检索结果-内蒙古大学图书馆

中国实用医药 2020年第11期15卷 189-192页

作者：于义中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室100032

糖尿病是一种常见的慢性疾病,近年在全球的发病率以指数式上升,严重威胁到人类的生命。糖尿病本身致死率不高,但会引发一系列危及生命的代谢综合征。治疗糖尿病的药物很多,主要机制是直接降低血糖、升高血液中胰岛素浓度或者改善胰岛素... 详细信息

糖尿病是一种常见的慢性疾病,近年在全球的发病率以指数式上升,严重威胁到人类的生命。糖尿病本身致死率不高,但会引发一系列危及生命的代谢综合征。治疗糖尿病的药物很多,主要机制是直接降低血糖、升高血液中胰岛素浓度或者改善胰岛素抵抗等。近年来很多研究发现糖尿病与肿瘤的发生有很高的相关性,糖尿病治疗药物在一定程度上也会对肿瘤有直接或间接作用,本文对糖尿病治疗药物与肿瘤的关系做简要介绍。

关键词：糖尿病肿瘤糖尿病治疗药物

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新属种丝状病毒勐腊病毒进入模型的建立及阻断剂研究

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药学学报 2019年第9期54卷 1612-1619页

作者：陈勍陈盼盼莘一婧唐克张晓雨郭颖中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室

勐腊病毒(Mengla virus, MLAV)是我国分离的一种源自蝙蝠的丝状病毒,该病毒于2019年被鉴定为丝状病毒新属种,即丝状病毒科滇丝病毒属勐腊病毒。丝状病毒科成员众多,其中埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)和马尔堡病毒(Marburg virus, MARV... 详细信息

勐腊病毒(Mengla virus, MLAV)是我国分离的一种源自蝙蝠的丝状病毒,该病毒于2019年被鉴定为丝状病毒新属种,即丝状病毒科滇丝病毒属勐腊病毒。丝状病毒科成员众多,其中埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)和马尔堡病毒(Marburg virus, MARV)恶性程度最高,死亡率24%~90%。系统遗传学研究显示,在丝状病毒家族中,MLAV与MARV亲缘关系较近。MLAV依靠囊膜表面糖蛋白(glycoprotein, GP)进入宿主,重组病毒研究显示其具有蝙蝠-人跨种传播潜力。本课题构建了以GP介导的MLAV进入模型,考察了MLAV对不同组织来源的人源细胞和非洲绿猴肾细胞的感染性,并通过对4个体外可阻断EBOV和MARV进入,且体内药效学证实可显著降低EBOV感染小鼠死亡率的化合物(氯喹、粉防己碱、克罗米芬和托瑞米芬)进行阻断MLAV进入宿主细胞的活性评价。结果显示,氯喹可有效阻断MLAV进入(半数有效浓度EC50:1.56μmol·L-1),与抗EBOV和MARV活性相当。目前尚无针对MLAV药物研究的相关报道,本研究发现了氯喹具有抑制MLAV进入宿主细胞的能力,将为抗新型丝状病毒药物研究提供参考。

关键词：勐腊病毒丝状病毒进入氯喹

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TRIM25增强EGfR稳定性及信号促进肺癌发展

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药学学报 2019年第6期54卷 1026-1035页

作者：周丹丹余娇娇胡卓伟花芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGfR)基因是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中最常见的驱动基因之一,尤其EGfR突变和扩增都参与了肺癌的恶性进程。本文旨在探究E3泛素连接酶TRIM25(tripartite motif 25)对肺癌发生发展的作用及分子机制。应用CCK-8和Transwell实验评价TRIM25对肺癌细胞增殖和侵袭能力的影响,结果发现敲低TRIM25,显著抑制了细胞的增殖(抑制率为34%)和侵袭(抑制率为42%);采用基因集富集分析、免疫印迹和免疫组化法分析TRIM25对EGfR及其下游信号活性的影响,结果显示,TRIM25不仅上调了EGfR的表达水平,而且促进了EGfR信号活化;利用免疫共沉淀、实时定量PCR以及放线菌酮(cycloheximide,CHX)抑制蛋白质合成实验,初步探究TRIM25上调EGfR信号的分子机制。研究结果表明,TRIM25主要通过促进EGfR第63位赖氨酸位点发生泛素化修饰,进而增加EGfR蛋白稳定性、上调EGfR下游信号活性;而恢复EGfR蛋白表达后可逆转敲低TRIM25对肺癌细胞A549、H1975增殖和侵袭的抑制作用,在A549细胞中,细胞增殖率增加了1.5倍,侵袭率提高了1.6倍;同样,在H1975细胞中,细胞增殖率增加了2倍,侵袭率提高了1.7倍。以上研究结果表明,TRIM25通过维持EGfR信号持续活化,促进肺癌细胞的增殖和侵袭。本研究中所用的人肺癌组织由中国医学科学院肿瘤医院的肺癌患者提供,根据《赫尔辛基宣言》,已取得所有肺癌患者的知情同意。该研究得到了中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会的批准。

