检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2016年第6期51卷 954-960页

作者：严定安张蕾田金英叶菲肖志艳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是治疗高尿酸血症及痛风的重要靶标。本文基于已上市的非嘌呤类XO抑制剂非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat),采用分子拼接和电子等排原理,设计合成了14个噁二唑类化合物并评价了它们对黄... 详细信息

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是治疗高尿酸血症及痛风的重要靶标。本文基于已上市的非嘌呤类XO抑制剂非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat),采用分子拼接和电子等排原理,设计合成了14个噁二唑类化合物并评价了它们对黄嘌呤氧化酶的抑制作用,其中5个化合物在10μmol·L^(-1)浓度下具有明显的体外酶抑制活性。

关键词：黄嘌呤氧化酶高尿酸血症噁二唑衍生物

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基于靶点黄嘌呤氧化酶的化合物CC18022抗高尿酸血症作用的研究

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药学学报 2021年第6期56卷 1621-1626页

作者：李雪晨姜楠杨亚军闫祯昕张露田金英陈冬婷肖志艳叶菲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

高尿酸血症不仅作为痛风发病的生化基础,还与代谢综合征、心血管疾病、慢性肾病等疾病的发生发展密切相关。黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)是体内尿酸生成的关键催化酶,也是抗高尿酸血症药物的重要靶点。本研究以XOD为靶点,设计合... 详细信息

高尿酸血症不仅作为痛风发病的生化基础,还与代谢综合征、心血管疾病、慢性肾病等疾病的发生发展密切相关。黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)是体内尿酸生成的关键催化酶,也是抗高尿酸血症药物的重要靶点。本研究以XOD为靶点,设计合成化合物CC18022,经过分子对接分析观察到其与XOD具有较紧密的结合。体外实验发现CC18022可显著抑制XOD活性,半数抑制浓度达到纳摩尔数量级,与临床使用的XOD抑制剂非布索坦的体外XOD抑制程度相当。分别应用急性与慢性高尿酸血症小鼠模型检测,发现CC18022在体内具有显著降血尿酸作用,并呈良好的剂量依赖性。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院药物研究所动物伦理委员会的规定。结果显示CC18022可降低急性高尿酸血症小鼠的血清XOD活性,以及与嘌呤吸收、代谢相关的小肠组织、肝脏的XOD活性。因此,新结构类型化合物CC18022显示较强的XOD抑制活性和显著的抗高尿酸血症效果,具有良好的研发前景。

关键词：高尿酸血症黄嘌呤氧化酶尿酸分子对接 CC18022

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苯甲酰磺胺噻唑类PTP1B抑制剂的构效关系研究

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药学学报 2014年第5期49卷 632-638页

作者：尹雯雯陈正汤雁波叶菲田金英肖志艳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)1B是治疗2型糖尿病(T2DM)及肥胖症的潜在靶点。在前期研究中,基于PTP1B酶的变构抑制位点设计得到了具有体内胰岛素增敏作用的苯甲酰磺胺噻唑类非竞争性PTP1B抑制剂II。本文基于化合... 详细信息

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)1B是治疗2型糖尿病(T2DM)及肥胖症的潜在靶点。在前期研究中,基于PTP1B酶的变构抑制位点设计得到了具有体内胰岛素增敏作用的苯甲酰磺胺噻唑类非竞争性PTP1B抑制剂II。本文基于化合物II进行了初步的构效关系研究,共设计合成新化合物13个,其中化合物10具有显著的PTP1B抑制作用,其对人重组PTP1B的半数抑制浓度IC50为3.97μmol·L-1,与化合物II相当。

关键词： PTP1B抑制剂苯甲酰磺胺噻唑类变构抑制位点

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银杏二萜内酯对急性tMCAO大鼠及慢性tMCAO大鼠的改善作用

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药学学报 2023年第12期58卷 3669-3673页

作者：王玲徐少锋冯楠王伟平蔡杰王晓良中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)北京100050

本文研究银杏二萜内酯(diterpene ginkgolides,DG)对短暂性大脑中动脉阻塞(transient middle cerebral artery occlusion,tMCAO)术后SD大鼠学习记忆的影响。利用线栓法造成大鼠tMCAO,主要分为假手术组、溶剂对照组、丁苯酞(NBP)组、DG... 详细信息

