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干姜通过TLR4/MAPK信号通路调控Ly6Chi单核/巨噬细胞改善炎症性肠病的作用机制

中国实验方剂学杂志 2025年

作者：李亚兰张崇豪刘华琛苏佳龙李娜周梦宇彭桂英北京中医药大学生命科学学院广西医科大学第一附属医院

目的：利用网络药理学技术结合体内外实验验证探究干姜治疗炎症性肠病（IBD）的潜在机制。方法：采用TCMSP、TCMID数据库和CMSP平台获取干姜的活性成分靶点；利用GeneCards数据库获取IBD相关靶点；采用生物学信息注释数据库（DAVID）对... 详细信息

目的：利用网络药理学技术结合体内外实验验证探究干姜治疗炎症性肠病（IBD）的潜在机制。方法：采用TCMSP、TCMID数据库和CMSP平台获取干姜的活性成分靶点；利用GeneCards数据库获取IBD相关靶点；采用生物学信息注释数据库（DAVID）对核心靶点进行基因本体（GO）功能富集和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析；借助Cytoscape 3.10.2建立“药物有效成分-疾病靶点-信号通路”互作网络。将小鼠随机分为正常组、模型组、干姜组(400 mg·kg-1)。采用葡聚糖硫酸钠（DSS）构建IBD小鼠模型，观察小鼠结肠组织形态学、Ly6C+单核/巨噬细胞、Toll样受体4（TLR4）及炎症因子mRNA的表达。检测干姜水提物对RAW264.7细胞活力的影响；检测100、10、1 mg·L-1干姜对LPS诱导RAW264.7细胞分化为Ly6Chi单核/巨噬细胞、TLR4及炎症因子mRNA水平、TLR4及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路关键蛋白表达情况。结果：筛选获得干姜作用靶点241个、IBD疾病靶点6787个，干姜、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）共同靶点122个；获取GO富集297个，KEGG通路富集88条；干姜活性成分作用靶点与IBD靶点基因存在关联。动物实验：与正常组比较，模型组小鼠体质量和疾病活动指数（DAI）评分显著下降（P<0.01），结肠长度缩短，结肠上皮损伤和黏膜下层炎细胞浸润明显，病理评分升高（P<0.05），Ly6Chi和Ly6Clo单核/巨噬细胞明显增加（P<0.05），结肠组织表达TLR4、TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA水平上升（P<0.05），Toll样受体4（TLR4）、磷酸化细胞外调节蛋白激酶1/2（p-ERK1/2）、磷酸化p38 MAPK（p-p38 MAPK）表达增加（P<0.05）。经干姜干预后，以上指标逆转，Ly6Chi单核/巨噬细胞的数量明显减少（P<0.01）。细胞实验：与空白组比较，LPS组RAW264.7细胞分化为Ly6Chi单核/巨噬细胞的比例和数量明显增加，且其表达TLR4、TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA水平上升（P<0.01），TLR4、p-ERK1/2、p-p38 MAPK表达增加（P<0.05）。经干姜干预后，Ly6Chi单核/巨噬细胞显著减少（P<0.05），炎症因子转录明显降低（P<0.05），TLR4/MAPK信号通路被抑制（P<0.05）。结论：干姜通过抑制Ly6Chi单核/巨噬细胞中的TLR4/ERK/p38 MAPK信号通路，降低炎症因子水平缓解IBD。

关键词：干姜炎症性肠病单核/巨噬细胞 Toll样受体4 丝裂原活化蛋白激酶

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单核/巨噬细胞在发热伴血小板减少综合征中的研究进展

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第1期44卷 27-33页

作者：刘亚男郑昕华中科技大学同济医学院附属协和医院感染科武汉430022

发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS)是大别班达病毒(Dabie bandavirus,DBV)感染引起的一种以发热、白细胞和血小板减少、多器官损伤为临床特点的新发突发传染病。DBV导致的免疫系统紊乱是SFTS... 详细信息

