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第10次动脉粥样硬化学术会议

作者：王绿娅首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所动脉粥样硬化研究室北京市100029

冠心病是严重危害人类健康的重要疾病,家族性高胆固醇血症(FH)是以血浆胆固醇水平大幅度增高、多部位皮肤肌腱黄色瘤和早发冠心病为特点的遗传代谢性疾病,纯合子发生率为百万分之一,儿童期即可因严重的冠心病而死亡;杂合患者发生率为1/5... 详细信息

冠心病是严重危害人类健康的重要疾病,家族性高胆固醇血症(FH)是以血浆胆固醇水平大幅度增高、多部位皮肤肌腱黄色瘤和早发冠心病为特点的遗传代谢性疾病,纯合子发生率为百万分之一,儿童期即可因严重的冠心病而死亡;杂合患者发生率为1/500,在早发心肌梗死患者中占5％,我国大约有2 600 000例潜在患者,20～40岁间冠心病的危险性增加约100倍，给社会带来严重危害。目前我国缺乏适合于临床应用的基因筛查方法,若按照临床诊断标准仅能预测出大约1/4的FH病例,大多数患者直到中年才能得到确诊,失去早期治疗机会。本研究从临床动脉粥样硬化(As)表现和分子生物学层面探讨脂代谢紊乱导致As机制，对于As预防有重要意义。

关键词：动脉粥样硬化家族性高胆固醇血症早发冠心病遗传代谢 As机制

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氯沙坦对ApoE-/-小鼠动脉粥样斑块稳定性和MMP-1及其抑制物表达的影响

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心脏杂志 2010年第1期22卷 12-15,19页

作者：何继强刘晓惠王绿娅秦彦文杜兰萍方薇王伟武迎首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所心内科北京100029 北京市心肺血管疾病研究所动脉粥样硬化研究室北京100029 北京市心肺血管疾病研究所病理科北京100029

目的:探讨氯沙坦(LST)对载脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠主动脉粥样斑块稳定性和基质金属蛋白酶-1(MMP-1)及MMP-1组织抑制物(TIMP-1)蛋白表达影响及可能机制。方法:将27只8周龄雄性ApoE-/-小鼠随机等分3组,即对照组、低剂量LST[5mg/(kg.... 详细信息

目的:探讨氯沙坦(LST)对载脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠主动脉粥样斑块稳定性和基质金属蛋白酶-1(MMP-1)及MMP-1组织抑制物(TIMP-1)蛋白表达影响及可能机制。方法:将27只8周龄雄性ApoE-/-小鼠随机等分3组,即对照组、低剂量LST[5mg/(kg.d)]组及高剂量LST[25mg/(kg.d)]组。给药16周后处死动物,以常规生化法测定血脂的水平。将主动脉根部连续石蜡切片、HE染色后,观察小鼠主动脉粥样斑块的形成。用免疫组化染色法检测观察粥样斑块中MMP-1和TIMP-1蛋白表达的水平。结果:3组血脂的水平差异无统计学意义。LST干预后动脉粥样斑块纤维帽厚,脂质核心小,斑块趋于稳定。LST组主动脉斑块中MMP-1蛋白的表达、TIMP-1的比值均显著低于对照组(P<0.01),且高剂量LST较低剂量LST的作用更明显(P<0.01)。结论:LST可通过降低斑块中MMP-1的表达,调节MMP-1/TIMP-1之间的平衡,对粥样斑块具有稳定作用,且呈剂量依赖性,独立于其调节血脂代谢。

关键词：氯沙坦基因缺陷小鼠斑块稳定基质金属蛋白酶-1 基质金属蛋白酶组织抑制物-1

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氯沙坦对载脂蛋白E基因缺陷小鼠动脉粥样硬化的影响

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心脏杂志 2006年第6期18卷 607-610,613页

作者：何继强刘晓惠王绿娅秦彦文方薇王伟首都医科大学附属北京安贞医院心内科北京100029 首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所动脉粥样硬化研究室北京100029 首都医科大学附属北京安贞医院病理科北京100029