关键词： TRIM25 表皮生长因子受体 K63位泛素化蛋白稳定性

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赖氨酸乙酰化的研究进展及应用

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药学学报 2019年第5期54卷 778-787页

作者：杨雨薇尚爽胡卓伟花芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150) 北京100050

蛋白质乙酰化是指在乙酰基转移酶的作用下,蛋白质的赖氨酸残基添加乙酰基的过程。它是连接乙酰辅酶A代谢与细胞信号转导的重要蛋白质翻译后修饰类型。近年来,质谱鉴定的发展提高了研究者对赖氨酸乙酰化的认识,赖氨酸乙酰化参与基因转录... 详细信息

蛋白质乙酰化是指在乙酰基转移酶的作用下,蛋白质的赖氨酸残基添加乙酰基的过程。它是连接乙酰辅酶A代谢与细胞信号转导的重要蛋白质翻译后修饰类型。近年来,质谱鉴定的发展提高了研究者对赖氨酸乙酰化的认识,赖氨酸乙酰化参与基因转录、蛋白降解、细胞代谢、应激反应等多个细胞过程,通过调节蛋白质相互作用、活性、稳定性和定位影响其生物学功能,在代谢相关疾病、肿瘤、心血管疾病等多种疾病中发挥重要调控作用。目前,去乙酰化酶抑制剂已经在肿瘤、代谢相关疾病及其他多种疾病中显示出巨大的治疗潜力。本文围绕乙酰化的研究历程、生物学功能及应用进行了归纳和探讨,并对未来研究进行了展望和讨论。

关键词：乙酰化作用代谢蛋白质修饰转译

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肌萎缩侧索硬化症治疗药物研发进展

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 223-232页

作者：李栩琳杨婉琪王贵彬张建军中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究和药效评价北京市重点实验室北京100050

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种进行性、致死性的神经系统疾病,主要特征为上下运动神经元选择性受损而致肌肉萎缩,患者最后死于呼吸衰竭。2017年5月,美国fDA批准了脑卒中药物依达拉奉用于ALS的治疗,成为继利鲁唑后第二个用于治疗该病的药... 详细信息

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种进行性、致死性的神经系统疾病,主要特征为上下运动神经元选择性受损而致肌肉萎缩,患者最后死于呼吸衰竭。2017年5月,美国fDA批准了脑卒中药物依达拉奉用于ALS的治疗,成为继利鲁唑后第二个用于治疗该病的药物,为ALS药物研发提供了新的思路。本文结合当前ALS病理机制研究,阐述靶向谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激损伤、线粒体损伤、基因突变、异常蛋白聚集和神经营养因子缺乏等机制的药物研发现状,以及酪氨酸激酶、骨骼肌肌钙蛋白复合物、Sigma1受体、TDP-43和C9ORf72等药物新靶点研究进展,以期为后续ALS治疗药物研发提供参考。

关键词：肌萎缩侧索硬化症药物靶点药物治疗

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腺苷衍生物差向异构体YZG-330和YZG-331的中枢抑制作用比较研究

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中国药理学通报 2018年第6期34卷 785-789页

作者：杨婉琪贾少博李栩琳张雨周晓伟岳正刚朱承根石建功张建军中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药理室新药作用机制研究和药效评价北京市重点实验室北京100050

目的研究腺苷衍生物差向异构体YZG-330和YZG-331对小鼠中枢神经系统的抑制作用,并探讨其对小鼠脑内γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(Glu)水平的影响。方法采用开场实验测定小鼠自主活动,以翻正反射消失和恢复的时间作为受试物催眠作用的... 详细信息

目的研究腺苷衍生物差向异构体YZG-330和YZG-331对小鼠中枢神经系统的抑制作用,并探讨其对小鼠脑内γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(Glu)水平的影响。方法采用开场实验测定小鼠自主活动,以翻正反射消失和恢复的时间作为受试物催眠作用的评价指标;应用OPA柱前衍生化后高效液相色谱-电化学检测法测定小鼠下丘脑及大脑皮层内GABA和Glu含量。结果差向异构体YZG-330(0.125、0.5、2 mg·kg^(-1))和YZG-331(1.25、5、20 mg·kg^(-1))对小鼠自主活动均有较明显的抑制作用,均能明显延长小鼠的睡眠持续时间,并缩短小鼠的入睡潜伏期;YZG-330对小鼠下丘脑和皮层中GABA和Glu水平无明显影响;YZG-331使小鼠下丘脑和皮层中GABA含量明显升高,对Glu水平无明显影响。结论 YZG-330和YZG-331均有明显的镇静、催眠作用,YZG-330表现出的中枢抑制作用强于YZG-331十倍左右,但二者发挥中枢抑制作用的机制存在一定的差异。

关键词：中枢抑制自主活动差向异构体翻正反射消失谷氨酸 γ-氨基丁酸

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沙粒病毒进入抑制剂体外药效学评价模型的建立

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药学学报 2018年第5期53卷 735-742页

作者：张晓雨唐克郭家梅陈勍郭颖中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

沙粒病毒是一类有囊膜的RNA病毒。以哺乳动物为宿主的沙粒病毒(mammarenavirus)中,有9种可致人疾病,其中8种可致人出血热。拉沙病毒(Lassa virus,LASV)感染人所致拉沙出血热(Lassa hemorrhagic fever)流行范围广,有引发疾病大流行的可能... 详细信息

