检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2023年第12期58卷 3655-3668页

作者：宋昊王淳正周凡凡吴悠唐克郭颖中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制与药效评价北京市重点实验室北京100050

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,临床表现多样且难以治愈。目前多种治疗AD候选药物进入研发管线,为AD药物临床开发提供技术规范,国家药品监督管理局药品审评中心于2022年11月发布了《AD治疗药物临... 详细信息

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,临床表现多样且难以治愈。目前多种治疗AD候选药物进入研发管线,为AD药物临床开发提供技术规范,国家药品监督管理局药品审评中心于2022年11月发布了《AD治疗药物临床试验技术指导原则》(征求意见稿)。非临床药效评价是受试药物进入临床试验前的重要研究内容,噁唑酮(oxazolone, OXA)和2,4-二硝基氟苯(2,4-dinitrofluorobenzene, DNfB)诱导的特应性皮炎小鼠模型是最常用的经典半抗原诱导AD小鼠模型,但在已有报道中,半抗原剂量、致敏部位、攻击次数和皮损严重程度评估方法都存在差异。本研究根据特应性皮炎患者病程和病理表现,结合AD治疗药物临床试验药效学评价要点构建AD小鼠模型,系统考察并比较不同构建方案(致敏部位、半抗原剂量和攻击次数等)与皮损指标间的关系,探索OXA和DNfB两种经典半抗原诱导AD小鼠的病变过程、模型强度和特点,为治疗AD候选药物的非临床药效学研究提供方法学依据。所有动物实验均经过中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所实验动物管理与动物福利委员会批准(批准号:00007782和00007784)。

关键词：特应性皮炎非临床药效学研究小鼠模型半抗原噁唑酮 2,4-二硝基氟苯

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噁二唑类化合物的设计、合成及黄嘌呤氧化酶抑制活性研究

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药学学报 2025年第1期60卷 164-171页

作者：王宏占杨亚军杨颖叶菲田金英张传明肖志艳内蒙古科技大学包头医学院药学院内蒙古包头014040 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是高尿酸血症及痛风治疗药物的重要靶点。基于前期获得的高活性XO抑制剂1,采用生物电子等排策略,设计并合成了噁二唑类化合物及其开环类似物共17个。其中,化合物2l、2n、3b在10μmol·L^(-1)浓度... 详细信息

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是高尿酸血症及痛风治疗药物的重要靶点。基于前期获得的高活性XO抑制剂1,采用生物电子等排策略,设计并合成了噁二唑类化合物及其开环类似物共17个。其中,化合物2l、2n、3b在10μmol·L^(-1)浓度下具有显著的XO抑制活性;化合物3b抑制XO的IC50值达到1.45μmol·L^(-1)。

关键词：黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶抑制剂噁二唑类化合物高尿酸血症痛风

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银杏二萜内酯对急性tMCAO大鼠及慢性tMCAO大鼠的改善作用

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药学学报 2023年第12期58卷 3669-3673页

作者：王玲徐少锋冯楠王伟平蔡杰王晓良中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)北京100050

本文研究银杏二萜内酯(diterpene ginkgolides,DG)对短暂性大脑中动脉阻塞(transient middle cerebral artery occlusion,tMCAO)术后SD大鼠学习记忆的影响。利用线栓法造成大鼠tMCAO,主要分为假手术组、溶剂对照组、丁苯酞(NBP)组、DG... 详细信息

本文研究银杏二萜内酯(diterpene ginkgolides,DG)对短暂性大脑中动脉阻塞(transient middle cerebral artery occlusion,tMCAO)术后SD大鼠学习记忆的影响。利用线栓法造成大鼠tMCAO,主要分为假手术组、溶剂对照组、丁苯酞(NBP)组、DG组。本研究中的动物实验按照北京协和医学院福利伦理审查委员会的伦理指导方针进行(00000646、00000635)。利用神经行为学评分、脑梗塞体积测定、跳台和Morris水迷宫实验评价DG对tMCAO大鼠的改善作用。在急性tMCAO大鼠模型中:100mg·kg^(-1) DG能显著改善急性tMCAO模型的神经评分和梗死面积。在慢性tMCAO大鼠模型中,100mg·kg^(-1) DG组在生存率上比模型组有所提高,水迷宫学习期结果提示,与模型组比,100mg·kg^(-1) DG组具有改善的趋势,但弱于100mgkgNBP组;30mg·kg^(-1) DG给药组与模型组相比,无明显改善作用。综上所述,DG对急性tMCAO和慢性tMCAO均具有一定的治疗作用。

