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基于“微生物群-肠-脑轴”探讨复方抗焦虑胶囊对慢性束缚应激大鼠的抗焦虑作用及机制

中国实验方剂学杂志 2025年第4期31卷 95-107页

作者：范文昕姜婷月王宇张鸽芦艺凡刘朦朦李佳园马仁芝石晋丽北京中医药大学中药学院北京102488

目的:观察复方抗焦虑胶囊对慢性束缚应激(CRS)模型大鼠焦虑样行为的干预作用,探究复方抗焦虑胶囊通过“微生物群-肠-脑轴”发挥抗焦虑的作用机制。方法:采用CRS建立大鼠焦虑模型,将大鼠分为正常组、模型组、阳性药组(地西泮,1 mg·k... 详细信息

目的:观察复方抗焦虑胶囊对慢性束缚应激(CRS)模型大鼠焦虑样行为的干预作用,探究复方抗焦虑胶囊通过“微生物群-肠-脑轴”发挥抗焦虑的作用机制。方法:采用CRS建立大鼠焦虑模型,将大鼠分为正常组、模型组、阳性药组(地西泮,1 mg·kg^(-1))及复方抗焦虑胶囊低、中、高剂量组(0.75、1.5、3 g·kg^(-1))。给药14 d后进行高架十字迷宫实验(EPM)、旷场实验(OFT)、明暗箱实验(LDB)和埋珠实验(MBT)。采用苏木素-伊红(HE)染色观察大鼠海马及结肠病理变化,尼氏(Nissl)染色观察海马神经元损伤情况;16S rRNA测序技术检测各组大鼠肠道菌群多样性变化;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测大鼠结肠中功能蛋白闭锁小带蛋白-1(ZO-1)及闭合蛋白(Occludin)mRNA的表达;酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测大鼠结肠、血清及海马体中炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-1β的含量;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测大鼠结肠组织ZO-1、Occludin、核转录因子-κB p65(NF-κB p65)及大鼠海马组织NF-κB p65和脑源性神经营养因子(BDNF)蛋白表达。结果:与正常组比较,模型组大鼠进入高架十字迷宫时间及次数比例,进入旷场中央区域的时间及次数,进入明箱时间及穿越明暗箱次数及未被掩埋珠子的个数明显降低(P<0.05,P<0.01);与模型组比较,复方抗焦虑胶囊给药组能在不同程度上改善CRS模型大鼠的焦虑状态,其中高剂量组效果最优,能明显增加大鼠在高架十字迷宫中进入开臂的时间及次数比例(P<0.05),提升大鼠在旷场中进入中央区域的次数(P<0.05),显著增加其进入明箱时间、穿越明暗箱次数和未被掩埋珠子的个数(P<0.01),并能缓解大鼠海马神经元及结肠病理损伤。16S rRNA结果表明,模型组厚壁菌门、Deferribacterota、罗姆布茨菌属(Romboutsia)、Phascolarctobacterium占比升高,拟杆菌门(Bavcteroidota)、乳杆菌属(Lactobacillus)相对丰度降低;给药组肠道菌群中Bavcteroidota、拟杆菌属(Bacteroides)、norank f norank o Clostridia UCG-014、及布劳特氏菌属(Blautia)相对丰度增加,厚壁菌门、Deferribacterota相对丰度降低。Real-time PCR、ELISA及Western blot实验结果表明,与正常组比较,模型组结肠ZO-1、Occludin及其mRNA表达水平显著降低(P<0.01);结肠、血清及海马体中TNF-α、IL-6、IL-β含量显著升高(P<0.01),结肠及海马NF-κB p65蛋白表达显著上升(P<0.01),海马BDNF水平明显降低(P<0.05)。与模型组比较,复方抗焦虑胶囊高剂量组可显著增加结肠ZO-1、Occludin mRNA(P<0.01)的表达;降低CRS致焦虑大鼠结肠、血清及海马体中TNF-α、IL-6、IL-β含量(P<0.01);增加结肠组织中ZO-1(P<0.01),Occludin蛋白表达(P<0.05),降低结肠及海马组织NF-κB p65蛋白表达(P<0.05),并增加海马BDNF蛋白表达。结论:复方抗焦虑胶囊能明显改善CRS大鼠的焦虑样行为,其作用机制可能与调节肠道菌群紊乱、上调结肠紧密连接蛋白表达、修复肠黏膜机械屏障、下调NF-κB/BDNF信号通路,从而降低外周及中枢炎症反应有关。该研究证明复方抗焦虑胶囊通过“微生物-肠-脑轴”发挥抗焦虑作用的理论,可为其进一步的研究提供新思路。

