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中国临床药理学与治疗学 2025年第2期30卷 244-250页

作者：王建雄胡晓苗贝贝张兰首都医科大学宣武医院药学部、国家老年疾病临床研究中心、北京市神经药物工程技术研究中心、北京脑重大疾病研究院、神经变性病教育部重点实验室北京100053

生理药代动力学模型(PBPK)是一种模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的工具,目前在药物研究及监管中得到广泛应用。在仿制药一致性评价或药物生产工艺变更时的生物等效性评价中,PBPK模型可通过模拟药物的体内行为,为药物的生... 详细信息

生理药代动力学模型(PBPK)是一种模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的工具,目前在药物研究及监管中得到广泛应用。在仿制药一致性评价或药物生产工艺变更时的生物等效性评价中,PBPK模型可通过模拟药物的体内行为,为药物的生物等效性提供一定参考,同时可为药物生物等效豁免提供理论支持,从而促进更安全、更经济地进行药物临床试验。本文将综述PBPK模型在生物等效性研究中的应用进展,以期为我国药物临床研究提供支持。

关键词： PBPK模型生物等效性生物药剂学分类系统仿制药一致性评价 PBBM模型

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淫羊藿黄酮对慢性脑缺血低灌注致大鼠脑白质病变的影响

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首都医科大学学报 2021年第5期42卷 768-775页

作者：张丽王明洋牛红妹张兰李林首都医科大学宣武医院药学部北京市神经药物工程技术研究中心北京脑重大疾病研究院神经变性病教育部重点实验室北京100053

目的研究淫羊藿黄酮(epimedium flavonoids,EF)对慢性脑缺血低灌注损伤模型大鼠脑白质病变的影响。方法采用双侧颈总动脉结扎(permanent bilateral common carotidartery occlusion,2VO)法制备慢性脑缺血低灌注大鼠模型,采用数字表法将... 详细信息

目的研究淫羊藿黄酮(epimedium flavonoids,EF)对慢性脑缺血低灌注损伤模型大鼠脑白质病变的影响。方法采用双侧颈总动脉结扎(permanent bilateral common carotidartery occlusion,2VO)法制备慢性脑缺血低灌注大鼠模型,采用数字表法将大鼠随机分为5组:假手术组,模型组,EF中、高剂量(100、200 mg/kg)给药组,阳性对照药尼莫地平组,于2VO术后24 h开始灌胃给药,一天1次,连续给药6周。采用新物体识别实验评价各组大鼠认知功能的变化,磁共振观察各组大鼠脑白质损伤变化,坚牢蓝(luxol fast blue,LFB)染色观察各组大鼠胼胝体部位髓鞘结构变化。结果新物体实验结果中模型组大鼠分辨指数较假手术组大鼠显著降低,而与模型组相比,各给药组大鼠的分辨指数明显升高。磁共振结果显示模型组大鼠脑白质胼胝体及视束部位纤维束受损,EF给药能明显保护神经纤维的完整性,减轻2VO术后脑白质损伤。LFB染色结果显示,长期慢性脑缺血低灌注引起大鼠胼胝体部位髓鞘结构紊乱,而EF给药后可显著减轻髓鞘脱失现象。结论EF可减少2VO术后大鼠脑白质髓鞘结构异常,减轻脑白质损伤,进而改善模型大鼠认知功能障碍。

关键词：淫羊藿黄酮慢性缺血低灌注脑白质病变胼胝体髓鞘损伤

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淫羊藿提取物的抗炎作用及其机制

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生物化学与生物物理进展 2020年第8期47卷 685-699页

作者：马登磊张兰李林首都医科大学宣武医院药学部国家老年疾病临床医学研究中心北京市神经药物工程技术研究中心北京脑重大疾病研究院神经变性病教育部重点实验室北京100053

淫羊藿是一种常用的传统中药.黄酮类成分是淫羊藿的主要有效成分,其中淫羊藿苷是含量最高的单体成分,淫羊藿素是淫羊藿苷的代谢产物.最近10余年来,学者对淫羊藿提取物的药理作用进行了许多研究,表明淫羊藿黄酮,尤其是淫羊藿苷及其衍生物... 详细信息