沙粒病毒是一类有囊膜的RNA病毒。以哺乳动物为宿主的沙粒病毒(mammarenavirus)中,有9种可致人疾病,其中8种可致人出血热。拉沙病毒(Lassa virus,LASV)感染人所致拉沙出血热(Lassa hemorrhagic fever)流行范围广,有引发疾病大流行的可能,因此拉沙病毒被列为第一类病原微生物。目前针对沙粒病毒的疫苗和药物极为有限。本研究应用重组病毒技术,以HIV-1为核心,共构建了以9种沙粒病毒外壳蛋白包裹的重组病毒(arenavirus-GP/HIV-luc),在考察了它们对17株人、猴、鼠及蝙蝠的不同组织来源细胞进入水平的基础上,建立了沙粒病毒进入抑制剂药理活性评价模型,并用工具药验证。本研究建立的重组沙粒病毒进入抑制剂体外药效学评价模型特异性好,安全性高,可在生物安全二级(BSL-2)实验室进行实验,可为抗沙粒病毒药物和疫苗的活性评价提供技术平台,促进针对沙粒病毒出血热的药物及疫苗的研发。

关键词：沙粒病毒病毒性出血热假病毒进入抑制剂

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Homer1a的神经保护作用及机制研究进展

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国际药学研究杂志 2018年第9期45卷 659-664页

作者：刘伟姜剑伟张建军中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究和药效评价北京市重点实验室北京100050

由即早基因(IEG)编码的Homer1a是突触后致密物的支架蛋白,广泛表达于中枢神经系统。目前研究发现许多神经疾病都会引起Homer1a的过表达,其调控信号转导在突触可塑性和神经保护方面发挥重要作用,逐渐成为研究热点,同时也提示针对该靶点... 详细信息

由即早基因(IEG)编码的Homer1a是突触后致密物的支架蛋白,广泛表达于中枢神经系统。目前研究发现许多神经疾病都会引起Homer1a的过表达,其调控信号转导在突触可塑性和神经保护方面发挥重要作用,逐渐成为研究热点,同时也提示针对该靶点的神经保护作用药物研发前景十分可观。除此之外,近几年研究发现神经精神系统疾病的发展与治疗都伴随着Homer1a含量的变化。本文结合最新研究成果从Homer1a的基本结构特征,在精神分裂症、抑郁症、癫痫中的研究进展及神经保护机制等方面进行综述。

关键词： Homer1a 精神分裂症抑郁症癫痫神经保护

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巨噬细胞迁移抑制因子,连接炎症和肿瘤的关键蛋白

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药学学报 2018年第11期53卷 1761-1769页

作者：周丹丹余娇娇花芳胡卓伟中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、天然药物活性物质与功能国家重点实验室、新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150) 北京100050

巨噬细胞迁移抑制因子(MIf)是一种经典的促炎因子,参与先天性和适应性免疫应答调节。大量研究显示,MIf在多种肿瘤组织中表达显著增加,促进肿瘤生长、转移、血管新生,并诱导形成促肿瘤免疫微环境。鉴于MIf在肿瘤发生、发展过程中的重要... 详细信息

巨噬细胞迁移抑制因子(MIf)是一种经典的促炎因子,参与先天性和适应性免疫应答调节。大量研究显示,MIf在多种肿瘤组织中表达显著增加,促进肿瘤生长、转移、血管新生,并诱导形成促肿瘤免疫微环境。鉴于MIf在肿瘤发生、发展过程中的重要促进作用,靶向MIf被认为是治疗肿瘤的潜在策略。本文对MIf的特性、分布特点、信号通路、在炎症、肿瘤中的生物学功能以及靶向MIf药物开发等方面的最新进展进行综述。

关键词：巨噬细胞迁移抑制因子炎症肿瘤肿瘤微环境靶向治疗

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小分子药物调控胆固醇逆向转运机制的研究进展

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中国动脉硬化杂志 2019年第2期27卷 93-100页

作者：朱海波天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效学评价北京重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京市100050

本文从小分子药物调控胆固醇逆向转运机制的视角,介绍胆固醇逆向转运关键蛋白参与小分子药物调控胆固醇外流和脂质代谢机制的最新研究进展,探讨不同化学结构类型小分子药物对介导胆固醇逆向转运不同药靶蛋白表达的影响,从药理学的研究... 详细信息

本文从小分子药物调控胆固醇逆向转运机制的视角,介绍胆固醇逆向转运关键蛋白参与小分子药物调控胆固醇外流和脂质代谢机制的最新研究进展,探讨不同化学结构类型小分子药物对介导胆固醇逆向转运不同药靶蛋白表达的影响,从药理学的研究角度提供开展胆固醇逆向转运相关研究新的思维模式。

关键词：小分子药物胆固醇逆向转运作用机制分子药理

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