关键词：复方抗焦虑胶囊焦虑症慢性束缚应激模型肠道菌群肠道屏障炎症

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结合网络药理学与分子对接研究中药香囊干预慢性束缚应激诱导焦虑模型小鼠的作用机制

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广东药科大学学报 2024年第6期40卷 40-47页

作者：徐智慧于文欣欧阳珺瑜曾宇广东药科大学中药学院广东广州510006

目的探究中药香囊对焦虑模型小鼠焦虑样行为的干预作用及其机制。方法采用慢性束缚应激法(CRS)建立焦虑小鼠模型,通过旷场、高架十字迷宫实验探讨中药香囊对小鼠焦虑样行为的影响,ELISA法检测小鼠海马和血清中5-羟色胺(5-HT)、皮质酮(CO... 详细信息

目的探究中药香囊对焦虑模型小鼠焦虑样行为的干预作用及其机制。方法采用慢性束缚应激法(CRS)建立焦虑小鼠模型,通过旷场、高架十字迷宫实验探讨中药香囊对小鼠焦虑样行为的影响,ELISA法检测小鼠海马和血清中5-羟色胺(5-HT)、皮质酮(CORT)水平。从TCMSP平台挖掘中药香囊活性成分作用靶点,OMIM、GeneCards、DisGeNET数据库获得焦虑疾病靶点。利用Venny平台获得成分-疾病的交集靶点,进行GO和KEGG富集,通过Cytoscape可视化分析构建“活性成分-靶点-通路”网络,并选取Degree较大的活性成分与关键靶点进行分子对接验证。结果中药香囊可以显著改善CRS小鼠的焦虑样行为,显著增加海马和血清中5-HT水平,显著降低血清中CORT水平。网络药理学结果显示中药香囊中多个活性成分(刺槐素、柚皮素、汉黄芩素等)可以作用于多个关键靶点(AKT1、SRC、ESR1、CASP3等),调控多条信号通路(癌症通路,PI3K-AKT信号通路等)发挥作用。分子对接结果显示活性成分(洋川芎醌、刺槐素、胡萝卜苷、芫花素、柚皮素、汉黄芩素)与关键核心靶点(SRC、ESR1、CASP3、EGFR)具有较高的结合活性。结论中药香囊可以改善CRS小鼠焦虑样行为和体内5-HT、CORT水平,可以通过多成分、多靶点、多通路干预焦虑症,为进一步的机制研究指明了方向。

关键词：中药香囊焦虑慢性束缚应激模型网络药理学分子对接

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昼夜节律对慢性束缚应激小鼠焦虑、抑郁及认知行为的影响

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中国比较医学杂志 2025年第2期35卷 45-57页

作者：强萌姜宁黄红张亦文陈芳李召辉刘新民吕光华成都中医药大学药学院成都611137 中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所北京100193 宁波大学新药技术研究院浙江宁波315000

目的探讨白天和夜晚两个不同束缚时段的慢性束缚应激28 d对雌雄ICR小鼠情绪及认知样行为的影响,为慢性束缚应激模型中实验动物性别和束缚时段的选择提供依据。方法将72只雌雄各半的ICR小鼠分为6组:雄性空白组、雄性白天束缚组、雄性夜... 详细信息

