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药学学报 2016年第1期51卷 52-58页

作者：解静张晓伟花芳胡卓伟中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中日友好医院药学部北京100029

细胞自噬是近年来生物医学领域的研究热点,参与机体的多种生理及病理过程。自噬参与多种疾病的发生发展,以自噬为靶点的药物开发亦成为新的研究热点。随着对自噬研究的深入,如何对该过程进行精确的定性、定量研究以及如何通过实验手段... 详细信息

细胞自噬是近年来生物医学领域的研究热点,参与机体的多种生理及病理过程。自噬参与多种疾病的发生发展,以自噬为靶点的药物开发亦成为新的研究热点。随着对自噬研究的深入,如何对该过程进行精确的定性、定量研究以及如何通过实验手段干预自噬进程仍为现阶段研究的重点。同时,利用自噬的定量研究方法建立自噬活性筛选系统可对自噬活性物质进行筛选鉴定,为针对多种疾病的临床药物开发提供候选化合物。本文总结了多种自噬活性筛选系统的建立原理和方法。

关键词：自噬自噬流自噬小体自噬溶酶体自噬活性筛选系统

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脉抒抑制ApoE^(-/-)小鼠动脉粥样硬化形成的作用

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药学学报 2016年第10期51卷 1564-1571页

作者：甘文强高林黄永刚张瑞萍杨柳王青春范佳文朱海波中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 青海睿元药物研究所有限责任公司青海西宁810003

本文研究由山楂、沙棘和枸杞三味中药为主,并添加多种植物甾醇(β-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇等)、β-葡聚糖和番茄红素等制备而成的天然药物组方脉抒对高脂膳食诱导ApoE^(-/-)(载脂蛋白E基因敲除)小鼠动脉粥样硬化斑块形成的影响。利用... 详细信息

本文研究由山楂、沙棘和枸杞三味中药为主,并添加多种植物甾醇(β-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇等)、β-葡聚糖和番茄红素等制备而成的天然药物组方脉抒对高脂膳食诱导ApoE^(-/-)(载脂蛋白E基因敲除)小鼠动脉粥样硬化斑块形成的影响。利用紫外液相色谱-质谱联用(LC-UV-MS)技术对脉抒的化学成分进行分析;采用特制高脂喂养建立ApoE^(-/-)动脉粥样硬化小鼠模型,观察口服不同剂量(1、2和4 g·kg^(-1)·d^(-1))脉抒10周后ApoE^(-/-)小鼠血脂水平(总胆固醇、甘油三酯及高密度脂蛋白胆固醇)的变化;分离主动脉全长,采用油红O染色,观察主动脉全长斑块形成;对主动脉根部冰冻切片分别采用油红O及天狼星红染色,观察主动脉根部斑块形成;采用动态可视化微血管观察系统,观察小鼠体内白细胞-内皮细胞黏附作用;用免疫组化方法检测主动脉根部斑块中巨噬细胞标记物CD68表达变化,观察巨噬细胞在斑块中的聚集情况。结果显示,脉抒中含有黄酮类(9.5%)、多糖类(8.9%)和植物甾醇类化合物(23.8%)等成分;模型对照组血清血脂水平较空白对照组明显升高,脉抒给药组在4 g·kg^(-1)剂量下血清总胆固醇水平较模型组显著降低,在1、2和4 g·kg^(-1)剂量下血清甘油三酯含量、斑块与内皮面积占比均较模型组显著降低;2和4 g·kg^(-1)剂量给药组主动脉根部斑块面积值、微循环中白细胞滚动速率较模型对照组显著改善;1和2 g·kg^(-1)给药组斑块胶原纤维含量明显较高,动脉根部斑块中巨噬细胞数量明显减少。上述结果提示,脉抒能降低高脂诱发动脉粥样硬化模型小鼠血脂水平,改善小鼠微循环中白细胞与内皮细胞黏附状况,说明脉抒有效抑制动脉粥样硬化模型小鼠主动脉中斑块形成的作用,可能与其减少斑块内巨噬细胞数量有关。