淫羊藿是一种常用的传统中药.黄酮类成分是淫羊藿的主要有效成分,其中淫羊藿苷是含量最高的单体成分,淫羊藿素是淫羊藿苷的代谢产物.最近10余年来,学者对淫羊藿提取物的药理作用进行了许多研究,表明淫羊藿黄酮,尤其是淫羊藿苷及其衍生物,在骨质疏松症、骨关节炎、神经和精神疾病、动脉粥样硬化、哮喘和肺部疾病、炎症性肠病、肾脏疾病、皮肤病、自身免疫性疾病和癌症等多个与慢性炎症有关的疾病模型中显示了良好的抗炎作用.淫羊藿苷及其衍生物发挥抗炎作用的分子机制主要包括降低炎症细胞因子释放和NF-κB信号通路激活,抑制NLRP3/caspase-1/IL-1β、STAT和MAPK介导的信号传导通路,上调Nrf2/ARE/HO-1信号通路以及糖皮质激素受体和雌激素受体下游信号通路等.本文综述了该领域的近期研究进展,提示淫羊藿及其所含的活性化合物具有治疗多种慢性炎症相关疾病的潜力.

关键词：淫羊藿中药炎症分子机制

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莫诺苷对大鼠原代皮层神经元氧糖剥夺模型线粒体质量控制体系的影响

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中国药理学通报 2020年第9期36卷 1221-1227页

作者：王明洋牛红妹张丽李雅莉李林张兰首都医科大学宣武医院药学部北京市神经药物工程技术研究中心北京脑重大疾病研究院神经变性病教育部重点实验室北京100053

目的观察莫诺苷对氧糖剥夺(oxygen-glucose deprivation,OGD)刺激后大鼠原代皮层神经元损伤的保护作用,基于线粒体质量控制体系(mitochondria quality control,MQC)理论探讨莫诺苷抵抗OGD损伤的作用机制。方法采用CCK-8法检测细胞存活率... 详细信息

目的观察莫诺苷对氧糖剥夺(oxygen-glucose deprivation,OGD)刺激后大鼠原代皮层神经元损伤的保护作用,基于线粒体质量控制体系(mitochondria quality control,MQC)理论探讨莫诺苷抵抗OGD损伤的作用机制。方法采用CCK-8法检测细胞存活率,JC-1法检测神经元内线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,MMP),Fluo-4 AM检测细胞内钙浓度,Western blot法检测MQC相关的蛋白质表达。结果OGD刺激明显降低原代培养的大鼠神经元细胞存活率;且模型组神经元MMP明显下降,细胞内钙浓度明显增加;线粒体自噬受体Nix表达减低,自噬底物标记蛋白p62表达增高,线粒体分裂因子MFF表达下降;AMPKα和ULK1的磷酸化降低,Beclin1表达减低。莫诺苷处理可明显增高OGD细胞的存活率;增高MMP,抑制细胞内钙超载;明显改善OGD损伤引起的MQC各相关蛋白Nix、p62、MFF和AMPK-ULK-Beclin通路各蛋白的异常表达。结论莫诺苷通过上调AMPK-ULK-Beclin通路激活线粒体自噬,促进线粒体分裂,改善MQC,减轻线粒体损伤,维持线粒体稳态,保护神经元抵抗缺氧缺糖损伤,提示莫诺苷或可有助于治疗缺血性脑卒中。

关键词：莫诺苷氧糖剥夺神经元线粒体损伤线粒体质量控制线粒体自噬 AMPK-ULK-Beclin通路

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钙蛋白酶参与tau蛋白过度磷酸化和截断的机制研究进展

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中国康复理论与实践 2020年第10期26卷 1182-1185页

作者：郭凯文杨翠翠张兰首都医科大学宣武医院药学部北京市神经药物工程技术研究中心北京脑重大疾病研究院神经变性病教育部重点实验室北京市100053

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病之一,临床表现为认知和记忆功能障碍。钙蛋白酶(calpain)在细胞中广泛地被激活,钙蛋白酶的紊乱会引起AD病理学中tau蛋白过度磷酸化和tau蛋白的异常剪切。钙蛋白酶通过影响糖原合成酶激酶3和蛋... 详细信息

