化剂GSH下降(593.40±23.25 vs 730.94±30.81)、氧化损伤产物MDA(74.56±7.63 vs 49.90±6.42)和炎症细胞因子IL-17A(162.48±10.75 vs 118.53±7.92)和IL-1β(512.50±24.78 vs 462.48±22.15)水平升高(P<0.05)。而与砷染毒组相比,LNT干预后显示明显拮抗效应(P<0.05)。WB结果亦显示LNT干预对小鼠肝组织IL-17A和NLRP3炎性小体表达水平的抑制(P<0.05)。结论香菇多糖减轻亚砷酸钠所致的小鼠肝损伤,可能与Th17-IL-17A炎症信号抑制有关。

关键词：砷肝毒性香菇多糖炎症免疫调节

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亚慢性砷暴露对大鼠肝脏自噬作用影响

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中国公共卫生 2021年第4期37卷 686-689页

作者：万亭池程勇安仙蓉杨秀丽刘宁梁冰贵州医科大学药理学教研室贵州贵阳550025 环境污染与疾病监控教育部重点实验室

目的从细胞自噬角度探讨亚慢性砷暴露对大鼠肝脏自噬作用的影响及相关分子机制。方法40只150~180 g SD大鼠,随机分为对照组、砷暴露高、中、低剂量组(NaAsO28、4、2 mg/kg);灌胃给予不同浓度的含砷水,对照组给予等量生理盐水,连续12周,... 详细信息

目的从细胞自噬角度探讨亚慢性砷暴露对大鼠肝脏自噬作用的影响及相关分子机制。方法40只150~180 g SD大鼠,随机分为对照组、砷暴露高、中、低剂量组(NaAsO28、4、2 mg/kg);灌胃给予不同浓度的含砷水,对照组给予等量生理盐水,连续12周,每周6 d。12周后处死大鼠取肝组织与全血。苏木素–伊红染色(HE)法观察大鼠肝脏病理变化;透射电子显微镜观察大鼠肝脏细胞超微形态;生化法检测血清谷丙转氨酶(ALT)与谷草转氨酶(AST)含量;Western blot法检测自噬相关蛋白微管轻链蛋白–3(LC3)、P62/sequestosome-1(SQSTM1)、哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)、磷脂酰肌醇3–激酶(PI3K)、beclin 1(BECN 1)蛋白表达。结果HE染色结果显示,砷暴露可造成肝组织病理损害,其损伤程度呈剂量依赖性;肝组织的超微结构可见砷暴露组大鼠肝脏双层膜自噬小体与自噬空泡明显增多;与对照组比较,高剂量NaAsO2组ALT、AST[分别为(98.68±22.46)、(125.00±13.34)U/L]活力上升(P<0.05);与对照组[LC3-II/LC3-I(1.03±0.02)、P62(1.36±0.29)、beclin 1(1.27±0.13)、PI3K(0.96±0.037)、mTOR(0.97±0.05)]比较,NaAsO2高、中剂量组大鼠肝脏中LC3-II/LC3-I比值[(1.63±0.11)、(2.91±0.05)]升高,beclin 1蛋白表达[(0.84±0.27)、(0.98±0.10)]与mTOR蛋白表达[(0.49±0.02)、(0.56±0.11)]下降(P<0.05),高、中、低剂量NaAsO2组大鼠肝脏中P62蛋白表达[分别为(0.32±0.05)、(0.13±0.01)、(0.34±0.05)]均下降(P<0.05)。结论NaAsO2暴露可诱导大鼠肝脏细胞自噬的发生,其机制可能与调控PI3K/mTOR信号通路有关。

关键词：自噬大鼠肝脏亚砷酸钠(NaAsO2)

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姜黄素对氟诱导NG108-15细胞凋亡的拮抗作用

引用

环境与健康杂志 2022年第7期39卷 311-315页

作者：王心刚张玥陶丹张华谢春贵州医科大学公共卫生与健康学院环境污染与疾病监控教育部重点实验室贵州贵阳 550025 贵州医科大学基础医学院药理学教研室贵州贵阳 550025

目的探讨姜黄素对氟导致的NG108-15 细胞凋亡的拮抗作用.方法将处于对数生长期的NG108-15 细胞分为空白对照组、低氟组(20 mg/L NaF)、中氟组(40 mg/L NaF)、高氟组(80 mg/L NaF)、溶剂对照组(0.1%DMSO)、姜黄素组(16 μmol/L姜黄素)... 详细信息