目的探讨白天和夜晚两个不同束缚时段的慢性束缚应激28 d对雌雄ICR小鼠情绪及认知样行为的影响,为慢性束缚应激模型中实验动物性别和束缚时段的选择提供依据。方法将72只雌雄各半的ICR小鼠分为6组:雄性空白组、雄性白天束缚组、雄性夜间束缚组、雌性空白组、雌性白天束缚组、雌性夜间束缚组。除空白组外,其余各组每天束缚10 h,连续束缚28 d建立慢性束缚应激模型。通过旷场实验、Y迷宫实验、新奇抑制摄食实验、高架十字迷宫实验、悬尾实验、强迫游泳实验和避暗实验等方法,观察不同时段的束缚对雌雄ICR小鼠情绪和认知行为的影响。结果将雌雄小鼠分组统计时,在悬尾实验中,雄性白天束缚组的不动时间与雄性空白组相比呈显著性增加(P<0.05)。在强迫游泳实验中,雄性白天束缚组和夜间束缚组的不动时间与雄性空白组相比均显著性增加(P<0.05)。在新奇抑制摄食实验中,与雌性空白组相比,雌性白天束缚组的摄食潜伏期无明显差异,夜间束缚组显著性延长(P<0.05),且夜间与白天束缚组相比呈显著性延长(P<0.05);在夜间束缚时雌性的摄食潜伏期与雄性相比呈显著性延长(P<0.05)。旷场实验中,雌性空白组与雄性空白组相比,中央区时间、中央区/边缘区时间呈显著性降低(P<0.05);雌性白天束缚组的中央区时间、中央区/边缘区时间与雌性空白组相比呈显著性降低(P<0.05)。在高架十字迷宫实验和Y迷宫实验中,各组均无明显差异。避暗实验中,雄性白天束缚组的入暗潜伏期与雄性空白组相比无明显差异,夜间束缚组的入暗潜伏期与空白组相比显著性缩短(P<0.05)。将雌雄小鼠合并统计时,在悬尾实验中,白天雌雄束缚组的不动时间呈显著性增加(P<0.05);在强迫游泳实验中,白天和夜间雌雄束缚组的不动时间呈显著性增加(P<0.01,P<0.05);在旷场实验中,白天雌雄束缚组的中央区时间、中央区/边缘区时间呈显著性缩短(P<0.05,P<0.01),夜间雌雄束缚组的中央区时间、中央区/边缘区时间、白天和夜间雌雄束缚组的平均速度和总路程无明显差异。结论白天时段慢性束缚应激28 d后雄性小鼠表现出抑郁情绪;慢性束缚应激28 d后雌性小鼠易致焦虑情绪;夜间时段慢性束缚应激28 d后雄性小鼠出现学习记忆损伤。

关键词：慢性束缚应激模型抑郁症焦虑症认知障碍

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滋水清肝饮对慢性束缚应激抑郁小鼠皮层ERK/CREB/BDNF通路及肠道菌群的影响

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中草药 2024年第2期55卷 489-498页

作者：曹珊珊史磊磊张雨涵史永恒韩朝军王斌刘继平陕西中医药大学药学院陕西咸阳712046

目的通过细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cyclic adenosine monophosphate response binding protein,CREB)/脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)信号通路及肠道菌群探究滋水清肝饮对慢性束缚应激制备的小鼠抑郁模型的干预作用。方法除对照组外,建立慢性束缚应激模型,造模21 d后根据糖水偏好实验结果随机分成模型组、盐酸氟西汀(0.01 g/kg)组和滋水清肝饮低、中、高剂量(8.835、17.670、35.340 g/kg)组。每周给药结束后进行糖水偏好实验及行为学实验。苏木素-伊红(HE)染色观察小鼠全脑及结肠病理变化;免疫荧光染色检测海马小胶质细胞标志物离子钙结合衔接分子-1(ionized calcium binding adapter molecule-1,Iba-1)荧光强度;检测小鼠血清中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase)活性及丙二醛(malondialdehyde,MDA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)、皮质酮(corticosterone,CORT)水平;检测小鼠前额叶皮层中SOD活性及BDNF、5-HT、MDA水平;通过16S rRNA基因测序检测小鼠结肠肠道内容物的组成和结构;检测小鼠前额叶皮层组织中ERK1/2、p-ERK1/2、CREB、p-CREB、BDNF蛋白表达。结果与模型组比较,滋水清肝饮组小鼠糖水偏好率显著升高(P<0.01),悬尾实验和强迫游泳实验不动时间显著缩短(P<0.05、0.01),血清中MDA及ACTH、CRH及CORT含量降低(P<0.05、0.01),SOD活性及5-HT含量升高(P<0.05、0.01);前额叶皮层中BDNF、5-HT含量及SOD活性增加(P<0.05、0.01),MDA含量降低(P<0.01);海马CA1区、皮层及结肠组织中病理情况改善,海马中CA1区Iba-1荧光强度减弱;各给药组肠道菌群中益生菌拟杆菌门、放线菌门、杜氏杆菌属、乳杆菌属、毛螺菌属等丰度增加,有害菌厚壁菌门、变形杆菌门、幽门螺杆菌属等丰度降低;前额叶皮层组织中p-ERK1/2、p-CREB、BDNF蛋白表达均显著升高(P<0.05、0.01)。结论滋水清肝饮明显改善慢性束缚应激小鼠的抑郁样行为,其机制可能与调控ERK/CREB/BDNF通路及小鼠肠道菌群组成有关。