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病之一,临床表现为认知和记忆功能障碍。钙蛋白酶(calpain)在细胞中广泛地被激活,钙蛋白酶的紊乱会引起AD病理学中tau蛋白过度磷酸化和tau蛋白的异常剪切。钙蛋白酶通过影响糖原合成酶激酶3和蛋白磷酸酶2A的活性,从而使tau蛋白多个位点发生异常过度磷酸化,并且介导tau蛋白单体的截断,诱导神经变性。钙蛋白酶有望成为AD药物治疗的潜在靶点。

关键词：钙蛋白酶阿尔茨海默病 tau蛋白过度磷酸化截断综述

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山茱萸环烯醚萜苷对脑缺血再灌注大鼠线粒体损伤的影响

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首都医科大学学报 2020年第3期41卷 385-390页

作者：王明洋孙争宇张丽李雅莉李林张兰首都医科大学宣武医院药学部、北京市神经药物工程技术研究中心、北京脑重大疾病研究院、神经变性病教育部重点实验室北京100053

目的研究山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对大脑中动脉梗阻(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型大鼠大脑皮质线粒体损伤的作用,探讨CIG对脑缺血再灌注损伤的保护作用机制。方法采用线栓法制备大鼠MCAO模型,缺... 详细信息

目的研究山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对大脑中动脉梗阻(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型大鼠大脑皮质线粒体损伤的作用,探讨CIG对脑缺血再灌注损伤的保护作用机制。方法采用线栓法制备大鼠MCAO模型,缺血2 h后复灌,采用数字表法将大鼠随机分为5组:假手术组,模型组,CIG低、高剂量(60、120 mg/kg)给药组,阳性对照药银杏叶片组,于复灌6 h后开始灌胃给药,每日1次,连续给药7 d。采用神经功能缺损症状评分(Modified Neurological Severity Scores,mNSS)评价各组大鼠神经功能情况,透射电镜观察损伤侧皮质部位线粒体超微结构,Western blotting法检测线粒体功能相关的蛋白NIX、Beclin1、DRP1、OPA1和PGC-1α的表达。结果脑缺血再灌注损伤7 d后,模型组大鼠mNSS评分较假手术组大鼠显著增高,而与模型组相比,各给药组大鼠的mNSS评分明显降低。透射电镜结果显示模型组大鼠皮质线粒体损伤严重,CIG给药能明显改善线粒体结构变化。Western blotting检测结果显示,缺血再灌注损伤可显著抑制大鼠皮质组织中NIX、Beclin1、DRP1、OPA1和PGC-1α蛋白的表达,而CIG给药后均能显著改善这些蛋白的异常表达。结论 CIG通过激活线粒体自噬,促进线粒体分裂融合,增加线粒体生物合成等过程,减轻线粒体损伤,进而保护神经元,发挥较好的抗脑缺血再灌注损伤的脑保护作用。

关键词：山茱萸环烯醚萜苷脑缺血再灌注神经保护线粒体损伤线粒体自噬线粒体分裂融合

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7月龄及16月龄APP/PS1/tau三转基因小鼠脑内突触相关蛋白的变化及山茱萸环烯醚萜苷的影响

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首都医科大学学报 2020年第3期41卷 391-396页

作者：杨翠翠包训杰张丽李雅莉李林张兰首都医科大学宣武医院药学部北京市神经药物工程技术研究中心北京脑重大疾病研究院神经变性病教育部重点实验室北京100053

目的探讨不同月龄APP/PS1/tau三转基因(3×Tg)小鼠脑内突触相关蛋白及其影响因素的变化,为选择合适时程的3×Tg小鼠进行阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)研究提供参考数据;并且研究山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glyco... 详细信息