本文研究银杏二萜内酯(diterpene ginkgolides,DG)对短暂性大脑中动脉阻塞(transient middle cerebral artery occlusion,tMCAO)术后SD大鼠学习记忆的影响。利用线栓法造成大鼠tMCAO,主要分为假手术组、溶剂对照组、丁苯酞(NBP)组、DG组。本研究中的动物实验按照北京协和医学院福利伦理审查委员会的伦理指导方针进行(00000646、00000635)。利用神经行为学评分、脑梗塞体积测定、跳台和Morris水迷宫实验评价DG对tMCAO大鼠的改善作用。在急性tMCAO大鼠模型中:100mg·kg^(-1) DG能显著改善急性tMCAO模型的神经评分和梗死面积。在慢性tMCAO大鼠模型中,100mg·kg^(-1) DG组在生存率上比模型组有所提高,水迷宫学习期结果提示,与模型组比,100mg·kg^(-1) DG组具有改善的趋势,但弱于100mgkgNBP组;30mg·kg^(-1) DG给药组与模型组相比,无明显改善作用。综上所述,DG对急性tMCAO和慢性tMCAO均具有一定的治疗作用。

关键词：短暂性大脑中动脉阻塞银杏二萜内酯学习记忆血管性痴呆脑保护

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肿瘤代谢调控与肿瘤免疫治疗以及代谢分析方法研究进展

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药学学报 2020年第9期55卷 2080-2091页

作者：王相宜张锦李燕贺玖明中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

为满足自身的快速增殖需求并适应复杂的微环境,肿瘤细胞具有独特的代谢模式和逃避免疫杀伤等优势特征。肿瘤通过重编程多种代谢途径从而促进免疫逃逸的发生,与肿瘤的诊断、治疗和预后密切相关。基于肿瘤代谢改变对肿瘤免疫逃逸的影响及... 详细信息

为满足自身的快速增殖需求并适应复杂的微环境,肿瘤细胞具有独特的代谢模式和逃避免疫杀伤等优势特征。肿瘤通过重编程多种代谢途径从而促进免疫逃逸的发生,与肿瘤的诊断、治疗和预后密切相关。基于肿瘤代谢改变对肿瘤免疫逃逸的影响及其分子机制,代谢调控为解决肿瘤免疫治疗领域存在的问题提供新思路。本文对近年来基于代谢调控的肿瘤免疫逃逸和肿瘤免疫治疗相关研究进展进行综述,并介绍了代谢组学、基于质谱成像的空间分辨代谢组学和代谢流分析等肿瘤代谢研究的前沿分析技术和方法。

关键词：肿瘤代谢肿瘤免疫逃逸免疫治疗代谢组学质谱成像代谢流

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灵芝三萜化合物的抗肿瘤靶点预测与活性验证

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中国中药杂志 2017年第3期42卷 517-522页

作者：杜国华王宏旭闫征刘莉莹陈若芸中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

研究发现灵芝三萜类化合物具有抗肿瘤活性,但其作用靶点尚不清楚,该试验主要研究灵芝三萜类化合物的抗肿瘤活性并对其可能的作用靶点进行预测。采用Discovery Studio软件的Lib Dock模块,以灵芝子实体中的26种三萜类化合物作为配体,分别... 详细信息

研究发现灵芝三萜类化合物具有抗肿瘤活性,但其作用靶点尚不清楚,该试验主要研究灵芝三萜类化合物的抗肿瘤活性并对其可能的作用靶点进行预测。采用Discovery Studio软件的Lib Dock模块,以灵芝子实体中的26种三萜类化合物作为配体,分别与抗肿瘤作用明确的11个靶点蛋白进行分子对接,获得对接的打分结果,评判配体与靶点蛋白受体结合的亲和力,从而进行灵芝三萜类化合物抗肿瘤的虚拟筛选,探讨可能的作用靶点。同时,MTT实验检测26种灵芝三萜类化合物对5种肿瘤细胞的抑制能力,计算IC_(50),以此反映化合物的抗肿瘤活性。对接结果表明,对接位置数目大于5,且对接得分高于100,可以作为判断化合物是否具有活性的阈值,据此筛选出8种灵芝三萜类化合物可能具有抗肿瘤活性,其中5个具有多靶点作用的三萜成分。MTT细胞实验显示,灵芝酸Y对肺癌细胞H460显示了一定的抑制活性,IC_(50)为22.4μmol·L^(-1),其次是7-oxo-ganoderic acid Z2,IC_(50)为43.1μmol·L^(-1)。其他三萜类化合物对被测肿瘤细胞株未显示活性或活性很弱。该研究建立的分子对接虚拟筛选方法可用于灵芝抗肿瘤活性成分的初步筛选,通过该方法的筛选,结合MTT细胞毒活性实验结果,发现灵芝酸Y具有抗肿瘤,尤其抗肺癌开发的潜在可能性,7-oxo-ganoderic acid Z2和ganoderon B具有一定的抑制活性,其抗肿瘤作用有待于进一步深入研究,该研究结果可为抗肿瘤药物的研制提供参考。

