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藏药四味黄芪散通过AMPK蛋白诱导的自噬信号通路干预低氧性肺动脉高压的研究

中国药理学通报 2023年第1期39卷 178-184页

作者：李生花杨全余嘎琴靳国恩青海大学医学院青海省高原医学应用基础重点实验室(青海-犹他高原医学联合重点实验室) 教育部高原医学重点实验室青海西宁810001

目的探讨藏药四味黄芪散(SW)降低低氧性肺动脉高压的作用机制。方法将110只SD大鼠随机分为常氧组、低氧对照组和低氧药物组,两低氧组根据暴露低氧时间又各分为d 1、3、7、15、30组,共10个小组。常氧组置于海拔2260 m的大气环境,不予干预... 详细信息

目的探讨藏药四味黄芪散(SW)降低低氧性肺动脉高压的作用机制。方法将110只SD大鼠随机分为常氧组、低氧对照组和低氧药物组,两低氧组根据暴露低氧时间又各分为d 1、3、7、15、30组,共10个小组。常氧组置于海拔2260 m的大气环境,不予干预;低氧10个组置于模拟海拔5000 m的低压氧舱,低氧药物组给予SW混悬液(0.42 g/100 g)灌胃,低氧对照组给予生理盐水灌胃,每天1次。每组大鼠于相应时间点测定Ppa、RV/(LV+S);Western blot法测定肺组织p-AMPK、ULK-1、LC3Ⅰ/LC3Ⅱ蛋白水平。结果与常氧组相比,低氧对照组大鼠Ppa、RV/(LV+S)比值随暴露低氧时间的延长逐渐增高,并与肺动脉平滑肌层厚度和肺组织亚细胞器变化保持一致。肺组织p-AMPK蛋白表达水平也轻度上调(P<0.05),ULK-1、LC3Ⅱ明显上调(P<0.01),尤以急性低氧期变化明显;与低氧对照组相比,低氧药物组Ppa升高幅度和肺动脉平滑肌层增厚程度明显减缓(P<0.05~0.01),而肺组织中p-AMPK、ULK-1、LC3Ⅱ蛋白表达水平随暴露低氧时间的延长而进一步增高(P<0.05~0.001),尤以慢性低氧为甚。结论SW可通过上调AMPK自噬信号通路发挥抑制低氧性肺动脉高压的作用。

关键词：藏药四味黄芪散干预 AMPK 自噬信号通路低氧肺动脉高压

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人脐带间充质干细胞源性外泌体对低氧性肺动脉高压肺血管重构的影响

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生理学报 2024年第1期76卷 33-44页

作者：刘红张雨薇张晴晴王玉香格日力马兰青海大学高原医学研究中心西宁810001 青海大学高原医学教育部重点实验室西宁810001 青海大学青海省高原医学应用基础重点实验室(青海-犹他高原医学联合重点实验室) 西宁810001 青海大学医学部公共卫生系西宁810001

本研究旨在探讨人脐带间充质干细胞源性外泌体(mesenchymal stem cells-derived exosomes,MSCs-Exo)对低氧诱导的肺动脉高压小鼠的作用。无菌条件下从人脐带分离培养间充质干细胞,收集上清,提取外泌体并鉴定。健康SPF级C57BL/6小鼠随机... 详细信息

本研究旨在探讨人脐带间充质干细胞源性外泌体(mesenchymal stem cells-derived exosomes,MSCs-Exo)对低氧诱导的肺动脉高压小鼠的作用。无菌条件下从人脐带分离培养间充质干细胞,收集上清,提取外泌体并鉴定。健康SPF级C57BL/6小鼠随机分为3组:常氧对照组、低氧组、低氧+MSCs-Exo组,每组7只。低氧组和低氧+MSCs-Exo组在氧浓度为10.08%、模拟海拔5000 m的低压低氧舱连续饲养4周,建立低氧性肺动脉高压小鼠模型。低氧+MSCs-Exo组在低氧前及低氧第1、3、5、9天尾静脉注射MSCs-Exo,其他2组注射PBS。实验结束后,超声心动图检测各组小鼠肺动脉加速时间和射血时间比值(pulmonary arterial acceleration time/pulmonary arterial ejection time,PAAT/PET)、右心室游离壁厚度,计算右心室肥厚指数RV/(LV+S);HE染色观察肺组织病理改变;EVG染色检测弹力纤维增生情况;免疫组织化学检测肺组织α-平滑肌肌动蛋白(αsmooth muscle actin,α-SMA)表达;免疫荧光染色检测肺组织巨噬细胞浸润;qPCR检测肺组织中IL-1β、IL-33的表达水平、细胞因子微球检测技术检测IL-10的分泌;Western blotting检测各组肺组织M1型巨噬细胞标志物iNOS和M2型巨噬细胞标志物Arg-1及IL-33/ST2蛋白的改变。结果显示,与常氧对照组相比,低氧导致肺动脉压力增高和肺血管重构,巨噬细胞浸润增加,IL-1β、IL-33细胞因子表达增加(P<0.05)及IL-33/ST2通路上调(P<0.05)。MSCs-Exo干预后,PAAT/PET增加(P<0.05),右心室游离壁变薄(P<0.05),右心室肥厚指数RV/(LV+S)降低(P<0.05),肺小血管α-SMA表达降低(P<0.05),肺组织中炎症因子IL-1β、IL-33表达降低,IL-10分泌升高(P<0.05)。此外,MSCs-Exo上调Arg-1,下调iNOS及IL-33/ST2(P<0.05)。以上结果提示,人脐带MSCs-Exo可能通过免疫调节作用来缓解低氧性肺动脉高压。