目的探讨不同月龄APP/PS1/tau三转基因(3×Tg)小鼠脑内突触相关蛋白及其影响因素的变化,为选择合适时程的3×Tg小鼠进行阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)研究提供参考数据;并且研究山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对模型小鼠脑内突触相关蛋白的影响,从而明确其对不同月龄的模型动物的作用特点,为阐明CIG改善AD样认知障碍机制提供实验依据。方法 7月龄小鼠3×Tg小鼠给予200 mg/kg CIG至9月龄,16月龄3×Tg小鼠给予100或200 mg·kg-1·d-1 CIG至18月龄;采用新物体识别实验检测CIG对学习记忆的影响;采用Western blotting方法检测突触相关蛋白synapsin-1、synaptophysin和synaptotagmin的表达,淀粉样前体蛋白(amyloid precurson protein,APP)及相关代谢酶α分泌酶(recombinant a disintegrin and metalloprotease 10, ADAM10)、β分泌酶(β-site APP-cleaving enzyme 1, BACE1)、早老素1(presenilin-1,PS1)、胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme, IDE)的表达,tau蛋白在pSer404及pSer199/202位点的磷酸化水平。结果 7月龄3×Tg模型小鼠与对照组小鼠相比,物体识别分辨指数无明显变化,主要突触相关蛋白synapsin-1、synaptophysin和synaptotagmin的表达没有差异,CIG给药未对3×Tg模型小鼠分辨指数及脑内突触相关蛋白产生影响;16月龄3×Tg小鼠物体识别分辨指数明显降低,synapsin-1在脑内表达水平均相比对照组下降,而给予CIG治疗后不仅能够提高转基因小鼠的分辨指数,而且明显提升synapsin-1的表达。7月龄3×Tg小鼠模型与对照组全长APP、ADAM10、BACE1、PS1、IDE及tau蛋白磷酸化水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论突触相关蛋白在不同月龄3×Tg小鼠脑内表达差异较大,CIG对不同月龄3×Tg小鼠脑内突触相关蛋白的表达及认知功能存在不同作用特点。

关键词：阿尔茨海默病山茱萸环烯醚萜苷 APP/PS1/tau 突触相关蛋白

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山茱萸环烯醚萜苷对APP/PS1/Tau三转基因小鼠脑内病理变化的影响

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首都医科大学学报 2019年第4期40卷 588-595页

作者：杨翠翠包训杰张丽李雅莉李林张兰首都医科大学宣武医院药学部北京市神经药物工程技术研究中心北京脑重大疾病研究院神经变性病教育部重点实验室

目的利用APP/PS1/Tau三转基因(3×Tg)模型小鼠,观察山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对小鼠脑内多种病理变化的影响。方法 16月龄3×Tg模型小鼠灌胃给予100或200 mg·kg^-1·d^-1CIG至18月龄。采用刚果... 详细信息

目的利用APP/PS1/Tau三转基因(3×Tg)模型小鼠,观察山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside,CIG)对小鼠脑内多种病理变化的影响。方法 16月龄3×Tg模型小鼠灌胃给予100或200 mg·kg^-1·d^-1CIG至18月龄。采用刚果红染色法观察3×Tg小鼠海马中老年斑沉积情况;Western blotting方法检测Tau蛋白在Thr212及Thr217位点的磷酸化水平;应用免疫组织化学法观察小鼠海马中脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表达和分布;并采用实时荧光定量聚合酶链式反应法(quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR)检测各组小鼠BDNF转录水平变化;应用尼氏染色法观察小鼠海马中尼氏小体的变化。结果 18月龄模型组小鼠与对照组相比,Aβ淀粉样斑块沉积明显增加,而给予CIG 100或200 mg·kg^-1·d^-1均能不同程度降低脑内斑块负荷;模型组小鼠Tau蛋白在Thr217位点的磷酸化水平明显升高,而在Thr212位点的磷酸化水平无明显升高,CIG治疗组能明显拮抗Tau蛋白在Thr217位点的过度磷酸化。模型组小鼠海马BDNF蛋白及mRNA的水平均降低,CIG能够明显恢复BDNF蛋白及mRNA的含量;模型组小鼠海马内尼氏小体数量减少、染色变浅、排列散乱,CIG有增高尼氏体数量的趋势。结论 CIG能够减少Aβ在脑内的沉积,Tau蛋白异常过度磷酸化,恢复BDNF在脑内的表达,并且保护神经元。

关键词：山茱萸环烯醚萜苷 Aβ Tau 神经营养因子阿尔茨海默病

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阿尔茨海默病中内质网应激与Tau蛋白相关作用的研究进展

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神经疾病与精神卫生 2020年第9期20卷 675-679页