关键词：脉抒 ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化巨噬细胞白细胞黏附

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抗阿尔茨海默病药物临床研究进展

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药学学报 2016年第8期51卷 1185-1195页

作者：彭英李萍萍李琳张喻侯伟贞崔丹丹李江王玲王庆利王晓良中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150) 北京100050 中国生物技术发展中心北京100039 国家食品药品监督管理局药品审评中心北京100038

阿尔茨海默病(AD)是老年人中引起痴呆最常见的一种慢性神经退行性疾病。目前AD发病机制不明确,没有有效的治疗手段,现有的治疗仅局限在缓解症状。因此研发有效的AD治疗药物迫在眉睫。本文根据公开发表的文献,对目前全球已经完成和正在... 详细信息

阿尔茨海默病(AD)是老年人中引起痴呆最常见的一种慢性神经退行性疾病。目前AD发病机制不明确,没有有效的治疗手段,现有的治疗仅局限在缓解症状。因此研发有效的AD治疗药物迫在眉睫。本文根据公开发表的文献,对目前全球已经完成和正在进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的AD治疗药物进行了总结,众多临床试验失败的教训提示单一靶点的治疗对于AD这种复杂疾病很难奏效。而多靶点药物和鸡尾酒组方药物可能是未来AD药物研发的一个重要方向。此外通过小分子化合物促进神经再生也可能是一种新的研发策略。中国在天然产物研究方面具有得天独厚的优势,很多天然产物都具有多靶点的药理学活性,并且对神经再生有促进作用,都值得进一步深入开发。

关键词：阿尔茨海默病 β淀粉样蛋白 Tau蛋白神经递质神经炎症多靶点神经再生天然产物

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以度鲁特韦为基础药物的抗HIV-1体外药效学研究

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药学学报 2015年第1期50卷 50-58页

作者：郭家梅郭颖中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

本文以研究度鲁特韦(dolutegravir,DTG)为基础药物抗HIV-1体外药效学为目的,以野生HIV-1、核苷类逆转录酶抑制剂耐药HIV-1(HIV-1RT-D67N,K70R,T215f)及整合酶抑制剂耐药HIV-1(HIV-1IN-G140S,Q148H)重组病毒模型为代表,首先比较了整合酶抑制剂与非核苷类逆转录酶抑制剂作为基础药物联合用药的体外药效学;本研究还比较了度鲁特韦和雷特格韦(raltegravir,RAL)分别与两个核苷类逆转录酶抑制剂联合用药的体外药效学。结果显示,以整合酶抑制剂DTG为基础药物抑制野生HIV-1的药效优于非核苷类逆转录酶抑制剂,与RAL效果相当;以DTG为基础药物对核苷类逆转录酶抑制剂耐药病毒(HIV-1RT-D67N,K70R,T215f)的药效与依法韦伦(efavirenz,EfV)和奈韦拉平(nevirapine,NVP)相近;对整合酶抑制剂耐药病毒(HIV-1IN-G140S,Q148H)的药效优于RAL。本研究明确了DTG联合用药的体外药效学,研究结果为临床选择药物提供了实验数据。

关键词： HIV-1 度鲁特韦联合用药药物协同作用

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丝状病毒进入抑制剂的细胞水平评价体系的建立

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药学学报 2015年第12期50卷 1538-1544页

作者：陈勍郭颖中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

埃博拉病毒属于丝状病毒家族,可引起人类恶性传染病。本文旨在建立可用于高通量筛选评价丝状病毒进入抑制剂的细胞水平重组病毒模型。基于重组病毒技术,共建立了三株丝状重组病毒模型,分别是扎伊尔型埃博拉重组病毒、苏丹型埃博拉重组... 详细信息

