检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：马冉湖北中医药大学

学位级别：博士

目的本项研究基于表观遗传修饰紊乱与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）发病的高度相关性,以细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）DNA甲基化水平降低致使其过度激活进而导致tau蛋白过度磷酸化为切入点,旨在探讨电针对SAMP8小鼠学... 详细信息

目的本项研究基于表观遗传修饰紊乱与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）发病的高度相关性,以细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）DNA甲基化水平降低致使其过度激活进而导致tau蛋白过度磷酸化为切入点,旨在探讨电针对SAMP8小鼠学习记忆能力、神经元及突触超微结构的影响,初步阐明电针防治SAMP8小鼠学习记忆障碍的效应及表观遗传学作用机制,以期为电针干预AD提供科学的实验依据。方法选取SPF级5月龄雄性SAMR1和SAMP8小鼠共72只,体重（13±3）g,适应性喂养一周后,进行Morris水迷宫实验筛选出合格小鼠,随机分为SAMR1正常对照组12只,SAMP8小鼠60只随机分为模型组、假电针组、2Hz电针组、抑制剂组和电针+抑制剂组,每组12只。对照组和模型组不做任何处理,在治疗组治疗的同时,用相同规格的固定台进行抓取和捆绑;电针组选用“百会”、“肾俞”干预,于“百会”向前平刺3_5 mm,“肾俞”向后正中线、与皮肤呈45°角斜刺5 mm。接上HA NS-200A型电针治疗仪,一对导线分别接百会和肾俞穴,左右侧肾俞交替使用,选用连续波,频率2Hz,电流1mA,以穴位局部微颤为佳,留针20min,每日1次,7日为1疗程,疗程间休息1日,治疗4个疗程共31天;假电针组接电针但不通电;抑制剂组和电针+抑制剂组从第四疗程开始连续7天给予DNA甲基转移酶抑制5-aza-2'-deoxycytidine处理（腹腔注射给药0.2mg/kg/天）。各组小鼠干预结束后,行Morri s水迷宫实验评价各组小鼠的空间学习记忆能力。水迷宫实验结束后进行新鲜海马组织取材和灌注取材并进行指标检测:应用透射电镜观察海马CAI区神经元形态、突触数目、突触超微结构的变化;应用Western-blot检测各组小鼠海马区tau-5、tau-pS262、tau-pS404、PHF-1、CDK5、p25及DNMT1蛋白表达水平;应用免疫组化法观察CDK5的阳性神经元数目;应用荧光定量PCR检测各组小鼠海马区CDK5 mRNA表达水平;应用甲基化特异性PCR检测各组小鼠海马区CDK5 DNA启动子区甲基化水平。结果1.电针对SAMP8小鼠学习记忆能力的影响:（1）各组SAMP8小鼠体征情况观察:正常组毛色亮泽,精神状态好,进食、饮水及对外界刺激反应正常;与正常组相比,模型组小鼠毛色亮泽度稍差,有轻微脱毛和饮食减少,对外界疼痛、声音等刺激反应稍迟钝;与模型组相比,抑制剂组毛色枯黄,脱毛,饮食减少,动作缓慢,对外界刺激反应迟钝,而电针组、假电针组、电针+抑制剂组小鼠毛色、精神状态及对外界刺激反应优于模型组,且电针+抑制剂组优于抑制剂组,电针组优于假电针组。（2）各组SAMP8小鼠Morris水迷宫定位航行实验结果:与正常组相比,模型组小鼠平均逃避潜伏期明显延长（P<0.01）;与模型组相比,电针组、假电针组、电针+抑制剂组小鼠平均逃避潜伏期明显缩短（P<0.05）,抑制剂组小鼠平均逃避潜伏期明显延长（P<0.05）;与假电针组相比,电针组小鼠平均逃避潜伏期明显缩短（P<0.05）。（3）各组SAMP8小鼠Morris水迷宫空间探索实验结果:与正常组比较,模型组小鼠首次跨越平台时间明显延长、跨越平台次数明显减少,原平台象限停留时间缩短（P<0.01）;与模型组相比,抑制剂组小鼠首次跨越平台时间明显延长、跨越平台次数明显减少,原平台象限停留时间缩短（P<0.05）,而电针组、假电针组小鼠首次跨越平台时间明显缩短、跨越平台次数明显增加,原平台象限停留时间延长（P<0.01）;与抑制剂组相比,电针+抑制剂组小鼠首次跨越平台时间明显缩短、跨越平台次数明显增加,原平台象限停留时间延长（P<0.05）。（4）各组SAMP8小鼠Morris水迷宫空间辨别能力实验结果:与正常组相比,模型组正确反应次数降低（P<0.01）;与模型组相比,电针组、假电针组正确反应次数增加（P<0.01）;与抑制剂组相比,电针+抑制剂组小鼠正确反应次数增加（P<0.05）,但低于电针组（P<0.05）。2.电针对SAMP8小鼠海马CAⅠ区的神经元和突触的影响:（1）各组小鼠海马CAⅠ区神经元超微结构可见:正常组和电针组神经元形态完整,核和膜结构清晰,可见较多数量的细胞器,内质网、线粒体、溶酶体和高尔基体等形态正常;模型组神经元形态不规则,核和膜结构模糊不清,神经元体积缩小,线粒体数目减少、肿胀并伴随线粒体嵴畸形样改变;抑制剂组神经元形态不规则,核和膜结构模糊不清,神经元体积明显缩小,线粒体数目减少,肿胀并伴随线粒体嵴畸形样改变,内质网、溶酶体和高尔基体等形态均改变。假电针组神经元形态较规则,细胞器数目较电针组减少,胞质水肿严重,胞核固缩,内质网、核糖体及线粒体未见明显异常。电针+抑制剂组形态