发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS)是大别班达病毒(Dabie bandavirus,DBV)感染引起的一种以发热、白细胞和血小板减少、多器官损伤为临床特点的新发突发传染病。DBV导致的免疫系统紊乱是SFTS发病的重要机制之一。单核/巨噬细胞是固有免疫的重要成员,是DBV感染的靶细胞,其与病毒的相互作用在DBV致病过程中扮演重要角色。本文就DBV感染人体后单核/巨噬细胞介导的免疫效应特点及机制的相关研究进展进行综述。

关键词：发热伴血小板减少综合征单核/巨噬细胞细胞因子风暴

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单核/巨噬细胞载体药物递送系统的设计与进展

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中国新药杂志 2021年第7期30卷 611-616页

作者：杨晗张娜刘永军山东大学药学院天然产物化学生物学教育部重点实验室

近年来,单核/巨噬细胞载体药物递送系统受到广泛关注。单核/巨噬细胞作为先天免疫系统的重要组成成分,具有免疫原性低、血液循环时间长、炎症部位或肿瘤组织靶向、本身具备生物学活性等特点。以单核/巨噬细胞作为细胞载体具有降低药物... 详细信息

近年来,单核/巨噬细胞载体药物递送系统受到广泛关注。单核/巨噬细胞作为先天免疫系统的重要组成成分,具有免疫原性低、血液循环时间长、炎症部位或肿瘤组织靶向、本身具备生物学活性等特点。以单核/巨噬细胞作为细胞载体具有降低药物潜在的毒性、延长药物体内循环时间、避免被网状内皮系统快速识别和清除以及实现生物靶向等优点。巨噬细胞(M0型)由单核细胞分化而来,然后被不同的细胞因子和趋化因子激活,分化为M1型(促炎型)巨噬细胞和M2型(抗炎型)巨噬细胞,目前用作药物载体的单核/巨噬细胞主要为单核细胞、M0型巨噬细胞和M1型巨噬细胞。本文主要对单核/巨噬细胞药物递送系统的设计和其在肿瘤及其他炎症相关疾病治疗中的研究进展进行综述。

关键词：单核/巨噬细胞细胞载体靶向递药

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单核/巨噬细胞调控心梗后心肌纤维化的研究进展

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中国病理生理杂志 2020年第8期36卷 1521-1525页

作者：覃宇燕吴茜余细勇广州医科大学药学院广东省分子靶标与临床药理学重点实验室广东广州511436

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是一种严重的缺血性心脏病,持续的心肌缺血可导致心肌细胞大量凋亡或坏死而丢失。心肌纤维化(myocardial fibrosis,MF)是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚、心脏组织中胶原浓度... 详细信息

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是一种严重的缺血性心脏病,持续的心肌缺血可导致心肌细胞大量凋亡或坏死而丢失。心肌纤维化(myocardial fibrosis,MF)是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生激剧改变,导致心脏僵硬度增加、心功能下降。MF是心肌梗死的主要病理生理学过程,可导致心脏重构(cardiac remodeling),并逐渐发展为慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)[1]。

关键词：单核/巨噬细胞心肌梗死心肌纤维化

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单核/巨噬细胞发生受训后免疫的机制研究进展

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中国免疫学杂志 2019年第21期35卷 2660-2669页

作者：张欣钱心玉杨晓莹(指导) 潘伟江苏省免疫与代谢重点实验室徐州医科大学病原生物学与免疫学教研室徐州221004 徐州医科大学第一临床医学系和基础医学国家级实验教学示范中心(徐州医科大学) 徐州221004

只有适应性免疫系统才具有记忆性的传统观点目前正逐渐受到挑战。在缺乏适应性免疫的生物体(植物、无脊椎动物)以及脊椎动物体内,均发现了固有免疫系统(自然杀伤细胞、单核/巨噬细胞等)在再次接触相同或无关病原体刺激时表现出增强或减... 详细信息

