检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：张军四川大学

学位级别：博士

目的:探讨程序性细胞死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1,PD-1)和程序性细胞死亡蛋白配体1(Programmed cell death protein ligand 1,PD-L1)表达对肝内胆管细胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)预后的影响。初步探讨PD-1/PD-L1表达及预后相关的磁共振(Magnetic resonance imaging,MRI)生物标志物与肿瘤内免疫微环境及纤维基质的相关性。基于MRI生物标志物预测ICC的PD-1/PD-L1表达和预后。材料和方法:基于组织病理学方法评估98例ICC的PD-1及PD-L1表达,CD3、CD4和CD8 T淋巴细胞计数以及肿瘤内纤维基质形态和丰度。使用Kaplan-Meier和Cox回归方法来分析PD-1及PD-L1表达状态对ICC预后的影响。分别从增强动脉期和门静脉期MRI图像中提取Radiomics特征,通过Spearman相关分析及最小绝对收缩和选择算子方法,筛选与ICC的PD-1/PD-L1表达及预后相关的Radiomics特征。通过单因素及多因素分析,筛选与ICC的PD-1/PD-L1表达及预后相关的MRI影像特征及临床病理因素。采用Pearson或Spearman相关分析筛选的MRI影像特征、MRI Radiomics特征与肿瘤内CD3、CD4、CD8T淋巴细胞计数及纤维基质形态和丰度的相关性。选择预测PD-1/PD-L1表达及预后效能最好的MRI Radiomics特征并计算相应的影像组学分数(Radiomics score,Radscore)作为生物标志物。使用Radscore、MRI影像特征和临床病理因素分别或组合建立预测PD-1和PD-L1表达的模型。基于Cox回归方法,建立临床预后预测模型;选择模型的中位数作为临界值,将ICC患者分为高危险组和低危险组。绘制校准曲线评估模型的预测效能。结果:PD-1阳性表达和PD-1阴性表达ICC患者的5年生存率分别为12.5%和48.3%(p<0.05);而PD-L1阳性表达和PD-L1阴性表达ICC患者的5年生存率分别为21.9%和39.4%(p<0.05)。在预测PD-1表达的模型中,效能最好的是包括Radscore、MRI影像特征和临床病理因素的综合模型,其曲线下面积为0.897。在预测PD-L1表达的模型中,效能最好的是基于增强动脉期MRI Radiomics模型,其曲线下面积为0.890。PD-1表达、PD-L1表达及预后相关的部分MRI影像特征及MRI Radiomics特征与肿瘤内CD3、CD4、CD8 T淋巴细胞计数以及肿瘤内纤维基质形态和丰度弱正相关(r=0.21-0.41,P<0.05)或弱负相关(r=-0.21--0.25,P<0.05)。PD-1表达、PD-L1表达、淋巴结转移、癌胚抗原、影像分类和Radscore是ICC预后的独立影响因子。基于上述预后影响因子建立临床预后预测模型(C指数,0.786;95%CI:0.740,0.832);基于模型的中位数(1.8),将ICC患者分为高危险组(中位数,2.69;95%CI:2.16,3.19)和低危险组(中位数0.97;95%CI:0.3,1.4)。两组的1年、3年和5年生存概率分别为55.1%,10.2%,6.1%和89.8%,67.3%,61.2%(p<0.001)。临床预后预测模型的校准曲线显示预测结果与观察结果之间的一致性较好。结论:PD-1阳性表达或PD-L1阳性表达的ICC预后差,PD-1/PD-L1通路可以作为ICC的治疗靶点。MRI影像特征与MRI Radiomics特征可以作为预测PD-1/PD-L1表达及预后的无创性生物标志物,其中部分特征与肿瘤内免疫微环境及纤维基质相关。基于MRI生物标志物构建预测PD-1/PD-L1表达及预后的模型效能较好,结果有待外部多中心验证。

关键词：肝内胆管细胞癌磁共振成像程序性细胞死亡蛋白1 程序性细胞死亡蛋白配体1 生物标志物影像组学

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HPV16感染乳腺癌MCM7、PD1、PD-L1表达水平及其临床意义

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中华医院感染学杂志 2021年第24期31卷 3742-3746页

作者：马友龙司景元延靖蕾曹振东祁海艳承德医学院附属医院乳腺外科河北承德067000 承德医学院附属医院南区手术室河北承德067000 承德市中心医院骨科二病区河北承德067000 承德医学院附属医院影像医学科河北承德067000

目的分析人乳头瘤病毒16型(HPV16)感染、微小染色体维持蛋白7(MCM7)、程序性细胞死亡蛋白1(PD1)、程序性死亡受体-配体1(PD-L1)表达水平与乳腺癌的相关性。方法选取2018年1月-2020年1月医院女性乳腺手术切除病例,对其手术标本进行分析,... 详细信息