关键词：阿尔茨海默病电针神经原纤维缠结 tau蛋白 CDK5 DNA甲基化

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CC颗粒对APP/PSl转基因阿尔茨海默病模型小鼠认知功能的影响及其作用机制研究

CC颗粒对APP/PSl转基因阿尔茨海默病模型小鼠认知功能的影响及其...

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作者：买吾拉尼江·依孜布拉新疆医科大学

学位级别：博士

中医药作为中华民族的传统医学，为各民族的繁衍与健康贡献了自己独有的疗效，为阿尔茨海默病的防治提供了希望。阿尔茨海默病(Azlheimer’s diesas，AD)的典型特征性神经病理改变是脑组织细胞外神经炎性斑块(Senileplaque，SP)和细胞... 详细信息

中医药作为中华民族的传统医学，为各民族的繁衍与健康贡献了自己独有的疗效，为阿尔茨海默病的防治提供了希望。阿尔茨海默病(Azlheimer’s diesas，AD)的典型特征性神经病理改变是脑组织细胞外神经炎性斑块(Senileplaque，SP)和细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)。淀粉样蛋白(β-Amyloid，Aβ)是SP的主要成份，由淀粉样肽前体蛋白(β-Amyloidprecursorprotein，APP)，前后经β-分泌酶和γ-分泌酶水解的代谢产物，然而绝大部分的APP在α-分泌酶作用下通过非淀粉源途径代谢释放可溶性的APP而阻止Aβ的生成。抑制APP的生成和减少Aβ沉积是防治AD的关键。　　目的：该研究将使用APP/PS1转基因AD小鼠作为动物模型。基于行为学结果的基础上，进一步观察了长期给予CC颗粒后APP/PS1转基因AD小鼠脑内神经元的结构和形态变化。同时，检测CC颗粒直接影响APP/PS1转基因AD小鼠脑中Aβ相关分泌酶水平的APP分解代谢，从而明晰CC颗粒影响Aβ代谢途径的部分部位和环节以及CC颗粒对神经可塑性的影响，阐明CC颗粒抑制Aβ蛋白表达的作用机制，同时通过代谢组学技术检测APP/PS1转基因AD小鼠血清中的差异性生物标志物，寻找CC颗粒防治AD作用有关的代谢途径，为揭示CC颗粒治疗老年性痴呆的疗效提供更多的科学依椐。方法：(1)将3月龄的100只APP/PS1双转基因AD模型小鼠随机分为每组20只的5个实验小组，分别为：模型组、多奈哌齐组(0.92mg/kg)、CC颗粒高剂量组(8.0g/kg)、CC颗粒中剂量组(4.0g/kg)和CC颗粒低剂量组(2.0g/kg);将20只雄性同年龄的C57BL/6J小鼠作为正常对照组。正常对照组和APP/PS1转基因AD模型组小鼠给予等体积的生理盐水。各实验组小鼠给药6个月之后，通过Morris水迷宫(MWM)实验方法及小鼠跳台法观察各组小鼠学习记忆能力的变化。(2)末次给药1小时后断头处死动物，在低温环境下取出脑组织并固定，制作常规病理切片后分别采取苏木精-伊红染色法，刚果红染色法和Bielschowsky氏改良染色法对样品进行染色处理后观察CC颗粒对各组海马区的病理形态学改变，电镜下观察CC颗粒对海马CA1区病理改变的影响;用透射电镜观察小鼠海马区神经元超微结构的变化。