关键词：短暂性大脑中动脉阻塞银杏二萜内酯学习记忆血管性痴呆脑保护

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苯氧乙酸类PTP1B抑制剂的设计、合成及活性研究

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药学学报 2023年第12期58卷 3684-3690页

作者：田金英刘军政张书恩张晓琳叶菲肖志艳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室中国医学科学院糖尿病研究中心北京100050

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP) 1B是治疗2型糖尿病的潜在靶点。已知的PTP1B抑制剂多数为磷酸酪氨酸(pTyr)模拟物。本文以苯氧乙酸片段模拟pTyr,设计合成了苯氧乙酸类化合物2a~2g和3a~3c。其中,化合物2a~2g对PTP1... 详细信息

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP) 1B是治疗2型糖尿病的潜在靶点。已知的PTP1B抑制剂多数为磷酸酪氨酸(pTyr)模拟物。本文以苯氧乙酸片段模拟pTyr,设计合成了苯氧乙酸类化合物2a~2g和3a~3c。其中,化合物2a~2g对PTP1B具有显著的抑制活性,化合物2g对PTP1B的IC_(50)值达到0.42μmol·L^(-1)。化合物2f可提高胰岛素抵抗(IR)小鼠的胰岛素敏感性,并降低其血总胆固醇水平,与胰岛素增敏剂罗格列酮的作用类似。上述研究结果提示PTP1B抑制剂可能对2型糖尿病及其并发症具有综合治疗作用。

关键词： PTP1B抑制剂磷酸酪氨酸模拟物苯氧乙酸类胰岛素增敏剂

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YZG-330通过P38 MAPK信号通路调节TRPM8离子通道发挥降温作用

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药学学报 2022年第5期57卷 1336-1343页

作者：朱子玉虞远智袁月张建军中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究和药效评价北京市重点实验室北京100050

实验室前期研究发现化合物YZG-330能够使小鼠降低体温,该作用可被腺苷A1受体(adenosine A1 receptor,A1R)拮抗剂DPCPX拮抗,本文基于A1R下游信号通路对YZG-330的作用机制进行进一步探究。通过测量小鼠肛温进行YZG-330药效学评价;采用West... 详细信息

实验室前期研究发现化合物YZG-330能够使小鼠降低体温,该作用可被腺苷A1受体(adenosine A1 receptor,A1R)拮抗剂DPCPX拮抗,本文基于A1R下游信号通路对YZG-330的作用机制进行进一步探究。通过测量小鼠肛温进行YZG-330药效学评价;采用Western blot技术检测小鼠下丘脑组织匀浆中瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)离子通道和P38蛋白及其磷酸化水平;通过Ca^(2+)荧光探针fluo-3AM负载细胞,检测YZG-330对小鼠下丘脑细胞内Ca^(2+)含量的影响。YZG-330可剂量依赖性地降低小鼠体温,P38选择性抑制剂SB-203580(20 mg·kg^(-1),i.p.)可显著抑制YZG-330的降温作用。TRPM8拮抗剂(每只小鼠0.1μg,i.c.v.)可以部分拮抗YZG-330(0.25 mg·kg^(-1)和1 mg·kg^(-1),i.p.)的降温效果。腹腔注射给予小鼠YZG-330(2 mg·kg^(-1),i.p.)可显著上调小鼠下丘脑组织中P38磷酸化水平,A1R拮抗剂DPCPX(5 mg·kg^(-1),i.g.)可有效抑制该变化;YZG-330还可显著上调小鼠下丘脑组织中TRPM8表达量,SB-203580可非常显著地抑制YZG-330引起的TRPM8上调;YZG-330(0.1~10μmol·L^(-1))可剂量依赖性地升高小鼠下丘脑细胞内Ca^(2+)浓度,A1R抑制剂DPCPX(0.5和1μmol·L^(-1))与TRPM8拮抗剂(1μmol·L^(-1))均可抑制YZG-330的升高胞内Ca^(2+)浓度的作用。综上所述,YZG-330发挥降温作用的机制之一是通过激活A1R,促进P38蛋白磷酸化,进而上调TRPM8离子通道表达量并激活该通道开启,导致胞内Ca^(2+)含量上升,通过负调节下丘脑体温调定点导致体温下降。本文中所有动物实验均获得中国医学科学院药物研究所伦理委员会批准。