目的分析人乳头瘤病毒16型(HPV16)感染、微小染色体维持蛋白7(MCM7)、程序性细胞死亡蛋白1(PD1)、程序性死亡受体-配体1(PD-L1)表达水平与乳腺癌的相关性。方法选取2018年1月-2020年1月医院女性乳腺手术切除病例,对其手术标本进行分析,其中乳腺癌80例(乳腺癌组),乳腺增生76例(乳腺增生组)及其正常乳腺组织(正常组,n=76),经原位杂交法测定HPV16感染情况,免疫组化法检测MCM7、PD1、PD-L1蛋白表达,并分析其与HPV16感染、病理参数、预后关系。结果乳腺癌组HPV16感染率及MCM7、PD1、PD-L1蛋白阳性率高于乳腺增生组、正常组,乳腺增生组各指标高于正常组(P<0.05);乳腺癌患者中,HPV16感染者的MCM7、PD1、PD-L1蛋白阳性率高于未感染HPV16者(P<0.05);乳腺癌患者HPV16感染与MCM7、PD1、PD-L1蛋白阳性率呈正相关(P<0.05);乳腺癌患者HPV感染与年龄、淋巴结转移有关,MCM7、PD1阳性表达与组织学分级、淋巴结转移有关,PD-L1阳性表达与临床分期、组织学分级有关(P<0.05);组织学分级、淋巴结转移、HPV16感染、MCM7、PD1阳性表达为乳腺癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)。结论HPV16感染、MCM7、PD1、PD-L1表达水平与乳腺癌有明显相关性,HPV16感染者的MCM7、PD1、PD-L1表达水平更高,且HPV16、MCM7、PD1、PD-L1表达与患者病理参数、预后有一定关联。

关键词： HPV16感染微小染色体维持蛋白7 程序性细胞死亡蛋白1 程序性死亡受体-配体1 乳腺癌

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免疫检查点在结直肠癌治疗中的研究现状

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中华实验外科杂志 2021年第12期38卷 2562-2565页

作者：黄锐丁杰曾家兴樊斐贵州医科大学临床医学院贵阳550004 贵州省人民医院胃肠外科贵阳550002

随着肿瘤免疫疗法的研究,免疫治疗已成为继手术、化学疗法、放射疗法和靶向治疗之后又一种治疗结直肠癌的重要手段。其中免疫检查点通过对适应性免疫反应进行调节,从而促进癌细胞发生免疫逃逸,在癌症的发生发展中发挥着重要作用。近年来... 详细信息

随着肿瘤免疫疗法的研究,免疫治疗已成为继手术、化学疗法、放射疗法和靶向治疗之后又一种治疗结直肠癌的重要手段。其中免疫检查点通过对适应性免疫反应进行调节,从而促进癌细胞发生免疫逃逸,在癌症的发生发展中发挥着重要作用。近年来,以程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)及细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)抗体为代表的免疫检查点抑制剂在结直肠癌尤其是微卫星高度不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌治疗中发挥重要作用。本文针对PD-1/PD-L1及CTLA-4抗体在结直肠癌治疗领域的研究现状展开综述。

关键词：结直肠癌免疫检查点免疫治疗程序性细胞死亡蛋白1 程序性细胞死亡配体1 细胞毒性T淋巴细胞抗原4

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人参皂苷Rg3:一种潜在的治疗非小细胞肺癌的天然药物

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中华中医药学刊 2022年第2期40卷 156-159,I0024页

作者：王爱华刘维金玥樊一桦张淑敏张博天津中医药大学第一附属医院天津300193 天津市中药方剂与证候重点实验室天津300193 国家中医针灸临床研究中心天津300193

肺癌是癌症相关死亡的主要原因,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常见的肺癌亚型。人参皂苷Rg3是从人参中分离得到的一种甾体皂苷,已被国家食品药品监督管理局批准用于NSCLC。目前研究发现,人参皂苷Rg3可以通过几种... 详细信息

肺癌是癌症相关死亡的主要原因,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常见的肺癌亚型。人参皂苷Rg3是从人参中分离得到的一种甾体皂苷,已被国家食品药品监督管理局批准用于NSCLC。目前研究发现,人参皂苷Rg3可以通过几种不同机制对NSCLC起到治疗作用。首先,人参皂苷Rg3通过激活VRK1/P53BP1通路保护DNA的完整性,从而抑制肿瘤的发生和肿瘤细胞的存活。其次,Rg3能降低程序性细胞死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1,PD-L1)的表达,恢复T细胞对癌细胞的细胞毒性。同时,Rg3还可以抑制PD-1与PD-L1的结合。第三,Rg3通过PI3K/Akt、NF-κB、EGFR、FUT4/LeY等多种信号通路诱导肺癌细胞凋亡。这些发现揭示了Rg3在NSCLC中的作用,为开发防治肺癌的新药提供了新思路。

关键词：人参皂苷Rg3 非小细胞肺癌 DNA完整性程序性细胞死亡蛋白1 细胞凋亡

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TP53基因作为非小细胞肺癌靶向及免疫治疗疗效预测指标的价值及机制

TP53基因作为非小细胞肺癌靶向及免疫治疗疗效预测指标的价值及机...