(3)末次给药1小时后断头处死动物，在低温环境下取出脑组织并通过免疫组化实验和Westernblot技术检测脑组织APP、PS1，BECA、Aβ、GAP43、Doublecortin以及tau蛋白的表达水平。(4)对APP/PS1双转基因AD模型小鼠血清进行核磁共振氢谱检测和分析，找出CC颗粒给药6个月后的APP/PS1双转基因AD模型小鼠血清中的差异性代谢产物以及代谢网络，从而探讨CC颗粒防治AD作用的相关代谢途径。结果：(1)MWM实验结果显示，与正常组相比，APP/PS1转基因AD模型组小鼠进入逃逸平台次数和进入有效区域的次数显著减少，有效区域运动时间和有效区域游泳距离显著减少，差异有统计学意义(P＜0.01);与APP/PS1转基因AD模型组小鼠比较，多奈哌齐给药组，CC颗粒高剂量给药组和CC颗粒中剂量给药组小鼠进入逃逸平台次数和进入有效区域的次数显著增多加，有效区域运动时间和有效区域游泳距离显著增加，差异有统计学意义(P＜0.01);虽然CC颗粒低剂量给药组小鼠有效区域运动时间和有效区域游泳距离显著增加，差异有统计学意义(P＜0.05)，但进入逃逸平台次数和进入有效区域的次数与APP/PS1转基因AD模型组比较没有显著性差异。(2)跳台实验结果显示，与正常对照组相比，APP/PS1转基因AD模型组小鼠的反应期和潜伏期显著缩短，错误次数显著增加，差异具有统计学意义(P＜0.01);与APP/PS1转基因AD模型组相比，多奈哌齐给药组，CC颗粒高剂量给药组和CC颗粒中剂量给药组小鼠的反应期跟潜伏期延长，错误次数增多，差异具有统计学意义(P＜0.01)，CC颗粒低剂量给药组小鼠的反应期，潜伏期显著延长，错误次数显著增加，差异有统计学意义(P＜0.05)。(3)CC颗粒各剂量组动物海马组织HE染色结果显示：海马细胞层完整，细胞整齐排列，细胞层的结构和形态均正常，细胞均匀地分布;有呈微红色的神经突触，明显的核仁，丰富的细胞质及少数的有少量坏死的神经元;核膜是清晰的，少量的神经胶质细胞可见，并且没有观察到神经胶质细胞的变化。刚果红染色：可见数量较少的橘红色沉积物散在分布，可清楚观察到丰富的尼氏小体。CC颗粒低剂量给药组刚果红染色样品仍见较多由橘红色沉积物包围的增生胶质细胞，说明存在老年斑块，而且数量也比较多。CC颗粒低剂量给药组Bielschows

关键词： CC颗粒阿尔茨海默病淀粉样肽前体蛋白神经原纤维缠结认知功能

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人参皂甙Rb1对染铝小鼠神经元的保护作用

人参皂甙Rb1对染铝小鼠神经元的保护作用

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作者：赵海花中国医科大学

学位级别：博士

铝是地壳中含量最丰富的元素之一，可通过食物、空气、水及某些药物等多种途径进入人体，并蓄积在包括脑在内的多种人体组织中。铝对神经系统具有多种毒性作用，并可能参与多种神经退行性病变的发病过程，特别是阿尔茨海默病(Alzheimer&... 详细信息