目的观察血管紧张素II 1型受体拮抗剂氯沙坦对载脂蛋白E基因缺陷小鼠主动脉粥样硬化病变形成的影响。方法27只雄性载脂蛋白E基因缺陷小鼠随机分成3组,每组9只:对照组、氯沙坦低剂量组[5 mg/(kg.d)]及氯沙坦高剂量组[25 mg/(kg.d)],灌胃,... 详细信息

目的观察血管紧张素II 1型受体拮抗剂氯沙坦对载脂蛋白E基因缺陷小鼠主动脉粥样硬化病变形成的影响。方法27只雄性载脂蛋白E基因缺陷小鼠随机分成3组,每组9只:对照组、氯沙坦低剂量组[5 mg/(kg.d)]及氯沙坦高剂量组[25 mg/(kg.d)],灌胃,1次/d,0.3 m l,16周后处死动物。酶法测定血脂水平,比色法测定血清一氧化氮含量、超氧化物歧化酶活力和丙二醛水平;透射电镜观察主动脉病理形态学结构;采用HE染色法,计算机图像扫描、定量分析主动脉斑块大小及斑块占管腔面积之比。结果3组间血脂水平无显著性差异;与对照组比较,氯沙坦低、高剂量组血清一氧化氮水平和超氧化物歧化酶活力均显著升高(P<0.01)、丙二醛水平显著减低(P<0.05和P<0.01),且两治疗组间也有显著差异(P<0.01);氯沙坦干预后主动脉内皮损伤明显轻于对照组;氯沙坦组主动脉斑块面积及斑块面积与管腔面积之比值均显著低于对照组(P<0.01),且高剂量组较低剂量组作用更显著(P<0.01)。结论氯沙坦可通过增强载脂蛋白E基因缺陷小鼠抗氧化能力减轻主动脉粥样硬化的程度,且高剂量较低剂量作用更明显,而与其调节血脂代谢作用无关。

关键词：氯沙坦小鼠,载脂蛋白E基因缺陷动脉粥样硬化抗氧化

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急性冠脉综合征药物抗炎治疗的研究进展

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中国药物应用与监测 2005年第2期2卷 17-20页

作者：程晓静王绿娅刘晓惠首都医科大学附属北京安贞医院心内科北京100029 北京市心肺血管疾病研究所动脉粥样硬化室北京100029

炎症与急性冠脉综合征的关系近年来引起越来越多的关注,本文对炎症反应在ACS中促使斑块不稳定的病理生理学、分子生物学机制方面作简要介绍,着重介绍ACS抗炎治疗的药物新进展。

关键词：急性冠脉综合征炎症药物治疗

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靶向外显子捕获芯片制作及在家族性高胆固醇血症基因诊断中的应用

靶向外显子捕获芯片制作及在家族性高胆固醇血症基因诊断中的应用

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第十二次全国动脉硬化性疾病学术会议

作者：武文峰孙立元伍健江龙王海红徐胜媛李银花高峰关啸鲁昆潘晓冬杨士伟王绿娅首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所动脉硬化研究室北京市100029 美国迈基诺北京公司北京市100029

背景家族性高胆固醇血症(FH)是一类严重脂质代谢紊乱的单基因显性遗传性疾病,其主要致病基因有低密度脂蛋白受体(LDLR)、载脂蛋白B100(ApoB100)、枯草溶菌素9(PCSK9)等六种致病基因.FH是早发冠心病的高危人群,早期明确诊断对于预防心... 详细信息