埃博拉病毒属于丝状病毒家族,可引起人类恶性传染病。本文旨在建立可用于高通量筛选评价丝状病毒进入抑制剂的细胞水平重组病毒模型。基于重组病毒技术,共建立了三株丝状重组病毒模型,分别是扎伊尔型埃博拉重组病毒、苏丹型埃博拉重组病毒和马尔堡重组病毒。该模型以丝状病毒表面唯一负责病毒进入的糖蛋白为病毒表面蛋白,包裹带有荧光素酶报告基因的HIV内核,组装为丝状重组病毒颗粒。当病毒感染细胞后,病毒感染程度可通过检测细胞中荧光素酶活性获得。此模型靶点明确,安全性好,当进行丝状病毒进入抑制剂筛选时,可通过与水泡性口膜炎重组病毒联用判断化合物的特异性。应用此模型对文献报道的丝状病毒进入抑制剂进行评价,数据与文献报道相符,模型构建成功。丝状重组病毒进入模型的建立对于抗丝状病毒药物的快速筛选和研发有重要意义。

关键词：丝状病毒埃博拉进入抑制剂重组病毒

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Orexin与睡眠-觉醒调节

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国际药学研究杂志 2015年第1期42卷 85-90页

作者：唐丽娜张建军中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效学评价北京市重点实验室北京100050

Orexin是下丘脑外侧Orexin神经元合成和分泌的神经肽,包括Orexin A和Orexin B。Orexin神经元发出兴奋性投射至除小脑之外的整个中枢神经系统,尤其以高密度投射到下丘脑和脑干的单胺能神经元以及胆碱能神经元,激活两种G蛋白偶联细胞表面... 详细信息

Orexin是下丘脑外侧Orexin神经元合成和分泌的神经肽,包括Orexin A和Orexin B。Orexin神经元发出兴奋性投射至除小脑之外的整个中枢神经系统,尤其以高密度投射到下丘脑和脑干的单胺能神经元以及胆碱能神经元,激活两种G蛋白偶联细胞表面受体Orexin 1受体和Orexin 2受体,参与睡眠-觉醒调节。Orexin系统受损可以引起人和动物出现发作性睡病。本文综述了近几年Orexin调节睡眠-觉醒的研究进展,以及Orexin受体靶点药物在治疗睡眠障碍方面的应用。

关键词： Orexin 睡眠觉醒发作性睡病失眠

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超声检测在非酒精性脂肪性肝病动物模型中的应用

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国际药学研究杂志 2015年第1期42卷 20-24,4页

作者：李莫涵张晓琳叶菲中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

目前非酒精性脂肪性肝病(NAfLD)在全球的高发病率不容忽视,其疾病谱涵盖广、早期不易被发现的特点对合适的诊断方法提出了迫切的需求。在临床上超声诊断NAfLD因其花费低、辐射小、依从性好等特点而被广泛应用。在动物模型的研究中,近年... 详细信息

目前非酒精性脂肪性肝病(NAfLD)在全球的高发病率不容忽视,其疾病谱涵盖广、早期不易被发现的特点对合适的诊断方法提出了迫切的需求。在临床上超声诊断NAfLD因其花费低、辐射小、依从性好等特点而被广泛应用。在动物模型的研究中,近年来也有多种超声检测方法可用于无创检测动物NAfLD的病变程度。本文从定性检测和半定量检测两个方面概述了不同超声检测方法检测动物NAfLD的原理,探讨了不同检测方法在NAfLD各阶段动物模型中的应用,以期在不同阶段NAfLD动物模型中选择最合适的超声诊断方法,从而提高动物模型病变程度和药物治疗效果评价的便捷性、准确性及可靠性。

关键词：实验性非酒精性脂肪性肝病超声诊断定性检测半定量检测

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化合物CX09040抑制PTP1B和保护胰岛β细胞的作用

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药学学报 2015年第6期50卷 682-689页

作者：唐冉琪张晓琳田金英孔思明周莹张裴杨洪坤吴松张缨叶菲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 Department of Anatomy and Neurobiology Dalhousie University Canada 15000