铝是地壳中含量最丰富的元素之一，可通过食物、空气、水及某些药物等多种途径进入人体，并蓄积在包括脑在内的多种人体组织中。铝对神经系统具有多种毒性作用，并可能参与多种神经退行性病变的发病过程，特别是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)。AD是一种渐进性的神经退行性病变，其典型的病理学特征表现为神经原纤维缠结(NFTs)出现、学习相关大脑皮层、海马结构出现淀粉样沉淀(Aβ)，即老年斑形成和神经元丢失等变化。大量研究表明铝可能参与AD形成，已证实铝能促进氧化应激损伤、降低抗氧化物酶的活性;低剂量的铝即可促进NFTs形成，同时铝能促进Aβ沉积及加剧Aβ毒性，并导致动物行为能力的障碍等。但也有研究证明铝仅能在体外实验引起NFTs形成，而体内实验结果为阴性，铝与AD特别是NFTs形成之间并无特殊联系。尽管人们对铝毒性作用进行过大量的研究，但其与AD发病之间的关联仍属未知，因此，有必要更进一步深入探讨铝对动物神经元作用的毒性机制以揭示两者之间的内在联系。 　　人参是一种传统的抗衰老药物，已有研究证明其有效成分人参皂甙对神经系统具有多种保护作用。人参皂甙具有拟神经营养因子样作用，其能促进基因表达，蛋白合成及抗氧化作用，还可对抗Aβ引起的氧化应激作用。另外，其单体成分人参皂甙Rb1可对抗Aβ导致的神经炎性作用，其另一单体Rg1能有效降低由冈田酸引起的tau磷酸化作用。尽管人参皂甙的作用广泛，但其对染铝动物的神经元是否具有保护作用至今尚未明了，因此有必要进一步深探讨人参皂甙的神经系统保护机制。 　　本研究选择染铝动物作为动物模型，选取人参中的主要单体成分人参皂甙Rb1来探讨其对铝中毒小鼠的神经系统保护作用机理。为人参皂甙应用于改善铝中毒患者神经系统障碍提供实验依据和治疗方法。 　　实验方法： 　　论文一:采用3月龄ICR小鼠32只，其中24只按200mg/kg体重的量饮服AlCl3溶液制备铝中毒小鼠模型。小鼠染铝6个月时采用跳台、Morris水迷宫行为学试验观察铝中毒小鼠学习记忆情况。采用电生理学检测不同染铝阶段小鼠突触可塑性的改变;采用组织荧光染色技术定位观察铝与NFTs形成之间的关联;应用SPSS11.0软件，对数据进行student-t test及One-way ANOVA分析，结果以均值±标准误表示（(x)±SE），p＜0.05时有显著性差异。 　　论文二:采用2月龄ICR小鼠32只，其中24只按200mg/kg体重的量饮服AlCl3溶液制备铝中毒小鼠模型。小鼠染铝6个月后均分成给铝组、停铝组与给药组（即人参皂甙Rb1组）。人参皂甙Rb1按20mg/kg体重的量治疗4个月后进行Morris水迷宫行为学测试，观察人参皂甙Rb1对铝中毒小鼠学习记忆能力的改善作用;采用免疫组化结合Western blot法检测人参皂甙Rb1对铝中毒小鼠tau蛋白磷酸化的调节机制。应用SPSS11.0软件，对数据进行One-way ANOVA分析，结果以均值±标准误表示（x±SE），p＜0.05时有显著性差异。 　　实验结果： 　　一、铝对小鼠行为学、电生理学及形态学方面的影响 　　 1.铝对小鼠行为能力的影响 　　染铝6个月时的小鼠跳台试验与水迷宫试验的结果均未发现染铝所带来的学习记忆能力减退，但染铝8个月后的跳台试验与染铝10个月后的水迷宫试验中均发现了两组之间的差异。其中跳台试验结果表明给铝组小鼠记忆潜伏期较正常对照组显著缩短，水迷宫行为检测则表现为给铝组小鼠逃避潜伏期延长、穿越平台次数显著减少。 　　 2.铝对小鼠突触可塑性的影响 　　给铝组小鼠在染铝6、7及8个月时均进行电生理LTP检测，以明确铝对小鼠突触可塑性的影响。结果发现染铝6～8个月的小鼠的群体峰电位(PS)的幅值与区域兴奋性突触后场电位(f-EPSP)斜率均较正常对照组存在显著性差异。给予高频刺激(HFS)后，各阶段给铝组小鼠PS幅值分别较HFS前增加10.39％、7.25％及2.27％; f-EPSP斜率较HFS前增加9.83％、6.63％及-4.28％。提示小鼠在染铝6个月时突触可塑性已经发生退行性改变，且伴随着染铝时间的延长，突触可塑性发生进行性损害。 　　 3.铝与NFTs形成之间的关联 　　组织荧光染色结果显示，当皮层神经元内铝阳性荧光强度较弱时，相同位置上未见NFTs阳性荧光染色，随着神经元内铝阳性荧光增强，相应位置上开始出现NFTs荧