背景家族性高胆固醇血症(FH)是一类严重脂质代谢紊乱的单基因显性遗传性疾病,其主要致病基因有低密度脂蛋白受体(LDLR)、载脂蛋白B100(ApoB100)、枯草溶菌素9(PCSK9)等六种致病基因.FH是早发冠心病的高危人群,早期明确诊断对于预防心血管病具有重要意义.由于缺乏高通量的筛查手段,在中国对于其基因诊断报道较少.北京安贞医院动脉硬化研究室与美国迈基诺公司共同研发FH致病基因靶向捕获芯片,结合二代测序不仅可检测患者已知6种基因突变位点,还可检测到血脂代谢相关基因的变异,对全面了解我国FH人群的遗传背景有重要意义.目的自行设计研制血脂代谢相关的基因靶向外显子捕获芯片,验证已知明确基因诊断的患者,证明该基因芯片的准确性.检测患者未知致病基因,选择基因诊断部分明确和未知的患者,明确诊断患者的未知基因突变,探讨基因芯片在我国FH基因诊断中的应用价值.方法 (1)选择与血脂代谢相关的基因自行设计研制靶向外显子捕获芯片,以10例明确基因诊断的FH患者为对象,提取外周血DNA,将基因组DNA随机打断成片段,通过靶向外显子捕获芯片杂交富集外显子区域,经二代测序技术进行核苷酸序列分析,生物信息方法进行拼接比对,发现突变位点,并验证患者是否存在已知突变,以证明捕获技术的可靠性.(2)以10例基因诊断部分明确的FH患者为对象,提取外周血DNA,通过上述靶向外显子捕获芯片、二代测序技术及生物信息方法发现突变位点,验证已知基因突变并明确未知基因突变,对检出的未知突变位点进行一代测序验证,FinchTV1 4.0软件读取测序结果与Gene Bank参考序列比对,确定突变位置及类型.(3)以10例未知基因诊断的患者为研究对象,提取外周血DNA,重复上述操作,明确未知基因突变,对检出的未知突变位点进行一代测序验证.结果 (1)10例已明确基因诊断的FH患者,均全部检出基因突变,且与原基因诊断完全符合.(2)10例基因部分明确的患者,均检测出患者已知突变,明确8例未知突变.(3)10例未知突变患者有1例未检出基因突变,芯片总诊断准确率为90％.结论我们研发的靶向外显子捕获芯片准确性高、可靠性强,不仅可检出6种已知基因突变位点,还可检测到血脂代谢相关基因的变异,与传统的全外显子捕获及测序方法比较,具有快速、高效和费用低廉等特点,值得临床推广.

关键词：家族性高胆固醇血症靶向外显子捕获芯片基因诊断

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家族性高胆固醇血症患者突变基因及低密度脂蛋白受体活性分析

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中国医药 2018年第7期13卷 965-968页

作者：武文峰孙立元温文慧吴月王绿娅首都医科大学附属北京安贞医院急诊科 100029 首都医科大学附属北京安贞医院皮肤科 100029 北京市心肺血管疾病研究所动脉粥样硬化研究室 100029

目的对家族性高胆固醇血症(FH)纯合患者及家系行突变基因检测及低密度脂蛋白受体(LDL-R)活性分析。方法入选2016年8月首都医科大学附属北京安贞医院高脂血症筛查门诊接诊的1例12岁男性患者。对纯合子先证者及家系进行血脂、血管超声等检... 详细信息

目的对家族性高胆固醇血症(FH)纯合患者及家系行突变基因检测及低密度脂蛋白受体(LDL-R)活性分析。方法入选2016年8月首都医科大学附属北京安贞医院高脂血症筛查门诊接诊的1例12岁男性患者。对纯合子先证者及家系进行血脂、血管超声等检查;提取先证者基因组DNA,采用靶向捕获芯片结合二代测序检测发现突变基因并验证;运用流式细胞仪检测先证者外周血中淋巴细胞LDL-R表达及功能。结果先证者血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平明显升高、颈动脉内膜中层增厚;先证者LDL-R基因第8外显子1 129位碱基由G突变为T,导致LDL-R蛋白编码第356位由半胱氨酸取代为甘氨酸(p.C356G),属于杂合错义突变;第9外显子1 268位碱基由T突变为C,导致第402位氨基酸由异亮氨酸取代为苏氨酸(p.I402T),为杂合错义突变。LDL-R的表达量和结合功能显著下降,分别为正常人的48%和40%。结论纯合先证者LDL-R基因突变分别来源于父亲和母亲的遗传,该突变可能是家系发病的分子基础;C356G也可能是我国FH患者LDL-R基因一种新的突变类型。

关键词：家族性高胆固醇血症低密度脂蛋白受体基因突变黄色瘤

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脂蛋白(a)水平对冠状动脉罪犯血管斑块的影响-基于OCT的研究

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中国循证心血管医学杂志 2019年第5期11卷 601-606页

作者：刘泽森张朝义张婷玉李云涛蔺洁孟康首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管研究所心内科北京100029 首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管研究所动脉硬化研究室北京100029 北京中关村医院心内科北京100080 北京民航总医院心内科北京100025