关键词：腺苷A1受体丝裂原活化蛋白激酶P38 瞬时受体电位离子通道亚家族8 Ca^(2+)离子

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S100融合型蛋白及相关皮肤疾病

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中国皮肤性病学杂志 2023年第1期37卷 117-122页

作者：宋昊王淳正吴悠郭颖中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药理室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

S100融合型蛋白(S100 fused-type proteins,SfTPs)是一组含有钙结合域和重复序列的蛋白质,包括毛透明蛋白、毛透明蛋白样蛋白1、丝聚蛋白、丝聚蛋白2、Hornerin、Repetin和Cornulin共7种蛋白。SfTPs参与表皮分化并维持皮肤屏障功能,其... 详细信息

S100融合型蛋白(S100 fused-type proteins,SfTPs)是一组含有钙结合域和重复序列的蛋白质,包括毛透明蛋白、毛透明蛋白样蛋白1、丝聚蛋白、丝聚蛋白2、Hornerin、Repetin和Cornulin共7种蛋白。SfTPs参与表皮分化并维持皮肤屏障功能,其降解产物具有抗菌活性或成为天然保湿因子维持皮肤微环境稳态。SfTPs蛋白表达异常会导致皮肤功能受损,易引发皮肤病;SfTPs基因突变是寻常性鱼鳞病和特应性皮炎的重要遗传易感因素,并与银屑病、斑秃、鳞状细胞癌发病相关。本综述主要对SfTPs的结构特点、生理功能和相关皮肤病进行总结。

关键词： S100融合型蛋白寻常性鱼鳞病特应性皮炎银屑病斑秃

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食欲刺激素对乙酸致大鼠胃损伤的保护作用及机制

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中国药理学与毒理学杂志 2022年第3期36卷 177-184页

作者：袁月姜剑伟唐波王贵彬张建军中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

目的探究食欲刺激素(ghrelin)对乙酸诱导大鼠的保护作用及机制。方法 Wistar大鼠胃浆膜下微量注射30μL乙酸制备慢性胃损伤模型,假手术组仅打开腹腔后缝合。模型+食欲刺激素组大鼠ip给予食欲刺激素30μg·kg^(-1),每日2次。分别在... 详细信息