关键词：人参皂甙Rb1 铝中毒突触可塑性神经原纤维缠结糖原合成激酶-3β 蛋白磷酸酶2A 桑色素染色法噻嗪红染色法

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阿尔茨海默病脑白质损害的病理及功能影像学特征研究

阿尔茨海默病脑白质损害的病理及功能影像学特征研究

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作者：王建华河北医科大学

学位级别：博士

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的痴呆原因,早期表现记忆力下降,以后逐渐出现语言、推理、判断、计算及定向能力的进行性下降,多伴有行为异常、人格改变和日常生活能力的下降。AD的病理特征为老年斑（senile plaques... 详细信息

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的痴呆原因,早期表现记忆力下降,以后逐渐出现语言、推理、判断、计算及定向能力的进行性下降,多伴有行为异常、人格改变和日常生活能力的下降。AD的病理特征为老年斑（senile plaques, SPs）、神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）、神经元脱失和脑皮质变性萎缩。轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）被认为是一种介于正常老年人与AD之间的中间过渡状态,表现为能够被家人证实的记忆、语言或其他方面的智能损害,但不影响日常生活能力。一般认为多数遗忘型MCI（aMCI）最终将发展为AD,每年约10%～15%转化为AD。我国有数百万AD患者,正在成为一个庞大的人群。AD除增加家庭和社会的照料负担以外,还使家庭和政府付出了巨大的经济支出。目前AD仍无有效的治疗方法,早期诊断及早期干预是当前的研究热点。早期AD和MCI是很多药物和疫苗的治疗目标,目的是减慢或阻止AD病理的发展。然而,只有晚期AD才能做出准确的临床诊断,此时药物治疗几乎无效。结构影像学在AD的早期诊断中一直扮演着重要的角色,但以往的研究多致力于AD大脑形态学改变,如选择性颞叶内侧海马结构、内嗅皮层线性及体积变化可出现在AD早期阶段。有很多证据显示,仅凭视觉评估海马萎缩就能很精确地鉴别AD和认知功能正常的老年人。然而,当海马结构及内嗅皮层出现明显的形态学改变时,AD病程往往已进展到较晚期。最新的研究认为,早期AD及MCI在皮质结构未发生改变前,脑功能就发生了改变,这种改变可能与白质损害引起的皮质中枢的信息联络中断有关。血管性痴呆（vascular dementia, VD）,尤其是皮质下缺血型血管性痴呆（包括Binswanger病）的特征性病理改变为皮质下腔隙性梗死和深部白质损害（white matter lesions, WMLs）。WMLs被认为与小血管病变引起的慢性缺血有关。然而,WMLs不只见于VD,多数AD患者及一部分MCI患者也存在着传统影像学上可见的白质损害。尽管神经影像学和神经病理学已经证实AD和MCI患者存在脑白质大体和微结构改变,但这些白质改变的临床意义及病理生理机制仍需要进一步研究确定。有些研究报道,与非痴呆老人比较AD患者WMLs更加明显,而另一些研究未得到同样的结论。此外,AD患者WMLs与认知功能的关系也仍不清楚,有些研究提示WMLs与认知功能有关,伴有WMLs的AD患者认知功能障碍更加明显;而其他一些研究未发现二者之间的关系。因此,AD患者尤其是早期患者WMLs的临床意义仍未明了。一项定量研究发现,WMLs与记忆障碍、处理速度和执行功能有关。