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中国毒理学会中药与天然药物毒理与安全性评价第四次（2019年）学术年会

作者：王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

儿童作为特殊的群体,其发育过程中的药代动力学和药效学可产生不同成人的反应。但是,其用药依据大部分来自于成人实验进行体重或体表面积的外推,因此增加了用药风险。最近全球儿童安全组织(Safe Kids Worldwide-China)发布了《2015儿童... 详细信息

儿童作为特殊的群体,其发育过程中的药代动力学和药效学可产生不同成人的反应。但是,其用药依据大部分来自于成人实验进行体重或体表面积的外推,因此增加了用药风险。最近全球儿童安全组织(Safe Kids Worldwide-China)发布了《2015儿童用药安全报告》,该报告以近三年的儿童用药安全现状相关数据为依据,揭示了药物中毒是儿童中毒的首要原因,超量用药与误用药时有发生且呈现逐年上升趋势。儿童

关键词：幼龄动物儿童药物临床需求非临床评价

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细胞治疗药物非临床安全评价研究

细胞治疗药物非临床安全评价研究

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

细胞药物是以不同细胞为基础的用于疾病治疗的制剂、药物或产品的统称,是一种临床有效的治疗手段,可实施个性化治疗。细胞药物的种类很多,按其生物学特性可分为传统体细胞、免疫细胞以及各种不同的干细胞等。成体细胞包括肝细胞、血管... 详细信息

细胞药物是以不同细胞为基础的用于疾病治疗的制剂、药物或产品的统称,是一种临床有效的治疗手段,可实施个性化治疗。细胞药物的种类很多,按其生物学特性可分为传统体细胞、免疫细胞以及各种不同的干细胞等。成体细胞包括肝细胞、血管内皮细胞、角膜上皮细胞和软骨细胞等;干细胞(前体细胞),包括(成体组织干细胞,包括神经干细胞、造血干细胞和间充质干细胞;胚胎干细胞和诱导性多能干细胞)等和免疫细胞(DC,CIK,NK,CART,TCRT)等。细胞药物己在一些难治性疾病中得到应用,包括血液系统疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病和抗衰老等。我国细胞类产品的监管目前实施的类双轨制,根据国家健康卫生委员会管理要求,依据《医疗技术临床应用管理办法》,以医疗机构为责任主体的登记备案制,开展的是"临床研究"。根据国家药品监督管理局,依据《药品注册管理办法》和《细胞治疗用产品的研究与评价技术指导原则》等相关要求,以药品上市许可持有人为责任主体的申报审批制,开展的是"临床试验"。但不管以何种管理方式,都应要满足"安全"和"有效"以及"质量可控"的基本理念。因此,细胞类药物的研究转化,干细胞制剂质量应该符合《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则》,制剂的制备应符合GMP原则《药品生产质量管理规范》;临床前研究应该符合《药物非临床研究质量管理规范》。在非临床研究阶段,根据不同细胞类药物的特点,把控住其主要风险点,选择合适的动物模型,关注免疫原性和免疫毒性以及其他靶器官毒性,评估好致瘤性和促瘤性问题,解决体内代谢分布难题,消除审评专家的评审安全担忧,从而更好地推向临床,继而更快地服务于人们健康。

关键词：细胞类药物临床前评价研究

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溶瘤病毒药物非临床安全性评价研究

溶瘤病毒药物非临床安全性评价研究

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细胞损伤较小的病毒。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒,如腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒,也有少数天然的未经改造的溶瘤病... 详细信息

溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细胞损伤较小的病毒。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒,如腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒,也有少数天然的未经改造的溶瘤病毒,如呼肠孤病毒,其中以基因改造后的腺病毒和单纯疱疹病毒研究最广。溶瘤病毒是一种可编程的"活药",可以通过多种路径来杀伤肿瘤,有效避免耐药性。目前认为溶瘤病毒杀伤肿瘤主要有三方面作用机制:(1)在肿瘤细胞中特异繁殖,直接裂解癌细胞。(2)病毒可以通过多种途径(增加肿瘤抗原暴露、调节肿瘤微环境、增加肿瘤微环境免疫细胞浸润、活化免疫细胞、通过携带的免疫调节因子刺激机体免疫系统等)来诱导全身系统的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤。(3)有些病毒可以通过感染肿瘤相关的血管内皮细胞,阻止肿瘤血管生成,导致肿瘤细胞坏死而间接杀死肿瘤细胞。溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法的重要分支,2015年T-vec的获批标志着溶瘤病毒疗法的成熟。相较于其他肿瘤免疫疗法,溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。溶瘤病毒有可能成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破。溶瘤病毒药物研发中非临床安全性评价研究重点关注点,首先要选择合适的动物开展非临床评价研究,重点关注基因改造病毒的稳定性和病毒安全性问题,其次要关注其在机体所引发的免疫原性和免疫毒性问题,特别是采用机体本身会存在的一些病毒时;因为目前的溶瘤病毒药物还是以瘤内注射为主,在代谢研究过程中要关注瘤内注射和评价时全身注射的桥接研究等等。