本研究旨在探讨2-(4-甲氧羰基-2-十四烷氧基苯基)氨甲酰基苯甲酸(CX09040)对胰岛β细胞的保护作用。经尾静脉注射四氧嘧啶(alloxan)破坏ICR小鼠的胰岛β细胞,建立胰岛β细胞受损小鼠模型,给予小分子化合物CX09040进行治疗。阳性对照药... 详细信息

本研究旨在探讨2-(4-甲氧羰基-2-十四烷氧基苯基)氨甲酰基苯甲酸(CX09040)对胰岛β细胞的保护作用。经尾静脉注射四氧嘧啶(alloxan)破坏ICR小鼠的胰岛β细胞,建立胰岛β细胞受损小鼠模型,给予小分子化合物CX09040进行治疗。阳性对照药为利拉鲁肽(liraglutide)。以病理切片中胰腺的胰岛数量和总面积评价胰岛细胞量;以葡萄糖刺激胰岛素释放(GSIS)试验评价β细胞分泌功能;采用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)评价动物的糖代谢状态;Western blotting法检测胰腺组织的蛋白表达。分别用体外酶活性、细胞内酶活性及动物胰腺蛋白表达等评价对分子靶点蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的作用。结果显示,化合物CX09040对β细胞受损小鼠具有明显胰岛β细胞保护作用,增加胰岛数量(P<0.05)和总面积(P<0.05)、升高葡萄糖刺激的胰岛素分泌量(P<0.01)和早期相胰岛素分泌(AIR)指数(P<0.01);具有明显改善葡萄糖耐量低减的作用,降低葡萄糖负荷后AUC值(P<0.01)。经CX09040治疗后,模型小鼠胰腺β细胞增殖相关的p-Akt/Akt(P<0.01)、p-fox O1/fox O1(P<0.001)水平升高,PDX-1表达上调(P<0.01)。化合物CX09040抑制重组h PTP1B酶活性的IC50为2.78×10-7 mol·L-1;对PTP1B高表达293T细胞内PTP1B活性的抑制率为72.8%(P<0.001);使β细胞受损小鼠胰腺PTP1B表达降低(P<0.001)、其靶蛋白p-IRβ/IRβ水平升高(P<0.01)。提示化合物CX09040可通过抑制分子靶点PTP1B,从而调控β细胞增殖,增加胰岛细胞量及葡萄糖刺激的胰岛素分泌,发挥保护胰岛β细胞的作用。

关键词： 2-(4-甲氧羰基-2-十四烷氧基苯基)氨甲酰基苯甲酸胰岛β细胞蛋白酪氨酸磷酸酶1B

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性激素类药物阻断丝状病毒进入宿主细胞的活性研究

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药学学报 2015年第12期50卷 1545-1550页

作者：王丽丽陈勍周丽娜郭颖中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 第三军医大学西南医院内分泌科重庆400038

本研究应用丝状假病毒模型筛选了1 600个已上市药物,旨在发现具有阻断丝状病毒感染活性的药物。首先应用扎伊尔型埃博拉病毒包膜糖蛋白(Zaire Ebola virus glycoprotein,ZEBOV-GP)包装HIV-1核心的假病毒(ZEBOV-GP/HIV)感染细胞,并在感... 详细信息