另有很多研究一致认为,WMLs与年龄、高血压及其他心血管危险因素也有关,提示其可能是一种血管相关性疾病,尽管这种改变是一种非特异性病理改变。越来越多的病理学证据显示,AD患者存在着明显的白质损害和功能异常。有病理学证实,WMLs在AD临床症状显现中扮演着重要作用,WMLs的加重可能增加罹患AD的危险性。另有很多研究发现,除了常见于灰质区的典型病理损害神经元脱失外,AD患者脑白质组织中还存在广泛的常见于原发白质疾病的特征改变,包括轴突、少突胶质细胞及脂质成分的减少及星形胶质细胞反应性增生等。定量检测方法出现以前,WMLs研究多集中在影像学视觉评分法。近年来,随着磁共振液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）新序列的出现,半自动定量测量成为研究热点。AD的研究多应用FLAIR序列以及基于强度阈值的半自动分割法定量检测WMLs的体积。虽然传统MRI能够显示AD患者的全脑及特异性脑结构的萎缩,但对皮质下白质的研究受到很多限制,尤其是当无明显白质高信号时,传统MRI就显得更加无能为力。弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是近年发展起来的一种非侵入性水弥散成像技术,可用于活体定量检测水分子的弥散方向和程度,进而提供大脑结构的容量、方向和几何形状,同时也可反映传统MRI无明显WMLs的脑白质微细结构的改变。组织内水的弥散在各个方向上是不相同的,这是因为其受到细胞膜及细胞骨架神经微丝、微管的限制。水分子沿纤维方向更易弥散的特性称为各向异性,其中部分各向异性（fractional anisotropy, FA）最常用,其能够显示白质纤维功能和结构的完整性。平均弥散系数（mean diffusivity, MD）可以测量水弥散的程度,从而反映脑白质的结构和病理改变。有报道显示,白质区轴突、少突胶质细胞的减少以及星形胶质细胞

关键词：阿尔茨海默病轻度认知障碍白质损害核磁共振神经病理学弥散张量成像质子磁共振波谱神经原纤维缠结老年斑

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Alzheimer病多重转基因小鼠模型研究进展

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中华老年医学杂志 2004年第12期23卷 896-898页

作者：袁慧张苏明华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科

Alzheimer病(AD)是常见的老年人慢性退行性神经疾病之一,迄今为止,其病因、发病机制并未明确;AD的主要病理学标志包括老年斑和神经原纤维缠结(NFTs).目前AD可分为家族性AD和散发型AD;虽然家族性AD所占的比例极少,但随着分子遗传学研究... 详细信息

Alzheimer病(AD)是常见的老年人慢性退行性神经疾病之一,迄今为止,其病因、发病机制并未明确;AD的主要病理学标志包括老年斑和神经原纤维缠结(NFTs).目前AD可分为家族性AD和散发型AD;虽然家族性AD所占的比例极少,但随着分子遗传学研究的深入,已发现诸多AD相关基因,包括淀粉样前体蛋白(APP)、早老蛋白1(PS1)及早老蛋白2(PS2)基因、载脂蛋白(apo)E4等位基因等.最近,国外学者又报道了α1抗糜蛋白酶(ACT)基因、内质网相关的结合蛋白质(ERAB)基因可能与AD相关.这些基因对了解散发性、非典型性AD的病因也将起到重要作用.因此,建立AD多重转基因小鼠模型,欲求更准确、完整的再现AD的病理特征,可为人们认识AD的发病机制提供有效的佐证。