目的探究食欲刺激素(ghrelin)对乙酸诱导大鼠的保护作用及机制。方法 Wistar大鼠胃浆膜下微量注射30μL乙酸制备慢性胃损伤模型,假手术组仅打开腹腔后缝合。模型+食欲刺激素组大鼠ip给予食欲刺激素30μg·kg^(-1),每日2次。分别在连续给药第3,6和9天(D3,D6和D9)后,每组4只取胃测量溃疡面积;免疫组化法检测大鼠胃溃疡周围胃组织中增殖细胞核抗原(PCNA)阳性细胞比例,ELISA测定血清中白细胞介素1β(IL-1β)以及溃疡周围胃组织中IL-1β、肿瘤坏死因子α(TNf-α)和血管内皮生长因子(VEGf)的含量,NO合酶(NOS)试剂盒检测血清中诱导型NO合酶(iNOS)活性,Western印迹法测定胃溃疡周围胃组织中iNOS和内皮型NO合酶(eNOS)表达水平。结果与假手术组相比,模型组大鼠D3胃展开可见穿孔样溃疡,D6胃溃疡创口面积未见明显缩小,D9溃疡创口面积开始缩小;与模型组相比,模型+食欲刺激素组D3大鼠胃溃疡处即形成新生基底组织,D6和D9胃溃疡创口面积显著缩小(P<0.05,P<0.01)。与假手术组相比,模型组大鼠D3溃疡周围胃组织中无PCNA阳性细胞,D6和D9呈增加趋势;与模型组相比,模型+食欲刺激素组大鼠D3胃溃疡周围组织中PCNA阳性细胞比例较高,D6和D9进一步增加。与假手术组相比,模型组大鼠血浆中IL-1β的含量显著增加(D3和D6,P<0.01),iNOS活性显著增加(D3,D6和D9,P<0.01),溃疡周围胃组织中IL-1β含量(D3和D6,P<0.01)和TNf-α含量(D3,P<0.01;D6,P<0.05)显著增加,iNOS蛋白表达显著增加(D3,D6和D9,P<0.01),VEGf含量显著降低(D3,D6和D9,P<0.01),而eNOS蛋白表达先降低(D3,P<0.05)后增加(D9,P<0.01);与模型组相比,模型+食欲刺激素组大鼠血浆中IL-1β含量显著降低(D3和D6,P<0.01),iNOS活性显著降低(D6和D9,P<0.01),溃疡周围胃组织中IL-1β和TNf-α含量均显著降低(D3和D6,P<0.01),iNOS蛋白表达显著降低(D3,P<0.01;D6,P<0.05;D9,P<0.01),VEGf含量显著增加(D3,D6和D9,P<0.01)eNOS蛋白表达先增加(D3,P<0.01),后降低(D9,P<0.01)。结论食欲刺激素对乙酸致大鼠胃损伤有显著修复作用,其作用机制可能与抑制IL-1β/iNOS炎性通路有关,还可能通过VEGf/eNOS通路,从胃溃疡早期开始加速胃溃疡周围组织中血管和组织新生,从而共同促进胃损伤的修复。

关键词：食欲刺激素胃溃疡白细胞介素1β 肿瘤坏死因子α NO合酶血管内皮生长因子

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不同亚细胞定位的巨噬细胞迁移抑制因子促肿瘤功能研究进展

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药学学报 2023年第8期58卷 2085-2097页

作者：张欢杨辰尚爽吕晓希花芳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)代谢紊乱和肿瘤发生相关机制和靶点发现重点实验室北京100050

巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIf)是一种具有酶活性的多效细胞因子,在多种免疫细胞和肿瘤细胞中均可见到其表达。MIf在炎性反应及肿瘤发生发展过程中发挥多重效应,不但作为细胞因子参与机体免疫反应... 详细信息

巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIf)是一种具有酶活性的多效细胞因子,在多种免疫细胞和肿瘤细胞中均可见到其表达。MIf在炎性反应及肿瘤发生发展过程中发挥多重效应,不但作为细胞因子参与机体免疫反应和炎性病变,而且与肿瘤细胞增殖、转移等肿瘤生物学特性密切相关,从多方面影响肿瘤发生和演进。研究显示,MIf不仅分泌到细胞外以细胞因子的形式发挥作用,同样也可以定位于细胞浆和细胞核发挥多样化的生物学功能。随着MIf促进肿瘤进展的作用日益被人们所认识,目前基于MIf的治疗策略已成为肿瘤学研究的热点。本文对不同亚细胞定位的MIf所发挥的促肿瘤功能进行综述,对MIf肿瘤生物学功能的全面理解将为开发新的靶向MIf的治疗策略提供更为广阔的视野,为肿瘤治疗指出更具前景的方向。