只有适应性免疫系统才具有记忆性的传统观点目前正逐渐受到挑战。在缺乏适应性免疫的生物体(植物、无脊椎动物)以及脊椎动物体内,均发现了固有免疫系统(自然杀伤细胞、单核/巨噬细胞等)在再次接触相同或无关病原体刺激时表现出增强或减弱的免疫反应,这一现象被称为受训后免疫(TI)或固有免疫记忆。经典的适应性免疫记忆具有特异性、抗原依赖性、由基因重排介导等特点,而TI则被认为是非特异性的、抗原无关的、由表观遗传学及代谢重编程介导的,因此TI是机体免疫记忆的一种新补充。研究证实TI是一把双刃剑,在维持健康和促进疾病中发挥重要作用;阐明TI的调控机制,将为感染性疾病、免疫缺陷病及炎症疾病等疾病的发病机理研究以及新型疫苗的研发提供新颖视角。本文对TI的发现、特点、发生机制等方面进行综述,重点阐述表观遗传学及代谢重编程在单核巨噬细胞发生TI中的作用及最新的机制研究进展。

关键词：受训后免疫固有免疫记忆单核/巨噬细胞表观遗传学代谢重编程

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单核/巨噬细胞与同种异体肾移植排斥

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肾脏病与透析肾移植杂志 2011年第2期20卷 184-189页

作者：李雪孙启全南京军区南京总医院全军肾脏病研究所南京210002

移植肾内显著的单核/巨噬细胞(MO)浸润与严重排斥相关,特别是肾小球内MO浸润是移植肾预后不良的指征。对移植肾内MO聚集及其分化调控的深入研究有助于发现移植肾排斥新的治疗靶点。本文回顾性分析相关文献,对MO的来源、分布、分类及其... 详细信息

移植肾内显著的单核/巨噬细胞(MO)浸润与严重排斥相关,特别是肾小球内MO浸润是移植肾预后不良的指征。对移植肾内MO聚集及其分化调控的深入研究有助于发现移植肾排斥新的治疗靶点。本文回顾性分析相关文献,对MO的来源、分布、分类及其与缺血再灌注损伤和急慢性排斥的关系等加以综述,以期指导临床。

关键词：单核/巨噬细胞肾移植移植排斥

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单核／巨噬细胞在下肢静脉性溃疡的表达

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中华实验外科杂志 2011年第4期28卷 526-528页

作者：刘大钺杨超朱易凡王深明中山大学附属第一医院血管外科广州510080 中山大学附属第一医院神经外科广州510080

目的探讨单核／巨噬细胞在下肢静脉性溃疡的表达及其意义。方法将下肢慢性静脉功能不全患者28例分为溃疡组和无溃疡组。采用血细胞计数、流式细胞技术、逆转录一聚合酶链反应（RT—PCR）和免疫组织化学方法检测不同体位下肢外周血和局... 详细信息

目的探讨单核／巨噬细胞在下肢静脉性溃疡的表达及其意义。方法将下肢慢性静脉功能不全患者28例分为溃疡组和无溃疡组。采用血细胞计数、流式细胞技术、逆转录一聚合酶链反应（RT—PCR）和免疫组织化学方法检测不同体位下肢外周血和局部皮肤单核／巨噬细胞的表达。另选10例健康志愿者为对照组。结果各组间两两比较，下肢外周血单核细胞计数和CD68阳性细胞率比较差异无统计学意义（P〉0．05）；溃疡组平卧位、下垂位血液中CD68阳性单核／巨噬细胞mRNA相对值分别为（0．81±0．21）和（0．66±0．24）；皮肤中阳性细胞数为（60．31±14．20）、（58．10±16．23）；与无溃疡组和对照组比较，差异均有统计学意义（P〈0．05）；各组间不同体位之间单核／巨噬细胞免疫组织化学胞阳性细胞数和含量比较，差异无统计学意义（P〉0．05）。结论单核／巨噬细胞浸润与下肢静脉性溃疡的发生密切相关。

关键词：单核/巨噬细胞静脉性溃疡流式细胞技术

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单核/巨噬细胞在口腔扁平苔藓局部组织中的变化

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中国老年学杂志 2007年第10期27卷 996-997页

作者：高心何钟勤高文信张志民王成坤吉林大学口腔医学院吉林长春130041 吉林省康复治疗中心口腔科

口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)病因不明,且发病率有增高的趋势.许多研究都表明,OLP是属于T细胞介导的细胞免疫性疾病.单核/巨噬细胞是参与免疫变化的主要细胞之一,也是参与免疫信息提呈及免疫杀伤较早的细胞,有人认为是免疫功... 详细信息