关键词：低氧性肺动脉高压肺血管重塑间充质干细胞及外泌体免疫调节

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藏药三果汤调节Nrf2/HO-1信号通路干预高脂血症大鼠的作用机制

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中国现代应用药学 2024年第6期41卷 743-749页

作者：蒋艳赵琳琳马静彭岩枫徐继玉张得钧青海大学高原医学研究中心西宁810001 高原医学教育部重点实验室西宁810001 青海省高原医学应用基础重点实验室(青海-犹他高原医学联合重点实验室) 西宁810001 青海大学生态环境工程学院西宁810016

目的基于Nrf2/HO-1信号通路探讨藏药三果汤对高脂血症大鼠保护作用及相关作用机制。方法雄性SD大鼠48只,随机分为6组,即正常对照组、模型对照组、辛伐他汀组(3.5 mg·kg^(-1)),藏药三果汤低、中、高剂量组(0.43,0.86,1.72 g·kg... 详细信息

目的基于Nrf2/HO-1信号通路探讨藏药三果汤对高脂血症大鼠保护作用及相关作用机制。方法雄性SD大鼠48只,随机分为6组,即正常对照组、模型对照组、辛伐他汀组(3.5 mg·kg^(-1)),藏药三果汤低、中、高剂量组(0.43,0.86,1.72 g·kg^(-1)),每组8只。正常对照组给予基础饲料喂养,其余各组给予H10060高脂饲料喂养,制备高脂血症大鼠模型,造模的同时,各给药组每天1次给予相应药物灌胃,正常对照组、模型对照组给予等体积的生理盐水(1次·d^(-1)),连续灌胃6周。实验期间每周固定时间称取各组大鼠体质量1次,6周后试剂盒检测血清中血脂[总胆固醇(totalcholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)]及氧化指标[丙二醛(malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)]的水平。Western blotting测定肝组织中核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)、血红素氧合酶1(heme oxygenase 1,HO-1)、Keap1、醌氧化还原酶1(quinone oxidoreductase,NQO1)蛋白表达,采用Person相关性分析血脂与氧化指标之间的相关性。结果与正常对照组比较,模型对照组的体质量明显增加,血清中的TC、TG、LDL、MDA含量明显升高,而血清中HDL含量明显减低,SOD、GSH活力明显减低;与模型对照组比较,各给药组的体质量减轻,血清中的TC、TG、LDL、MDA含量明显减低,血清中的HDL含量明显升高,SOD、GSH活力明显升高。与正常对照组比较,模型对照组Keap1蛋白水平表达明显上调,Nrf2、HO-1与NQO1蛋白水平表达明显下调;与模型对照组比较,三果汤低、高剂量肝组织中的Keap1蛋白水平表达明显下调,Nrf2、HO-1与NQO1蛋白水平表达明显上调。相关性分析可见TG与SOD、HO-1及NQO1呈负相关,与Keap1呈正相关,TC与SOD、HO-1、GSH及Nrf2呈负相关,与Keap1及MDA呈正相关。结论藏药三果汤可改善高脂血症大鼠体质量及血脂水平,其机制可能与调节Nrf2/HO-1信号通路,改善氧化应激有关。

关键词：藏药三果汤高脂血症大鼠氧化应激 Nrf2/HO-1

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妊娠期缺氧所致线粒体/内质网应激在子痫前期/胎儿宫内生长受限中作用的研究进展

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生理学报 2023年第5期75卷 714-726页

作者：刘会芳格日力乌仁塔娜青海大学高原医学研究中心高原医学教育部重点实验室青海省高原医学应用基础重点实验室青海-犹他高原医学联合重点实验室青海大学附属医院西宁810001

子痫前期和胎儿宫内生长受限(intrauterine growth restriction,IUGR)是世界范围内最常见的两种妊娠并发症,影响5%~10%的妊娠女性。子痫前期与孕产妇和胎儿的发病率及死亡率明显升高有关。缺氧引起的子宫胎盘功能障碍是子痫前期和IUGR... 详细信息