目的探讨脂蛋白(a)水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者冠状动脉(冠脉)罪犯血管内斑块特点的关系,并分析脂蛋白(a)水平对脂质斑块稳定性的影响。方法入选2015年1月至2017年12月于北京安贞医院行冠状动脉造影及OCT检查的患者共95... 详细信息

目的探讨脂蛋白(a)水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者冠状动脉(冠脉)罪犯血管内斑块特点的关系,并分析脂蛋白(a)水平对脂质斑块稳定性的影响。方法入选2015年1月至2017年12月于北京安贞医院行冠状动脉造影及OCT检查的患者共95例,根据术前脂蛋白(a)水平分为高脂蛋白(a)血症组(≥30mg/dl)34例及正常对照组(<30mg/dl)61例,对其临床资料及OCT检查图像结果进行回顾性分析。结果共对111支罪犯血管进行分析,其中高脂蛋白(a)血症组40支,每支罪犯血管上的总斑块数(2.60±1.06vs.2.10±1.06)、纤维斑块个数(1.48±0.72vs.1.08±0.75)和钙化斑块(62.50%vs.40.85%)的检出率高于正常组(P<0.05);共对108个罪犯血管内的脂质斑块进行分析,其中高脂蛋白(a)血症组共42个,其脂质斑块的最大脂质核心角(182.21±66.29vs.136.67±45.6)、平均脂质核心角度(139.18±46.89vs.108.00±31.41,P<0.001)、脂质指数(787.88±67.6vs.510.92±387.72)高于正常组(P<0.05),而最薄纤维帽厚度(84.05±32.91vs.99.85±36.18)低于正常组;多因素logistic回归分析显示,脂蛋白(a)水平升高是罪犯血管纤维斑块数、脂质斑块的最大脂质核心角度、平均脂质核心角度和钙化斑块检出率的增加呈独立相关。结论高脂蛋白(a)血症罪犯血管的脂质斑块更加不稳定,脂蛋白(a)是冠心病患者罪犯血管的纤维斑块数、脂质斑块的最大脂质核心角度和平均脂质核心角度的增加的独立危险因素。

关键词：脂蛋白(a) 光学相干断层扫面冠状动脉斑块罪犯血管

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相同基因突变家族性高胆固醇血症患者低密度脂蛋白胆固醇水平差异的甲基化机制研究

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中国医药 2019年第5期14卷 723-725页

目的探讨相同基因突变[低密度脂蛋白受体(LDL-R) A606T基因突变]的家族性高胆固醇血症(FH)患者低密度脂蛋白胆固醇水平差异的机制。方法选取2016年1月至2017年3月在首都医科大学附属北京安贞医院门诊临床和基因诊断确诊为FH的杂合患者10... 详细信息

目的探讨相同基因突变[低密度脂蛋白受体(LDL-R) A606T基因突变]的家族性高胆固醇血症(FH)患者低密度脂蛋白胆固醇水平差异的机制。方法选取2016年1月至2017年3月在首都医科大学附属北京安贞医院门诊临床和基因诊断确诊为FH的杂合患者10例,依据低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,分为高LDL-C组(LDL-C≥5 mmol/L,6例)和低LDL-C组(LDL-C <5 mmol/L,4例)。提取2组外周血淋巴细胞中的DNA。Illumina公司Human Methylation 850K甲基化芯片检测2组CpG岛甲基化谱的差异。实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测差异基因mRNA表达水平;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血浆差异基因蛋白水平。结果全基因组甲基化芯片初步筛选结果显示,与低LDL-C组相比,高LDL-C组胆固醇7α-羟化酶(CYP27A1)基因表现为高甲基化。RT-PCR和ELISA检测结果显示,高LDL-C组的CYP27A1 mRNA及CYP27A1蛋白表达水平较低LDL-C组低[(0. 041±0. 013)比(1. 011±0. 076),(136±12)μg/L比(174±26)μg/L](均P <0. 05)。结论 LDL-R A606T突变的FH患者的CYP27A1 mRNA和CYP27A1蛋白表达水平均降低,与该基因甲基化水平增高有关,CYP27A1基因甲基化异常可能参与FH患者的血脂代谢。

关键词：家族性高胆固醇血症 DNA甲基化低密度脂蛋白

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高胆固醇喂养ApoE基因缺陷小鼠心脏的超声生物显微镜成像分析及病理变化

高胆固醇喂养ApoE基因缺陷小鼠心脏的超声生物显微镜成像分析及病...