口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)病因不明,且发病率有增高的趋势.许多研究都表明,OLP是属于T细胞介导的细胞免疫性疾病.单核/巨噬细胞是参与免疫变化的主要细胞之一,也是参与免疫信息提呈及免疫杀伤较早的细胞,有人认为是免疫功能发挥最早的始动细胞.但对OLP中的单核/巨噬细胞的功能很少有人检测.作者在对OLP患者的外周血进行检测,发现其单核/巨噬细胞的特异性吞噬及非特异性吞噬作用与正常对照组相比,都是减低的.故作者利用免疫组化法检测OLP发病局部单核/巨噬细胞的变化,以进一步研究单核/巨噬细胞在OLP发病中的作用.

关键词：口腔扁平苔藓单核/巨噬细胞免疫组织化学

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单核/巨噬细胞功能异质性在汉滩病毒感染所致疾病中的作用及分子机制研究

单核/巨噬细胞功能异质性在汉滩病毒感染所致疾病中的作用及分子...

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作者：马宏炜中国人民解放军空军军医大学

学位级别：博士

【研究背景】急性病毒感染所致的新发/再发传染性疾病（emerging/re-emerging infectious disease,EID/REID）以其发病迅速、传播广泛、死亡率高等特点严重威胁世界公共卫生安全。汉滩病毒（Hantaan virus,HTNV）经由啮齿类动物传播,其... 详细信息