关键词：溶瘤病毒药物非临床安全性评价研究

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3D HepaRG细胞模型的建立及在体外肝毒性评价中的应用

3D HepaRG细胞模型的建立及在体外肝毒性评价中的应用

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：李晓旭吴纯启王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统（包括动物实验和2D细胞培养）已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不... 详细信息

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统（包括动物实验和2D细胞培养）已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不佳,因此,开发更贴近人体生理内环境的肝毒评模型是我们当前面临的首要任务。本研究的目的拟构建一个用于体外安全性评价的3D HepaRG聚球体模型,从而为肝毒性检测及临床安全用药提供一定的借鉴。方法:首先以HepG2和HepaRG细胞作为初选研究对象,主要对比两细胞在形态学、酶学及蛋白表达、尿素合成等层面的差异,从而优选出更理想的细胞构建2D及3D聚球体模型。通过RT-PCR技术检测2D及3D模型在基因层面的表达差异,免疫荧光检测和Westen blot技术研究2D/3D模型在蛋白层面的差异;在毒性实验方面,采用阴性药物阿司匹林（Aspirin,ASP）和阳性药物对乙酰氨基酚（Acetaminophen,APAP）对两个模型进行初步检验,证明该模型可以预测药物肝毒性;然后选用阳性药物曲格列酮（Troglitazone,TR0）、奈法唑酮（Nefazodone,NEF）、托卡朋（Tolcapone,Tol）、异烟肼（Isoniazid,ISO）、氯丙嗪（Chlorpromazine,CPZ）、盐酸氟西汀（Fluoxetine hydrochride,FLX）、帕罗西汀（Paroxetine,PAR）、马来酸三甲丙咪嗪（Trimipramine Maleate,TRM）、盐酸度洛西汀（Duloxetine hydrochloride,DUX）以及阴性药物叶酸（Folic Acid,FA）通过CCK8实验及IC值对比进一步验证两模型的优势,并对其进行毒性作用研究。结果:细胞选择上,HepaRG细胞中各项肝功能检测指标远高于HepG2细胞,是更优选的研究对象;模型建立方面,与2D培养模型相比,3D聚球体细胞中Ⅰ/Ⅱ相药物代谢酶、转运体、核受体等均表现出更明显的升高;药物毒性实验阶段,两细胞模型对外源化合物表现出不同程度的敏感性（阴性药物除外）,但3D聚球体模型的检测效果明显优于2D培养,还可进行重复给药研究,表现出更敏感的细胞毒性。由此得出,HepaRG优于HepG2细胞,且3D聚球体模型优于2D细胞培养。结论:本研究所构建的3D HepaRG聚球体模型能够更准确的预测人体肝毒性,是药物毒理学研究中更适用的体外替代模型,可以为体外肝毒性检测提供一定的理论依据。

关键词：细胞模型 HepaRG 肝毒性

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孕期和哺乳期PM2.5气管暴露对子代小鼠主要脏器发育的影响及槲皮素的干预效果研究

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中国生育健康杂志 2018年第2期29卷 146-153,168页

作者：刘伟张敏佳周雅琳李雍许雅君北京大学公共卫生学院营养与食品卫生学系北京100191 北京大学食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室

目的探讨孕期和哺乳期PM2.5气管暴露对子代小鼠主要脏器发育的影响及槲皮素的干预效果。方法将北京大学医学部实验动物科学部提供健康成年SPF级ICR孕鼠60只随机分为空白对照组、PM2.5模型对照组和低、中、高三个槲皮素干预组,每组12只... 详细信息