关键词：家族性老年人转基因小鼠模型常见神经原纤维缠结退行性神经疾病研究进展发现淀粉样前体蛋白 APP

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tau蛋白相关阿尔茨海默病治疗进展

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中国老年学杂志 2012年第6期32卷 1308-1310页

作者：靳慧张英东杨霞丁斌蓉涂秋云中南大学湘雅三医院干部医疗中心湖南长沙410013 中南大学湘雅二医院精神卫生研究所

阿尔茨海默病（AD）为最常见的老年期痴呆类型,目前尚无特效治疗方法。临床上正式批准使用的抗AD药物主要为胆碱酯酶抑制剂及美金刚胺,一般仅能改善临床症状而不能阻滞AD进展。

关键词：阿尔茨海默病治疗神经原纤维缠结 tau蛋白

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胆固醇24S-羟化酶与阿尔茨海默病

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中华老年医学杂志 2006年第8期25卷 634-636页

作者：何小明张振馨中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经科

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经变性疾病,65岁以上的痴呆人群中,有一半以上可归因于***的特征性病理变化有两类：一是以β-淀粉样蛋白（Aβ）为中心的沉积于细胞间的老年斑,二是细胞内的神经原纤维缠结（NFT）.迄今为止,AD的病因... 详细信息

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经变性疾病,65岁以上的痴呆人群中,有一半以上可归因于***的特征性病理变化有两类：一是以β-淀粉样蛋白（Aβ）为中心的沉积于细胞间的老年斑,二是细胞内的神经原纤维缠结（NFT）.迄今为止,AD的病因尚未明了.大量的研究表明,胆固醇的代谢在AD的发病机制中可能起着重要作用,Aβ的产生、聚积及tau蛋白的磷酸化均与胆固醇代谢有关.然而,胆固醇不能透过血脑屏障,在颅内,它主要通过胆固醇24S-羟化酶（CYP46）转化为24S-羟胆固醇,24S-羟胆固醇能够通过转运机制透过血脑屏障,从而保持胆固醇在脑内的动态平衡.

关键词：胆固醇代谢阿尔茨海默病羟化酶 β-淀粉样蛋白神经原纤维缠结神经变性疾病血脑屏障 65岁以上 tau蛋白病理变化

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内质网应激与Alzheimer病

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中华神经科杂志 2005年第9期38卷 586-588页

作者：张红菊赵忠新第二军医大学附属长征医院神经内科上海200003

Alzheimer病(Alzheimer's disease, AD)是老年人常见的神经系统变性病,其临床特点是隐匿起病,病情进行性加重,出现认知障碍和行为异常.病理特点为脑神经细胞外出现β淀粉样肽(Aβ)聚集形成的神经斑或称老年斑、脑神经细胞内tau蛋白... 详细信息

Alzheimer病(Alzheimer's disease, AD)是老年人常见的神经系统变性病,其临床特点是隐匿起病,病情进行性加重,出现认知障碍和行为异常.病理特点为脑神经细胞外出现β淀粉样肽(Aβ)聚集形成的神经斑或称老年斑、脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结(NFT)、脑皮质神经细胞减少及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性.AD的病因学和发病机制尚不清楚,但已有许多假说,如Aβ产物过多、tau蛋白的异常磷酸化、过氧化作用、炎症因素、金属与细胞内钙紊乱、遗传因素等[1].近年来因蛋白质折叠障碍造成的异常蛋白质的聚集在神经变性疾病中所起的作用日益受到重视,内质网应激(ERS)与功能障碍也相应受到关注.以下综述AD与内质网应激相关的研究进展。

关键词： Alzheimer病内质网应激神经系统变性病 disease 神经原纤维缠结蛋白异常进行性加重 β淀粉样肽神经细胞内

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涤痰汤及其拆方对阿尔茨海默病大鼠神经保护作用的研究

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中国中西医结合杂志 2019年第11期39卷 1385-1389页

作者：尹漾阳王平湖北中医药大学基础医学院病理学教研室武汉430065 湖北中医药大学老年医学研究所武汉430065

目的观察涤痰汤及其拆方对阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)模型大鼠的神经保护作用。方法通过对SD大鼠海马注射Aβ1-42复制AD大鼠模型。84只动物随机分为对照组、模型组、涤痰汤全方组、涤痰汤拆方1组(半夏+姜南星)、涤痰汤拆方2... 详细信息