关键词：灵芝子实体三萜类化合物抗肿瘤分子对接虚拟筛选

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酰胺类黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计合成及活性评价

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药学学报 2017年第6期52卷 952-958页

作者：张蕾严定安田金英叶菲肖志艳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 f中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是尿酸代谢中的关键酶,其抑制剂在降尿酸治疗中发挥着重要的作用。本文以非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat)为模板,设计合成了18个酰胺类化合物,其中6个化合物在10μmol·L^(-1)浓度... 详细信息

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是尿酸代谢中的关键酶,其抑制剂在降尿酸治疗中发挥着重要的作用。本文以非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat)为模板,设计合成了18个酰胺类化合物,其中6个化合物在10μmol·L^(-1)浓度下显示出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性。分子对接研究初步阐明了此类化合物的作用模式,为后续结构优化提供了依据。

关键词：黄嘌呤氧化酶高尿酸血症痛风酰胺衍生物

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化合物CX09040抑制PTP1B和保护胰岛β细胞的作用

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药学学报 2015年第6期50卷 682-689页

作者：唐冉琪张晓琳田金英孔思明周莹张裴杨洪坤吴松张缨叶菲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 Department of Anatomy and Neurobiology Dalhousie University Canada 15000

本研究旨在探讨2-(4-甲氧羰基-2-十四烷氧基苯基)氨甲酰基苯甲酸(CX09040)对胰岛β细胞的保护作用。经尾静脉注射四氧嘧啶(alloxan)破坏ICR小鼠的胰岛β细胞,建立胰岛β细胞受损小鼠模型,给予小分子化合物CX09040进行治疗。阳性对照药... 详细信息

本研究旨在探讨2-(4-甲氧羰基-2-十四烷氧基苯基)氨甲酰基苯甲酸(CX09040)对胰岛β细胞的保护作用。经尾静脉注射四氧嘧啶(alloxan)破坏ICR小鼠的胰岛β细胞,建立胰岛β细胞受损小鼠模型,给予小分子化合物CX09040进行治疗。阳性对照药为利拉鲁肽(liraglutide)。以病理切片中胰腺的胰岛数量和总面积评价胰岛细胞量;以葡萄糖刺激胰岛素释放(GSIS)试验评价β细胞分泌功能;采用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)评价动物的糖代谢状态;Western blotting法检测胰腺组织的蛋白表达。分别用体外酶活性、细胞内酶活性及动物胰腺蛋白表达等评价对分子靶点蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的作用。结果显示,化合物CX09040对β细胞受损小鼠具有明显胰岛β细胞保护作用,增加胰岛数量(P<0.05)和总面积(P<0.05)、升高葡萄糖刺激的胰岛素分泌量(P<0.01)和早期相胰岛素分泌(AIR)指数(P<0.01);具有明显改善葡萄糖耐量低减的作用,降低葡萄糖负荷后AUC值(P<0.01)。经CX09040治疗后,模型小鼠胰腺β细胞增殖相关的p-Akt/Akt(P<0.01)、p-fox O1/fox O1(P<0.001)水平升高,PDX-1表达上调(P<0.01)。化合物CX09040抑制重组h PTP1B酶活性的IC50为2.78×10-7 mol·L-1;对PTP1B高表达293T细胞内PTP1B活性的抑制率为72.8%(P<0.001);使β细胞受损小鼠胰腺PTP1B表达降低(P<0.001)、其靶蛋白p-IRβ/IRβ水平升高(P<0.01)。提示化合物CX09040可通过抑制分子靶点PTP1B,从而调控β细胞增殖,增加胰岛细胞量及葡萄糖刺激的胰岛素分泌,发挥保护胰岛β细胞的作用。