子痫前期和胎儿宫内生长受限(intrauterine growth restriction,IUGR)是世界范围内最常见的两种妊娠并发症,影响5%~10%的妊娠女性。子痫前期与孕产妇和胎儿的发病率及死亡率明显升高有关。缺氧引起的子宫胎盘功能障碍是子痫前期和IUGR的关键病理因素。氧气供应减少会破坏线粒体和内质网功能,低氧已被证明会改变线粒体活性氧的稳态,并诱发内质网应激。妊娠期缺氧与胎盘中活性氧的过度产生有关,导致氧化应激,氧化应激在包括妊娠期高血压在内的许多人类疾病中都有发生,研究表明,子痫前期和IUGR的子宫胎盘组织/细胞显示出较高水平的氧化应激,在这两种并发症的发病机制中起着重要作用。本综述总结了缺氧导致线粒体氧化应激/内质网应激在子痫前期/IUGR发病机制中的作用,并讨论了靶向氧化应激的潜在治疗策略,为治疗这两种妊娠并发症提供参考。

关键词：缺氧子痫前期胎儿宫内生长受限线粒体内质网

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靶向肺血管内皮功能障碍治疗肺动脉高压的研究进展

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中国药理学通报 2024年第1期40卷 1-5页

作者：李娜李占强芦殿香青海大学高原医学研究中心高原医学教育部重点实验室、青海省高原医学应用基础重点实验室(青海-犹他高原医学联合重点实验室) 青海大学附属医院青海西宁810000 成都大学附属医院四川成都610086

肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是一种进行性、致命性疾病,肺动脉内皮细胞(pulmonary arterial endothelial cells, PAECs)功能障碍是其重要的致病因素之一。PAECs是单层扁平上皮细胞,在维持肺血管稳态调控中发挥重要作用。研... 详细信息

肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是一种进行性、致命性疾病,肺动脉内皮细胞(pulmonary arterial endothelial cells, PAECs)功能障碍是其重要的致病因素之一。PAECs是单层扁平上皮细胞,在维持肺血管稳态调控中发挥重要作用。研究发现,在PH发生的早期,PAECs出现损伤及凋亡的现象,而在PH发展的晚期,PAECs则呈现抗凋亡的特征。缺氧、炎症因子诱导的PAECs向间充质细胞的转化,也参与了PH的发病过程。PAECs的癌样代谢和线粒体功能障碍、骨形态发生蛋白受体2突变、表观遗传学改变和炎症,是导致PH患者肺血管内皮功能障碍的主要发病机制。新的靶向PAECs功能障碍的治疗措施,有望在未来治疗PH中发挥重要作用。

关键词：肺动脉高压内皮细胞功能障碍表型发病机制治疗

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巨噬细胞转分化在肾纤维化中的调控机制

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器官移植 2024年第1期15卷 125-130页

作者：杨艳燕陶涛罗朋立青海大学高原医学研究中心高原医学教育部重点实验室青海省高原医学应用基础重点实验室(青海-犹他高原医学联合重点实验室) 西宁810001 青海大学附属医院肾内科青海省慢性肾病临床医学研究中心青海大学附属医院泌尿外科

肾纤维化是所有进展性慢性肾病发展至终末期肾病的共同病理改变。肾移植术后发生肾纤维化会严重影响移植肾功能。巨噬细胞具有高度的异质性和可塑性,在肾损伤过程中,受局部微环境刺激被募集、激活和极化,通过多种机制参与肾组织损伤、... 详细信息

肾纤维化是所有进展性慢性肾病发展至终末期肾病的共同病理改变。肾移植术后发生肾纤维化会严重影响移植肾功能。巨噬细胞具有高度的异质性和可塑性,在肾损伤过程中,受局部微环境刺激被募集、激活和极化,通过多种机制参与肾组织损伤、修复和纤维化的过程。近年来,多项研究表明,巨噬细胞可以转分化为肌成纤维细胞直接参与肾纤维化形成,这一过程被称为巨噬细胞-肌成纤维细胞转分化,但其调控机制尚不清楚。因此,本文就巨噬细胞在肾纤维化中的作用、巨噬细胞-肌成纤维细胞转分化的特点及可能的调控机制进行综述,以期为肾纤维化的相关研究提供参考。

关键词：肾纤维化巨噬细胞肌成纤维细胞肾移植慢性肾病终末期肾病转化生长因子 Smad3

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血小板与中性粒细胞相互作用在血管病变中的研究进展

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中国病理生理杂志 2022年第8期38卷 1526-1532页