目的探讨孕期和哺乳期PM2.5气管暴露对子代小鼠主要脏器发育的影响及槲皮素的干预效果。方法将北京大学医学部实验动物科学部提供健康成年SPF级ICR孕鼠60只随机分为空白对照组、PM2.5模型对照组和低、中、高三个槲皮素干预组,每组12只。于孕3、6、9、12、15天和产后2、5、8、11、14、17天分别进行气管滴注,除空白对照组外,其余各组均滴注PM2.5溶液(15 mg/kg),空白组给予相应剂量的干净滤膜洗脱液;各组孕鼠于孕期和哺乳期每天灌胃,空白对照组和PM2.5模型组给予0.15%羧甲基纤维素钠灌胃,槲皮素三个干预组分别予以50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg的槲皮素羧甲基纤维素钠混悬液灌胃。所有孕鼠自然生产,并记录生产仔鼠只数及性别。于产后3天调窝至每窝6只仔鼠,雌雄各半,于产后21天处死母鼠,并于生后3天、10天、21天、5周每窝仔鼠分别处死一雌一雄,摘取脏器(心、肝、脾、肺、肾)并称重,并计算脏器系数,同时测量肠道长度。结果四个时间点仔鼠的脏器重量和系数模型组和空白组之间差异有统计学意义,尤其表现为心、脾、肾,而槲皮素低、中剂量组与PM2.5模型组相比表现出一定的干预作用。PM2.5模型组仔鼠生后10天、21天及5周的小肠长度显著小于空白对照组(P<0.05)。结论孕期及哺乳期PM2.5气管暴露对子代小鼠的心、脾、肾重量和脏器系数产生影响,并且使得子代小鼠小肠长度变短。孕期和哺乳期进行50 mg/kg和100 mg/kg的槲皮素干预可以在一定程度上减少PM2.5的上述发育损害。

关键词： PM2.5 脏器系数槲皮素干预作用

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豌豆肽对环磷酰胺致免疫抑制小鼠免疫功能的影响

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食品与发酵工业 2018年第8期44卷 135-140页

作者：张敏佳刘文颖贾福怀刘伟周雅琳熊菲菲袁媛蔡木易许雅君北京大学公共卫生学院营养与食品卫生学系北京100191 中国食品发酵工业研究院有限公司北京市蛋白功能肽工程技术研究中心北京100015 宁波御坊堂生物科技有限公司浙江宁波315012 食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室北京100191

研究豌豆肽对免疫抑制小鼠的免疫调节作用。腹腔注射环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)建立小鼠免疫抑制模型,并设置空白对照组,观察不同剂量豌豆肽[低剂量组0.4 g/(kg·bw)、中剂量组0.8 g/(kg·bw)、高剂量组1.6 g/(kg·bw)... 详细信息

研究豌豆肽对免疫抑制小鼠的免疫调节作用。腹腔注射环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)建立小鼠免疫抑制模型,并设置空白对照组,观察不同剂量豌豆肽[低剂量组0.4 g/(kg·bw)、中剂量组0.8 g/(kg·bw)、高剂量组1.6 g/(kg·bw)]干预15 d后对小鼠体重、免疫脏器重量及形态、白细胞计数、脾脏T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白含量、细胞因子水平、骨髓有核细胞计数和DNA含量的影响。模型组小鼠脾脏和胸腺镜下形态学结构紊乱,外周血白细胞计数、CD3^+、CD4^+、CD8^+T淋巴细胞百分比、免疫球蛋白Ig G和Ig M含量、骨髓有核细胞浓度和DNA含量均显著低于对照组(p<0.01),细胞因子IFN-γ浓度明显低于对照组(p<0.05)。与模型组相比,豌豆肽组小鼠在以上指标有不同程度的改善。一定剂量的豌豆肽对CTX致免疫抑制小鼠的免疫功能具有一定的改善作用。

关键词：豌豆肽生物活性肽环磷酰胺免疫调节

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孕期和哺乳期暴露PM2.5对子代小鼠生长发育的影响及维生素C和槲皮素的干预研究

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中国生育健康杂志 2018年第1期29卷 25-30,36页

作者：张敏佳刘伟周雅琳李雍冯金秋范爱琴许雅君北京大学公共卫生学院营养与食品卫生学系 100191 北京大学公共卫生学院食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室

目的研究孕期和哺乳期暴露PM2.5对子代小鼠生长发育的影响,探索维生素C及槲皮素是否具有改善孕期和哺乳期暴露PM2.5对子代小鼠生长发育影响的能力。方法收集2016年非采暖期北京市某地区PM2.5样品,以无菌PBS配制不同浓度的PM2.5溶液。将... 详细信息