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第十届全国超声心动图学术会议

作者：杨娅谢谨捷李治安秦彦文首都医科大学附属北京安贞医院超声科北京市心肺血管疾病研究所动脉粥样硬化研究室

目的本实验以Apo E2/2小鼠为模型,利用超声生物显微镜(UBM)在分析体高胆固醇喂养的不同周龄Apo E-/-小鼠心脏形态和功能,并观察心肌胶原的变化,以探讨胆固醇增高对心脏的影响。方法选择自8周龄起饲以高脂饮食的16周及24周龄Apo E-/-小鼠... 详细信息

目的本实验以Apo E2/2小鼠为模型,利用超声生物显微镜(UBM)在分析体高胆固醇喂养的不同周龄Apo E-/-小鼠心脏形态和功能,并观察心肌胶原的变化,以探讨胆固醇增高对心脏的影响。方法选择自8周龄起饲以高脂饮食的16周及24周龄Apo E-/-小鼠各8只,16周及24周龄C57BL/6健康成年雄性小鼠各8只为对照组,采用Visual sonics公司Vevo 770小动物超声成像系统,经胸骨左缘、心尖、胸骨右缘及胸骨上窝等扫查窗口,观察并分析小鼠心脏、大血管的结构及血流频谱,并对左心收缩及舒张功能进行评价。Masson染色观察24周龄Apo E-/-小鼠心肌胶原改变。结果 UBM观察左心房、左心室、二尖瓣、主动脉及主动脉弓,室间隔、右心房、右心室、三尖瓣、肺动脉、无名动脉及左颈总动脉等结构进而测量其内径,并获得各瓣口的血流频谱。各切面心脏及大血管二维径线测值及各瓣口血流脉冲多普勒测值比较显示,各周龄组相关测量数据间差异无统计学意义(P>0.05)。光镜下观察24周龄ApoE-/-小鼠心肌有少量胶原,心肌胶原特异染色小鼠左心室心肌含有较多点片状和条索状胶原组织,90%以上为Ⅲ型胶原;心肌乳头表面有较多胶原纤维覆盖,Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维数量各占50%,其余部位的心内膜表面可见薄层Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维;心肌外膜含有薄层胶原纤维,90%为Ⅰ型胶原;其余部位未见异常改变。结论 UBM可很好地显示小鼠心脏及大血管,24周龄Apo E-/-小鼠心肌有少量胶原,但目前的UBM观察指标难以反映小鼠心肌病理改变。

关键词： ApoE基因敲除小鼠心脏超声生物显微镜病理

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超声生物显微镜评价高脂饮食促进ApoE小鼠动脉粥样硬化

超声生物显微镜评价高脂饮食促进ApoE小鼠动脉粥样硬化

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中华医学会第十次全国超声医学学术会议

作者：杨娅李治安王艳红秦彦文首都医科大学附属北京安贞医院超声科首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所动脉粥样硬化研究室

目的:探讨超声生物显微镜无创性观察评价高脂饮食对ApoE小鼠大血管动脉粥样硬化的影响的价值方法:选取32只8周龄ApoE小鼠分四组,每组各8只。其中两组饲以高脂饮食分别至16周龄和24周龄为高脂组,另两组分别饲以普通饮食至16周龄和24周龄... 详细信息

目的:探讨超声生物显微镜无创性观察评价高脂饮食对ApoE小鼠大血管动脉粥样硬化的影响的价值方法:选取32只8周龄ApoE小鼠分四组,每组各8只。其中两组饲以高脂饮食分别至16周龄和24周龄为高脂组,另两组分别饲以普通饮食至16周龄和24周龄为对照组。采用Visualsonics公司Vevo770小动物超声成像系统,观察并分析各组小鼠升主动脉根部内中膜厚度(IMT)及动脉粥样硬化斑块

关键词：生物显微镜高脂饮食动脉粥样硬化

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