关键词： 2-(4-甲氧羰基-2-十四烷氧基苯基)氨甲酰基苯甲酸胰岛β细胞蛋白酪氨酸磷酸酶1B

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沙粒病毒进入宿主细胞阻断剂3,5,6,7,4'-五甲氧基黄酮的发现及机制研究

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药学学报 2019年第5期54卷 838-845页

作者：唐克张晓雨陈勍郭颖中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

沙粒病毒是有包膜的RNA病毒,现已知其家族中的8种病毒可致人出血热。除胡宁病毒疫苗外,目前尚无针对其他沙粒病毒的疫苗或特效药物批准上市。本研究是在首次发现黄酮类化合物桔皮素的抗沙粒病毒活性的基础上,从34个桔皮素类似物中发现... 详细信息

沙粒病毒是有包膜的RNA病毒,现已知其家族中的8种病毒可致人出血热。除胡宁病毒疫苗外,目前尚无针对其他沙粒病毒的疫苗或特效药物批准上市。本研究是在首次发现黄酮类化合物桔皮素的抗沙粒病毒活性的基础上,从34个桔皮素类似物中发现并确认了3,5,6,7,4'-五甲氧基黄酮的抗拉沙病毒的活性(EC_(50):5.2μmol·L^(-1)),并初步探讨了其构效关系。研究结果表明, 3,5,6,7,4'-五甲氧基黄酮对拉沙病毒的抑制活性是通过阻断病毒融合过程实现的,该化合物对除拉沙病毒外的另外7种致出血热沙粒病毒进入宿主细胞过程也有阻断活性(EC_(50):0.84～10.2μmol·L^(-1)),其抗毒谱与现有沙粒病毒进入抑制剂相比有明显优势。本研究结果为应对致出血热沙粒病毒的药物研发提供了物质储备,也为寻找和发现广谱抗沙粒病毒活性物质提供线索。

关键词：沙粒病毒病毒性出血热 3,5,6,7,4’-五甲氧基黄酮进入抑制剂

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ThiS可能作为一个原核翻译后修饰分子通过二硫键结合细胞蛋白(英文)

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中国生物化学与分子生物学报 2014年第7期30卷 685-690页

作者：许建刘力力闫征王楠中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

泛素及其相关蛋白是真核细胞中广泛存在的结构高度保守的一类小分子蛋白,参与蛋白翻译后修饰.尽管在少数原核种属含有Pupylation这样的翻译后修饰,在原核细胞中尚未发现通用的泛素样修饰系统.ThiS是原核细胞广泛存在的泛素样小蛋白分子... 详细信息

泛素及其相关蛋白是真核细胞中广泛存在的结构高度保守的一类小分子蛋白,参与蛋白翻译后修饰.尽管在少数原核种属含有Pupylation这样的翻译后修饰,在原核细胞中尚未发现通用的泛素样修饰系统.ThiS是原核细胞广泛存在的泛素样小蛋白分子,它作为硫转运蛋白参与辅助因子的合成.当与靶蛋白融合重组表达时,ThiS可降低靶蛋白在大肠杆菌中的稳定性.本研究旨在探讨ThiS是否可能在原核细胞中参与翻译后修饰.ThiS在大肠杆菌中重组表达时,它可与细胞蛋白游离巯基发生共价结合,但与真核细胞泛素修饰不同,ThiS是通过12位半胱氨酸的游离巯基与蛋白形成二硫键,而不是通过C端活化的硫代羧基的转化过程发生共价结合.在细胞内,氧化应激可诱导ThiS与蛋白的共价结合.结果提示,ThiS在大肠杆菌中与细胞蛋白的结合,可能与真核细胞泛素化修饰在功能上存在进化联系;原核细胞中这种ThiS的结合形式可能代表一种古老的原核泛素样修饰方式.

关键词：原核生物硫转运蛋白翻译后修饰二硫键氧化应激

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