目的研究孕期和哺乳期暴露PM2.5对子代小鼠生长发育的影响,探索维生素C及槲皮素是否具有改善孕期和哺乳期暴露PM2.5对子代小鼠生长发育影响的能力。方法收集2016年非采暖期北京市某地区PM2.5样品,以无菌PBS配制不同浓度的PM2.5溶液。将健康ICR孕鼠随机分为6组:空白对照组、PM2.5低、中、高剂量组,VC干预组和槲皮素干预组。各组母代小鼠于孕期及哺乳期共进行8次气管滴注,PM2.5低、中、高剂量组分别给予3.75、7.5、15 mg/kg PM2.5溶液,VC和槲皮素干预组给予15 mg/kg PM2.5溶液,空白对照组给予干净滤膜洗脱液;各组母代小鼠于孕期和哺乳期每天灌胃,VC及槲皮素干预组分别予以100 mg/kg的VC或槲皮素溶液,其他各组予以溶剂。观察记录母鼠和仔鼠整个实验周期内体重、进食量,和子代小鼠生长发育、神经发育指标达标的时间。结果子代小鼠PM2.5高剂量组PND14的体重均明显低于空白对照组(P<0.05);子代雄性小鼠PM2.5剂量组门齿萌出(下)、睾丸下降、平面翻正、负向地性、悬崖回避达标时间明显比空白对照组迟缓(P<0.05),VC、槲皮素干预组平面翻正、悬崖回避达标时间比PM2.5高剂量组明显改善(P<0.05),槲皮素干预组门齿萌出(下)达标时间明显改善(P<0.05);子代雌性小鼠PM2.5剂量组门齿萌出(上、下)、负向地性、悬崖回避、空中翻正达标时间明显比空白对照组迟缓(P<0.05),VC、槲皮素干预组悬崖回避、空中翻正达标时间比PM2.5高剂量组明显改善(P<0.05)。结论孕期和哺乳期一定剂量PM2.5暴露影响子代小鼠早期生理及神经反射的发育,VC和槲皮素干预可在一定程度上改善此不良影响。

关键词： PM2.5 生长发育维生素C 槲皮素

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CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价研究概述

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中南药学 2019年第9期17卷 1381-1385页

作者：荣斌吴纯启原野尹纪业瞿文生尤雨桐连文静贺小琼王全军昆明医科大学公共卫生学院昆明650504 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,在临床试验中取得了显著疗效,但随着其大面积推广,其安全性同样不容忽视。根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在肿瘤靶向、脱靶效应和脱靶肿瘤外的... 详细信息

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,在临床试验中取得了显著疗效,但随着其大面积推广,其安全性同样不容忽视。根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在肿瘤靶向、脱靶效应和脱靶肿瘤外的安全性问题。由于CAR-T细胞制备的特殊性,需要针对CAR-T细胞的不同靶点特点和适应证等多方面因素综合考虑,设计合理的非临床实验方案,选择合适的动物模型评价其有效性和安全性,为临床试验的顺利开展提供依据。本文将对CAR-T细胞的结构、原理及临床应用和非临床评价做简要介绍,为CAR-T的成功研发提供技术支撑。

关键词： CAR-T细胞动物模型非临床评价临床应用

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病理学家对临床前药物毒性“有害作用”的新共识

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军事医学 2018年第3期42卷 238-240,F0003页

作者：尹纪业瞿文生董延生王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

在药物非临床研究中,毒理学研究的目的之一是确定"未观察到有害作用的最高剂量水平(NOAEL)",然而不同学者对毒性效应中有害作用的理解不一致,且目前国际上缺乏明确的可被广泛接受的定义。对于毒性病理学家而言,有害作用可直... 详细信息

在药物非临床研究中,毒理学研究的目的之一是确定"未观察到有害作用的最高剂量水平(NOAEL)",然而不同学者对毒性效应中有害作用的理解不一致,且目前国际上缺乏明确的可被广泛接受的定义。对于毒性病理学家而言,有害作用可直观根据组织学标准界定,但如何判定毒性损伤是否为有害作用,一直以来都是研究者和毒性病理学家面临的巨大挑战。该文从病理学家的角度,对新发布的有害作用的定义(2016,ESTP)进行解读,并以肝脏为例,为有害作用的判断提供新的思路。

关键词：有害作用适应性反应非临床毒性病理学

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3D HepaRG细胞模型的建立及在体外肝毒性研究中的应用

3D HepaRG细胞模型的建立及在体外肝毒性研究中的应用

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：李晓旭吴纯启王全军聊城大学药学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统(包括动物实验和2D细胞培养)已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不佳... 详细信息

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统(包括动物实验和2D细胞培养)已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不佳,因此,开发更贴近人体生理内环境的肝毒评模型是我们当前面临的首要任务。本研究的目的拟构建一个用于体外安全性评

关键词：球体模型肝毒性细胞模型 HepaRG

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