关键词：滋水清肝饮抑郁症慢性束缚应激模型肠道菌群 ERK/CREB/BDNF通路马钱苷阿魏酸芍药苷柴胡皂苷A

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电针对不同抑郁大鼠模型认知行为及前额皮层CREB和BDNF水平的影响

电针对不同抑郁大鼠模型认知行为及前额皮层CREB和BDNF水平的影响

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2017世界针灸学术大会暨2017中国针灸学会年会

作者：蒋丽符文彬刘健华汤小荣周俊合张浩刘楠黄晓月广东省中医院广州中医药大学

研究目的:本研究旨在观察电针对两种慢性应激抑郁模型大鼠认知相关行为及前额皮层CREB和BDNF蛋白表达水平的影响。研究方法:50只SD大鼠随机分为5组,空白组、CUMS组、CRS组、电针CUMS组和电针CRS组,分别采用慢性不可预见性应激(chronic u... 详细信息

研究目的:本研究旨在观察电针对两种慢性应激抑郁模型大鼠认知相关行为及前额皮层CREB和BDNF蛋白表达水平的影响。研究方法:50只SD大鼠随机分为5组,空白组、CUMS组、CRS组、电针CUMS组和电针CRS组,分别采用慢性不可预见性应激(chronic unpredictable stress,CUS)和慢性束缚应激(Chronic restraint stress,CRS)对CUS组、CRS组大鼠进行抑郁模型复制。电针组大鼠分别均在造模开始时给予电针(2/15Hz,1mA)"百会"、"印常"穴预处理,均每次20min,每日1次,直至应激结束。通过强迫游泳测试、糖水偏好测试和注意定势转移任务(attentional set-shifting task,AST)实验大鼠抑郁样行为学指标。随后取前额皮层组织运用Westemblot测定CREB及BDNF表达水平。研究结果:与CUS组大鼠相比,电针预处理CUS大鼠可显著增加糖水消耗量和偏好程度,并在AST测试中以改善EDS和REL阶段损害为特征的认知灵活性缺失,即表现为EDS和REL阶段的训练达标次数显著下降;但在游泳测试中电针对CUS大鼠静止时间和挣扎时间无显著变化。与CRS组相比,电针预处理CRS大鼠可显著增加游泳测试中挣扎时间,减少静止时间,改善仅以EDS阶段损害为特征的认知灵活性缺失,即在EDS阶段的训练达标次数均显著降低。与空白组比较,CUS和CRS组大鼠前额皮层组织CREB和BDNF表达含量均明显下降,电针干预可明显改善大鼠前额皮层CREB和BDNF的表达含量。研究结论:电针预处理均可不同程度改善CUS和CRS两种慢性应激表现出的抑郁样行为以及不同成分的认知灵活性损害,其对大鼠的抗抑郁作用可能与前额皮层CREB及BDNF上调有关。

关键词：电针慢性不可预见性应激模型慢性束缚应激模型认知行为 CREB BDNF

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