目的观察涤痰汤及其拆方对阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)模型大鼠的神经保护作用。方法通过对SD大鼠海马注射Aβ1-42复制AD大鼠模型。84只动物随机分为对照组、模型组、涤痰汤全方组、涤痰汤拆方1组(半夏+姜南星)、涤痰汤拆方2组(橘红+石菖蒲)、涤痰汤拆方3组(人参+茯苓+甘草)、涤痰汤拆方4组(枳实+竹茹),每组12只。灌胃4周后利用Morris水迷宫、Bielschowsky′s银染、Western Blot、ELISA分别检测各组大鼠空间学习记忆能力、海马神经原纤维缠结情况、β淀粉样前体蛋白(APP)磷酸化水平和β-淀粉样蛋白(Aβ)含量的变化。结果与对照组比较,模型组大鼠空间学习记忆能力明显下降(P<0.05,P<0.01),神经原纤维缠结明显增多(P<0.01),APP蛋白Thr668位点的磷酸化水平明显增加(P<0.01),海马Aβ1-42的生成明显增加(P<0.01)。与模型组比较,涤痰汤全方组及各拆方组模型鼠空间学习记忆障碍均改善(P<0.05,P<0.01),模型鼠海马的神经原纤维缠结减轻,APP蛋白Thr668位点的磷酸化水平下调(P<0.05,P<0.01),海马Aβ1-42的生成减少(P<0.01)。结论涤痰汤全方组和拆方组能减轻AD模型鼠脑神经病理学改变、减少Aβ的生成,从而发挥神经保护作用。

关键词：涤痰汤拆方阿尔茨海默病神经原纤维缠结 β淀粉样蛋白

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丙戊酸钠对APP/PS1双重转基因小鼠脑组织Tau蛋白的影响

引用

第三军医大学学报 2012年第12期34卷 1167-1170页

作者：赵蕾龙志敏贺桂琼宋冲楚亚楠重庆医科大学神经科学研究中心重庆400016 重庆医科大学基础医学院人体解剖学教研室重庆400016

目的探讨丙戊酸钠(valproic acid,VPA)对APP/PS1双转基因阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)模型小鼠丝氨酸262位点Tau蛋白过度磷酸化(p-Tau-ser262)及神经细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)的影响。方法 3月龄APP/PS1双重转基因AD模型小鼠20只,均分为VPA治疗组和生理盐水对照组(每组10只)。腹腔注射VPA和等量生理盐水4周后取材,应用免疫组化方法检测各组AD模型鼠脑内p-Tau-ser262阳性细胞表达,HE染色显示NFTs的数量及分布变化;Western blot分析各组AD模型鼠脑内糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase3β,GSK-3β)ser9位点磷酸化水平。结果免疫组化结果显示,VPA治疗组AD模型小鼠p-Tau-ser262阳性细胞数皮质(5.01±0.71)、海马(5.29±1.32)、嗅球(10.06±3.36)、小脑(13.54±1.51),与生理盐水对照组[分别为(8.60±1.82)、(9.00±1.87)、(56.00±6.67)、(22.02±1.98)]相比明显减少(P<0.05,P<0.01);HE染色结果显示:VPA治疗组小鼠海马(1.33±0.71)和大脑皮质区内(1.90±0.88)NFTs数量与生理盐水对照组[分别为(5.89±0.92)、(6.08±1.61)]相比明显减少(P<0.01);Western blot检测结果显示:VPA治疗组AD模型鼠脑内GSK-3β蛋白ser9磷酸化水平(126.88±5.61)明显高于生理盐水对照组(73.34±3.61)(P<0.01)。结论 VPA可明显减少AD模型小鼠脑内Tau蛋白的过度磷酸化及NFTs的形成;VPA发挥保护作用的机制可能与下调GSK-3β活性有关。

关键词：丙戊酸钠阿尔茨海默病神经原纤维缠结 Tau蛋白

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