关键词：巨噬细胞迁移抑制因子亚细胞定位肿瘤肿瘤微环境靶向治疗

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基于转录组特征基因反向匹配方法发现抗流感病毒化合物BIX02189

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药学学报 2022年第10期57卷 3002-3010页

作者：吴悠陈姝冰唐克郭颖中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

流感病毒是RNA病毒,分甲、乙、丙、丁4型,其中甲型流感病毒和乙型流感病毒可引发人类急性呼吸道疾病,全球每年约30万患者死于流感感染。流感病毒的生命周期高度依赖宿主,靶向宿主因子已经成为抗病毒药物研究的重要策略。本研究通过转录... 详细信息

流感病毒是RNA病毒,分甲、乙、丙、丁4型,其中甲型流感病毒和乙型流感病毒可引发人类急性呼吸道疾病,全球每年约30万患者死于流感感染。流感病毒的生命周期高度依赖宿主,靶向宿主因子已经成为抗病毒药物研究的重要策略。本研究通过转录组特征基因反向匹配(transcriptome signature reversion,TSR)方法,计算获得干预多宿主因子的抗流感病毒化合物列表,评价列表中化合物体外抗流感病毒活性,最终获得活性化合物BIX02189。结果显示,BIX02189具有广谱抗流感病毒活性,抗甲流病毒H1N1(A/Puerto Rico/8/1934)和乙流病毒(B/江西新建/BV/39/2008)的半数有效浓度(half maximal effective concentration,EC_(50))分别为17.1和9.4μmol·L^(-1),其中抗甲流活性优于利巴韦林(97.9μmol·L^(-1))。转录组间无监督学习相似性成簇分析显示,BIX02189的抗流感病毒主要机制可能通过干预Raf/MEK/ERK通路,实现对流感病毒颗粒的生成和释放的阻断。

关键词：流感病毒宿主因子化合物扰动细胞转录特征基因转录组特征基因反向匹配 BIX02189

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咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01抗小鼠G422神经胶质瘤药效学作用及其机制

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药学学报 2022年第4期57卷 1063-1072页

作者：郑凯露唐梅邓海东刘思齐刘晓宇李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(fCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PE... 详细信息

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(fCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PEC01的体内药效学。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院北京协和医学院药物研究所动物伦理委员会的规定。Western blot检测PEC01作用2、96 h的G422细胞及30.0 mg·kg^(-1)PEC01给药后的小鼠G422肿瘤组织中EGfR、Src及下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路蛋白水平。结果显示,PEC01以时间和剂量依赖性方式明显抑制体外G422细胞增殖, 96 h作用时的IC;为(9.02±0.36)μmol·L^(-1);PEC01(10.0和20.0μmol·L^(-1))作用96 h后,可明显诱导G422细胞发生早期和晚期凋亡;PEC01 [(0.625~5.0)μmol·L^(-1)]在12~48 h剂量依赖地显著抑制G422细胞划痕愈合能力;与DMSO组相比,不同浓度PEC01 (5.0、10.0和20.0μmol·L^(-1))作用8 h后Transwell穿膜的G422细胞数量明显减少。体内药效学实验中, PEC01 (30.0和60.0 mg·kg^(-1))作用14天后的瘤重抑制率分别为72.29%和59.44%。Western blot结果显示,与DMSO组相比, PEC01在2和96 h作用时, G422细胞中p-EGfR、p-Src蛋白表达明显降低;PEC01作用96 h后G422细胞中MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白以及c-myc和HIf-1α表达下调;侵袭转移相关蛋白Snail、N-cadherin和MMP-9表达明显降低;cyclin E1、cyclin B1/CDK1蛋白水平明显下调。研究结果表明,咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01具有较好的体内外抗小鼠G422胶质瘤活性,其抗肿瘤作用可能是通过抑制EGfR、Src激酶活性和表达水平,调控下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR信号通路,进而通过抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭转移等作用实现的。

关键词：神经胶质瘤咖啡酸苯乙酯表皮生长因子受体 Src MAPK/ERK信号通路 PI3K/Akt/mTOR信号通路

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