作者：冶怡格日力乌仁塔娜青海大学高原医学研究中心高原医学教育部重点实验室青海省高原医学应用基础重点实验室青海-犹他高原医学联合重点实验室青海西宁810001

血小板是止、凝血与血栓形成过程中的核心成分。而中性粒细胞是人体含量最多的天然免疫细胞,是固有免疫防御的第一道防线。二者胞膜或胞内的蛋白质和细胞因子极为丰富,通过受体介导的激活和释放易于对各种刺激作出快速反应。近年来,在... 详细信息

血小板是止、凝血与血栓形成过程中的核心成分。而中性粒细胞是人体含量最多的天然免疫细胞,是固有免疫防御的第一道防线。二者胞膜或胞内的蛋白质和细胞因子极为丰富,通过受体介导的激活和释放易于对各种刺激作出快速反应。近年来,在多种血管病变中观察到血小板与中性粒细胞的同时激活,包括动脉粥样硬化,动、静脉免疫性血栓形成,以及肺动脉高压,二者共同作用驱动局部及全身的炎症及免疫反应,继而影响心、脑血管事件的发生。本文就血小板与中性粒细胞通过配/受体的相互激活在上述疾病发生与发展中的作用进行综述。

关键词：血小板中性粒细胞动脉粥样硬化血栓形成肺动脉高压

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肠道菌群基于肠—骨髓轴对多发性骨髓瘤影响的研究进展

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中国微生态学杂志 2024年第4期36卷 493-496,F0003页

作者：蒋艳张鸿雁冀林华青海大学高原医学研究中心青海西宁810001 青海省高原医学应用基础重点实验室(青海−犹他高原医学联合重点实验室) 青海大学附属医院南方医科大学第三临床学院(广州市花都区人民医院)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是血液系统常见的第二恶性肿瘤,其发病机制与细胞遗传学改变、骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用密切相关。肠道菌群是肿瘤微环境的重要组成部分,是MM发生和发展中不可忽视的主要因素,可以通过肠-骨... 详细信息

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是血液系统常见的第二恶性肿瘤,其发病机制与细胞遗传学改变、骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用密切相关。肠道菌群是肿瘤微环境的重要组成部分,是MM发生和发展中不可忽视的主要因素,可以通过肠-骨髓轴调节肿瘤微环境,影响MM的发生发展及预后转归。因此,肠道菌群可能是临床治疗MM的潜在新靶点。本文综述了基于肠-骨髓轴的MM的研究进展,旨在阐明肠道菌群与MM发生发展的相关机制,进而寻找潜在的药物靶点,为改善MM的临床预后,尤其为复发患者的治疗提供新的思路。

关键词：多发性骨髓瘤肠道菌群骨髓微环境肿瘤微环境肠-骨髓轴

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中性粒细胞在肺动脉高压发病中作用的研究进展

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中国病理生理杂志 2022年第10期38卷 1907-1912页

作者：冶怡乌仁塔娜吴金春格日力青海大学高原医学研究中心高原医学教育部重点实验室青海省高原医学应用基础重点实验室青海-犹他高原医学联合重点实验室青海西宁810001 青海省人民医院青海西宁810001

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是指由多种异源性疾病(病因)和不同发病机制所致的肺血管结构或功能改变,引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征,继而发展为右心衰竭甚至死亡。2018年第六届世界肺动脉高压大会(W... 详细信息

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是指由多种异源性疾病(病因)和不同发病机制所致的肺血管结构或功能改变,引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征,继而发展为右心衰竭甚至死亡。2018年第六届世界肺动脉高压大会(World Symposium on Pulmonary Hypertension,WSPH)将PH血流动力学诊断标准更新为:海平面.

关键词：肺动脉高压中性粒细胞血管重塑中性粒细胞胞外诱捕网

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HIF-2α在肺动脉高压中的研究进展

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药学学报 2022年第2期57卷 277-286页

作者：冀磊李占强芦殿香青海大学高原医学研究中心青海西宁810001 高原医学教育部重点实验室、青海省高原医学应用基础重点实验室(青海-犹他高原医学联合重点实验室) 青海西宁810001 青海省人民医院青海西宁810007

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一种以肺血管阻力进行性增加、闭塞性血管重构为特征的疾病。低氧诱导因子-2α(hypoxia inducible factor-2 alpha,HIF-2α)是参与肺血管细胞异常增殖和肺血管重构过程的关键因子之一。本文主... 详细信息

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一种以肺血管阻力进行性增加、闭塞性血管重构为特征的疾病。低氧诱导因子-2α(hypoxia inducible factor-2 alpha,HIF-2α)是参与肺血管细胞异常增殖和肺血管重构过程的关键因子之一。本文主要从细胞水平、整体水平综述HIF-2α在PH发生中的作用及其机制,并对目前以HIF-2α为靶点治疗肺动脉高压的候选方案进行介绍,以期为PH发病机制的研究及有效治疗方法的筛选提供参考。

关键词：低氧诱导因子-2α 肺动脉高压内皮细胞低氧诱导因子-1α 治疗

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