作者：郑层层胡晓杨翠翠张兰首都医科大学宣武医院药学部国家老年疾病临床研究中心北京市神经药物工程技术研究中心北京脑重大疾病研究院神经变性病教育部重点实验室100053

阿尔茨海默病(AD)是老年性高发的神经退行性疾病,严重影响人们生活质量并带来沉重的经济负担.AD的主要病理特征为由tau蛋白异常磷酸化引起的神经原纤维缠结和由β淀粉样蛋白异常聚集形成的老年斑.近年来的研究发现,tau蛋白的错误折叠及... 详细信息

阿尔茨海默病(AD)是老年性高发的神经退行性疾病,严重影响人们生活质量并带来沉重的经济负担.AD的主要病理特征为由tau蛋白异常磷酸化引起的神经原纤维缠结和由β淀粉样蛋白异常聚集形成的老年斑.近年来的研究发现,tau蛋白的错误折叠及聚集与内质网应激相互作用,在AD病理机制中起着重要的作用.现通过对内质网应激在AD发病中的作用机制和tau蛋白在AD发病过程中的病理机制的梳理,探讨内质网应激与tau蛋白之间可能的关系,以期为AD发病机制及新靶点药物的研发和治疗提供新的思路和可能.

关键词：阿尔茨海默病内质网应激 tau蛋白类磷酸化综述

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山茱萸环烯醚萜苷对APP/PS1/tau小鼠脑内阿尔茨海默病样病理变化的作用机制

山茱萸环烯醚萜苷对APP/PS1/tau小鼠脑内阿尔茨海默病样病理变化...

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2019全国老年痴呆与认知障碍相关疾病学术大会

作者：李雅莉杨翠翠包训杰张丽李林张兰首都医科大学宣武医院药学部北京市神经药物工程技术研究中心北京脑重大疾病研究院神经变性病教育部重点实验室

目的阿尔茨海默病（AD）最典型的病理变化是β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑部沉积形成的老年斑和过度磷酸化的tau蛋白聚集导致的神经纤维原缠结（NFT）,同时伴随氧化应激、神经炎症、突触损伤、神经元变性或死亡等。本研究利用APP/PS1/tau三... 详细信息

目的阿尔茨海默病（AD）最典型的病理变化是β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑部沉积形成的老年斑和过度磷酸化的tau蛋白聚集导致的神经纤维原缠结（NFT）,同时伴随氧化应激、神经炎症、突触损伤、神经元变性或死亡等。本研究利用APP/PS1/tau三转基因（3xTg）模型小鼠,观察山茱萸环烯醚萜苷（CIG）对小鼠脑内多种病理变化的影响。方法16月龄3xTg模型小鼠每天灌胃给予CIG 100或200 mg·kg至18月龄。采用刚果红染色法观察3xTg小鼠海马中老年斑沉积;Western蛋白印迹法检测tau蛋白在Thr212和Thr217位点的磷酸化水平;免疫组化法观察小鼠海马中脑源性神经营养因子（BDNF）的表达和分布;实时荧光定量PCR法（qRT-PCR）检测小鼠BDNF转录水平;尼氏染色法观察小鼠海马中尼氏小体的变化。结果18月龄模型组小鼠与对照组相比,Aβ淀粉样斑块沉积明显增加,而给予CIG 100或200 mg·kg均能不同程度降低脑内斑块负荷。模型组小鼠tau蛋白在Thr217位点的磷酸化水平明显升高,而在Thr212位点的磷酸化水平无明显升高;CIG治疗组能明显拮抗tau蛋白在Thr217位点的过度磷酸化。模型组小鼠海马BDNF蛋白和mRNA的水平均降低,CIG能够明显恢复BDNF蛋白和mRNA表达;模型组小鼠海马内尼氏小体数量减少,染色变浅,排列散乱,CIG有增高尼氏体数量的趋势。结论CIG能够减少Aβ在脑内的沉积和tau蛋白异常过度磷酸化,恢复BDNF在脑内的表达,并且保护神经元。

关键词：山茱萸环烯醚萜苷 β-淀粉样蛋白 tau蛋白神经营养因子阿尔茨海默病

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