【研究背景】急性病毒感染所致的新发/再发传染性疾病（emerging/re-emerging infectious disease,EID/REID）以其发病迅速、传播广泛、死亡率高等特点严重威胁世界公共卫生安全。汉滩病毒（Hantaan virus,HTNV）经由啮齿类动物传播,其感染小鼠并不致病,但感染人体可引起重症肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS）,死亡率高达15%,该病是我国重点防控的EID/REID疾病之一。HTNV感染致病机制不清是目前临床防治药物研发的瓶颈。细胞因子风暴及继发免疫病理损伤是导致HFRS疾病进展及重症患者死亡的主要原因之一,但尚不清楚何种因素决定病毒感染后机体免疫应答的程度和走向。单核/巨噬细胞具有高度的可塑性和异质性,近期研究表明不同活化模式的单核/巨噬细胞对机体炎症应答的转归具有重要调控作用。尚无文献报道单核/巨噬细胞功能异质性在HTNV感染致病过程中的作用及相关分子机制。【研究目的】本研究以HFRS患者临床样本、宿主动物黑线姬鼠及实验室小鼠感染模型、细胞感染模型等为主要研究对象,旨在明晰HTNV感染条件下,不同物种间单核/巨噬细胞活化模式的差异及其功能异质性在疾病发生发展中的作用,并探索相关分子机制,为阐明HTNV感染不同宿主所致疾病的差异奠定理论基础,并为HFRS的临床治疗提供潜在靶点。【方法与结果】1.人单核/巨噬细胞促炎功能失控是HFRS发病的重要机制为明确单核/巨噬细胞活化模式与HFRS疾病进展的关系,我们首先从临床样本出发,通过流式细胞技术检测了HFRS不同病程阶段,患者外周血中单核细胞及T淋巴细胞的亚群比例变化,并分析其与病情严重程度的关系,结果提示在HFRS疾病早期（发热期及低血压休克期）,M1样单核细胞活化比例显著增加且与疾病严重程度正相关,而Th1、Th2及Th17等T细胞亚群的活化水平虽有升高但不与病情相关;其次,通过胞内因子染色,我们发现重症患者中M1样单核细胞以TNFα+持续大量产生为典型特点;同时,利用Bio-Plex多因子检测技术及Transwell细胞共培养体系,我们发现人源单核细胞/巨噬细胞促炎功能过度活化是HTNV感染所致细胞因子风暴及血管内皮功能紊乱的重要因素。2.小鼠单核/巨噬细胞独特的抑炎状态拮抗HTNV感染致病进程啮齿类动物是HTNV的主要宿主动物和传染源,其感染HTNV可长期带毒但不发病。为明晰HTNV感染后小鼠体内的免疫应答反应及炎症状态,我们展开了第二部分研究。首先,在HFRS高发的陕西省户县地区捕获黑线姬鼠,根据鼠体内病毒核酸及抗病毒抗体的产生情况鉴定带毒鼠,并对其进行分期,在此基础上通过ELISA、免疫组化（IHC）、免疫荧光（IFA）等技术,检测黑线姬鼠各组织的炎症状态及免疫病理损伤情况,结果提示,HTNV感染早期可以诱导TNFα、IP-10等炎症指标升高,但随着时间推移,上述炎症指标呈现下降趋势,而且黑线姬鼠各组织并未出现显著的病理损伤。同时,结合单核/巨噬细胞清除实验与转基因小鼠感染发病模型,我们发现小鼠中单核/巨噬细胞在HTNV攻毒后起重要的免疫保护作用,这与HFRS患者临床样本检测结果并不一致。随后,在分离并诱导原代鼠源及人源巨噬细胞分化的基础上进行HTNV感染实验,通过ELISA、WB、双荧光素酶报告体系等技术检测炎症相关指标,我们发现鼠源及人源巨噬细胞在HTNV感染过程中存在不同的活化模式,鼠源巨噬细胞的促炎表型（M1）表现为先激活后抑制,但人源巨噬细胞则随感染时间增加而持续向M1方向活化,上述过程与NF-κB、JAK/STAT等信号的活化关系密切。最后,为明晰HTNV感染后鼠源巨噬细胞的活化模式转换对机体炎症反应的调控作用,我们结合HTNV感染模型和脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导的脓毒症模型,发现HTNV感染后期可以显著抑制鼠源巨噬细胞M1活化,该过程可以拮抗LPS诱导的过度炎症反应及机体各组织的免疫病理损伤。上述结果提示鼠源及人源巨噬细胞对于HTNV感染反应性的差异及其不同活化模式对炎症反应的调控作用。***信号在HTNV感染不同阶段动态调控巨噬细胞的促炎和抑炎状态3.1 Notch信号动态调控鼠源巨噬细胞的活化过程为明确HTNV感染调控鼠源巨噬细胞活化模式变化的分子机制,我们首先利用RNA-Seq技术检测小鼠骨髓来源巨噬细胞（mouse bone marrow derived macrophage,m BMDM）在HTNV感染不同时间点的基因表达谱变化,通过KEGG分析感染后差异显著的信号通路,结合RNAi筛选并转基因小鼠细胞模型,我们研究发现,HTNV感染可以激活巨噬细胞中Notch信号通路,而Notch信号通路在HT

关键词：汉滩病毒单核/巨噬细胞 Notch信号通路长链非编码RNA

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单核/巨噬细胞——动脉粥样硬化的治疗靶点

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生命的化学 2011年第6期31卷 785-789页

作者：陈芳媛梁浩吉爱国山东大学威海国际生物技术研发中心威海264209 山东大学药学院济南250012

现在普遍认为动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种炎症,而单核/巨噬细胞的异常活动是引发这种炎症的关键因素,单核/巨噬细胞与AS发生和发展的各个阶段紧密相关。单核/巨噬细胞自身活动的相关领域以及它们在斑块部位与其他细胞的相... 详细信息

现在普遍认为动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种炎症,而单核/巨噬细胞的异常活动是引发这种炎症的关键因素,单核/巨噬细胞与AS发生和发展的各个阶段紧密相关。单核/巨噬细胞自身活动的相关领域以及它们在斑块部位与其他细胞的相互作用成为动脉粥样硬化新兴的治疗靶点。本文综述了从减少单核/巨噬细胞聚集、抑制氧化应激、调节巨噬细胞中的胆固醇代谢、减少巨噬细胞源性炎症反应、增加AS斑块稳定性等方面治疗AS的研究进展,旨在为抗动脉粥样硬化药物的临床使用和研究开发提供参考。

关键词：单核/巨噬细胞动脉粥样硬化炎症因子胆固醇代谢氧化应激

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