目的探讨姜黄素对氟导致的NG108-15 细胞凋亡的拮抗作用.方法将处于对数生长期的NG108-15 细胞分为空白对照组、低氟组(20 mg/L NaF)、中氟组(40 mg/L NaF)、高氟组(80 mg/L NaF)、溶剂对照组(0.1%DMSO)、姜黄素组(16 μmol/L姜黄素)、低氟+姜黄素组(20 mg/L NaF+16 μmol/L姜黄素)、中氟+姜黄素组(40 mg/L NaF+16 μmol/L姜黄素)及高氟+姜黄素组(80 mg/L NaF+16 μmol/L姜黄素).各组分别处理 48 h.其中姜黄素干预组先染氟 24 h,再加姜黄素处理 24 h;其余各组处理24h后,与姜黄素干预组同步换成正常培养液处理 24 h.以CCK-8 法检测NG108-15 细胞活力;以吖啶橙/嗅化乙啶(AO/EB)双荧光染色法检测细胞凋亡率;以流式细胞术检测细胞凋亡率;以免疫印迹法(Western blot)检测细胞中caspase-3、Bax和Bcl-2 的蛋白表达水平.结果与对照组比较,80、160、320 μmol/L的姜黄素致NG108-15 细胞活力明显下降(P<0.05);姜黄素对NG108-15细胞的IC50 为 171.1 μmol/***/EB荧光染色法与流式细胞术结果显示,与空白对照组比较,各染毒组细胞凋亡率均明显升高(P<0.05);与对应染毒组比较,各姜黄素干预组NG108-15 细胞凋亡率均明显降低(P<0.05).与空白对照组比较,各染毒组caspase-3 与Bax蛋白表达均明显升高(P<0.05);Bcl-2 蛋白表达均明显降低(P<0.05).与对应染毒组比较,各姜黄素干预组caspase-3、Bax蛋白表达均明显降低(P<0.05);Bcl-2蛋白表达均明显升高(P<0.05).结论姜黄素可能通过下调caspase-3、Bax蛋白表达及上调Bcl-2 蛋白表达,减轻氟染毒导致的NG108-15 细胞凋亡.

关键词：氟姜黄素半胱天冬氨酸蛋白酶3 Bcl-2相关X蛋白 B细胞淋巴瘤2 细胞凋亡

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低剂量砷诱导HaCaT细胞恶性转化中H3K9me2与DNA氧化损伤的关系

引用

环境与健康杂志 2022年第7期39卷 293-299页

作者：韦柳丹张玉琼张爱华马璐贵州医科大学公共卫生与健康学院毒理学系环境污染与疾病监控教育部重点实验室贵阳贵州 550025 贵州省疾病预防控制中心

目的探讨H3K9me2 对砷致人角质形成细胞(human keratinocytes,HaCaT)恶性转化过程中DNA氧化损伤的调控作用及机制,为砷暴露皮肤损伤风险评估及早期干预提供新的表观遗传靶点.方法构建亚砷酸钠(NaAsO2)诱导HaCaT细胞恶性转化模型,0.5μ... 详细信息

目的探讨H3K9me2 对砷致人角质形成细胞(human keratinocytes,HaCaT)恶性转化过程中DNA氧化损伤的调控作用及机制,为砷暴露皮肤损伤风险评估及早期干预提供新的表观遗传靶点.方法构建亚砷酸钠(NaAsO2)诱导HaCaT细胞恶性转化模型,0.5μmol/L NaASO2 连续染毒HaCaT细胞至第 30 代(约 17 周),在染毒第 0 代、5代、10 代、20 代、30代用细胞划痕实验、软琼脂克隆形成实验分别检测HaCaT细胞的迁移速率和克隆形成数;LC-MS/MS检测细胞DNA氧化损伤标志物 8-OHdG水平;实时荧光定量PCR检测 8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶 1(human 8-hydroxyguanine glycosylase 1,hOGG1)基因mRNA表达水平;免疫印迹法检测组蛋白H3K9me2 修饰水平及hOGG1 蛋白表达水平;定量染色质免疫沉淀技术检测hOGG1 基因启动子区H3K9me2 富集水平.结果 0.5μmol/L NaAsO2 染毒HaCaT细胞至第 30 代细胞发生恶性转化,与 0代对照组比较,NaAsO2 染毒组细胞迁移速率和软琼脂克隆形成数在第 5 代、10 代、20 代、30 代均显著增加(P<0.05);与各传代对照组比较,第 30代细胞的细胞迁移速率及软琼脂克隆形成率均显著增高(P<0.05).进一步观察该细胞模型中DNA氧化损伤及H3K9me2 水平变化,发现与 0 代和各传代对照组比较,NaAsO2 染毒组在第 10 代、20 代和 30 代细胞 8-OHdG水平均显著增加(P<0.05).与 0 代对照组比较,NaAsO2 染毒组H3K9me2 修饰水平在第 5 代、10代、20 代、30 代均显著增加(P<0.05);与各传代对照组相比,NaAsO2 染毒组H3K9me2 修饰水平在第 10 代、20 代、30 代均显著增加(P<0.05).ChIP-qPCR结果显示,NaASO2 处理第 10 代、20 代和 30 代细胞H3K9me2 在hOGG1 基因启动子区富集水平较 0 代和各传代对照细胞均显著增加(P<0.05);而NaASO2 处理第 10 代、20 代和 30 代细胞hOGG1 mRNA水平,第 20 代、30 代细胞hOGG1 蛋白表达水平较 0 代和各传代对照组均显著降低(P<0.05).结论 H3K9me2 调控人 8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶 1(hOGG1)表达抑制参与低剂量NaAsO2 长期暴露诱导的HaCaT细胞DNA氧化损伤及细胞恶性转化.

关键词：亚砷酸钠 HaCaT细胞恶性转化 DNA氧化损伤人8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶1(hOGG1) H3K9me2

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