本研究应用丝状假病毒模型筛选了1 600个已上市药物,旨在发现具有阻断丝状病毒感染活性的药物。首先应用扎伊尔型埃博拉病毒包膜糖蛋白(Zaire Ebola virus glycoprotein,ZEBOV-GP)包装HIV-1核心的假病毒(ZEBOV-GP/HIV)感染细胞,并在感染前加入受试药物,通过检测被感染细胞中报告基因表达水平评价病毒的感染程度。研究发现,12个性激素类药物可抑制ZEBOV-GP/HIV感染,其中IC50<1μmol·L^(-1)的药物有3个,分别是枸橼酸托瑞米芬(IC50:0.19±0.02μmol·L^(-1))、枸橼酸他莫昔芬(IC50:0.32±0.01μmol·L^(-1))和枸橼酸克罗米芬(IC50:0.53±0.02μmol·L^(-1))。IC50介于1~10μmol·L^(-1)的药物有7个,分别是雌二醇苯甲酸酯(IC50:1.83±5.69μmol·L^(-1))、盐酸雷洛昔芬(IC50:3.48±0.07μmol·L^(-1))、马烯雌酮(IC50:4.00±9.94μmol·L^(-1))、雌二醇(IC50:5.26±9.92μmol·L^(-1))、炔雌醚(IC50:6.36±5.37μmol·L^(-1))、雌激素酮(IC50:6.87±0.03μmol·L^(-1))及非那雄胺(IC50:9.94±0.45μmol·L^(-1))。此外,己烷雌酚(IC50:14.20±0.55μmol·L^(-1))和醋酸氯地孕酮(IC50:24.60±0.36μmol·L^(-1))也有弱活性。其中枸橼酸托瑞米芬、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸克罗米芬、盐酸雷洛昔芬及炔雌醚对丝状假病毒苏丹型埃博拉病毒(SEBOV-GP/HIV)和马尔堡病毒(MARV-GP/HIV)也有抑制作用。

关键词：丝状病毒糖蛋白假病毒侵入抑制性激素类药物

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靶向AMPK：增强高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能新策略

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中国药理学通报 2015年第B11期31卷 16-17页

作者：朱海波中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、天然药物活性物质与功能国家重点实验室、新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

目的腺苷酸激活的蛋白激酶（AMPK）是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白.本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓... 详细信息

目的腺苷酸激活的蛋白激酶（AMPK）是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白.本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓动脉粥样硬化斑块发生过称,为新型增强高密度脂蛋白功能血管保护药物的靶向治疗策略提供实验依据.方法采用体内巨噬细胞和低密度脂蛋白胆固醇同位素标记示踪技术发现：药理性激活AMPK,可以显著增强高脂血症C57小鼠、ApoE-/-小鼠、叙利亚金黄地鼠血中高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能,减轻巨噬细胞依赖性血管性炎症;对于发育成熟的巨噬细胞,药理性激活AMPK明显促进体内巨噬细胞依赖性胆固醇外流（即胆固醇逆转运）功能,减少巨噬细胞过度吞噬氧化型低密度脂蛋白胆固醇从而发生泡沫化作用,从而延缓动脉粥样硬化斑块产生过程.采用脉冲追踪技术发现,药理性激活AMPK能够显著增加细胞内胆固醇排泄的重要调节蛋白--腺苷三磷酸结合盒转运体A1（ATP-binding cassette transportA1,ABCA1）蛋白在巨噬细胞膜表面的表达,但是对ABCA1转录水平则未见明显作用,与ABCA1上游调控分子--核转录因子LXR及蛋白泛素化和自噬途径亦无关.结果体外实验研究进一步研究发现：药理性激活细胞能量感受器能够明显增加ABCA1蛋白的细胞膜表面分布,抑制ABCA1蛋白胞内降解,该作用可能与钙蛋白酶介导的途径有关.体内实验研究进一步研究发现,AMPK激动剂不仅可以促进动物模型体内HDL数量的增加,还可以增强粪便胆固醇的排泄能力.放射核素和荧光标记实验结果表明,这部分HDL具有促进细胞内胆固醇外排,减少细胞内脂质堆积的作用,核磁共振影像学实验也证实了此作用.体内同位素实验结果表明,AMPK激动剂不仅能够增强ApoE基因缺失小鼠HDL依赖型的逆转运胆固醇功能,还可以显著减少主动脉斑块的数量和斑块内脂质的堆积,主动脉根部冰冻切片发现,斑块周围CD68分子标记的巨噬细胞数量显著降低,而胶原纤维的含量则有所增加,提示AMPK激动剂可能具有稳定动脉硬化斑块,预防斑块破裂作用.结论靶向激活新型血管药靶--细胞能量感受器可能为研发高密度脂蛋白功能增强剂提供新的研究策略.

关键词：靶向AMPK 高密度脂蛋白血管保护巨噬细胞新药研发

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