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作者：王守正北京协和医学院

学位级别：博士

[背景]作为第二代EGFR-TKI,一线阿法替尼治疗可显著延长晚期EGFR常见或少见敏感突变NSCLC患者的PFS。既往研究提示TP53突变是一、二代EGFR-TKI治疗的PFS及OS的危险因素。但这些研究中纳入的二代EGFR-TKI以及EGFR少见突变患者的样本量极... 详细信息

[背景]作为第二代EGFR-TKI,一线阿法替尼治疗可显著延长晚期EGFR常见或少见敏感突变NSCLC患者的PFS。既往研究提示TP53突变是一、二代EGFR-TKI治疗的PFS及OS的危险因素。但这些研究中纳入的二代EGFR-TKI以及EGFR少见突变患者的样本量极少,极大程度体现的是TP53突变对一代EGFR-TKI治疗EGFR 19de1以及21L858R突变患者疗效的影响。因此,本研究通过回顾性分析使用阿法替尼治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者,探究真实世界中阿法替尼的疗效及其影响因素,尤其是TP53基因对于阿法替尼疗效及患者生存的影响。[方法]本研究回顾性筛选了 2017年6月1日至2020年12月31日于中国医学科学院肿瘤医院接受阿法替尼治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者,并选择基线基因检测信息完整的患者纳入研究。回顾性收集患者的人口学及临床特征、基线基因谱、各线治疗及其疗效以及患者的生存信息。本研究使用K-M法计算阿法替尼治疗的PFS及OS,并使用Cox比例风险回归模型来探索影响PFS及OS的因素。使用Pearson's卡方检验或Fisher's精确检验比较不同组别中人口学及临床特征的差异以及ORR的差异。[结果]本研究共纳入阿法替尼治疗晚期NSCLC患者43例,其中EGFR少见突变患者25例(58.1%),一线阿法替尼治疗患者32例(74.4%),TP53突变患者29例(67.4%)。一线阿法替尼治疗患者的ORR为39.3%,中位PFS为10.8个月(95%CI,6.8-14.8),中位 OS 为 45.5 个月(95%CI,30.5-60.5)。TP53 突变组与野生组的 ORR无统计学差异(38.9%vs.40.0%,p=1.000)。TP53野生型患者较TP53突变患者的疾病进展(HR,0.327;95%CI,0.119-0.899;p=0.030)及死亡.(HR,0.093;95%CI,0.012-0.705;p=0.022)风险均显著降低。TP53错义突变与非错义突变患者的中位PFS(p=0.851)以及中位OS(p=0.136)均无统计学差异。TP53破坏性突变与非破坏性突变患者的中位PFS(p=0.481)以及中位OS(p=0.193)亦均无统计学差异。多因素Cox回归分析显示,TP53突变为一线阿法替尼治疗PFS的独立危险因素(HR,3.022;95%CI,1.084-8.429;p=0.035),但 TP53 突变并不与 OS 独立相关(p=0.194),而阿法替尼治疗后出现颅内进展为OS的独立危险因素(HR,6.297;95%CI,1.461-27.136;p=0.014)。[结论]TP53突变是阿法替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC的PFS的独立危险因素,但并非OS的独立危险因素,TP53不同突变亚型患者的中位PFS及OS无显著差异。[背景]EGFR-TKI是EGFR敏感突变肺腺癌患者的标准一线治疗方案,然而EGFR-TKI的耐药不可避免。与TP53野生型患者相比,TP53突变患者接受EGFR-TKI治疗的疗效及生存获益显著欠佳。因此对于EGFR+/TP53+肺腺癌患者而言,EGFR-TKI耐药后治疗的排兵布阵十分重要。虽然ICIs在晚期肺腺癌患者中展现出了可喜的抗肿瘤效果,但EGFR突变患者的ICIs疗效及生存获益显著劣于EGFR野生型患者。遗憾的是,常见免疫治疗疗效预测指标,包括PD-L1表达以及TMB均不能有效筛选EGFR突变患者中潜在可获益患者。因此,进一步找到可以有效识别能从ICIs治疗中获益的EGFR突变肺腺癌患者亚组的预测指标就显得尤为重要。本研究旨在探究TP53突变状态对ICIs治疗EGFR-TKI耐药后肺腺癌患者疗效的预测价值以及TP53突变对EGFR突变患者肿瘤微环境的影响。[方法]本研究首先通过回顾性纳入于中国医学科学院肿瘤医院接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗的EGFR突变晚期肺腺癌患者,分析TP53突变对于预测免疫治疗临床获益的价值。随后通过对TCGA数据库中EGFR突变肺腺癌患者的基因组及转录组数据的综合分析,探索TP53突变状态对PD-L1表达、TMB以及TIICs的影响。最后本研究收集本院EGFR突变患者配对的EGFR-TKI治疗前基线以及耐药后组织标本,通过免疫组化染色分析肿瘤微环境在EGFR-TKI治疗前后的动态变化,探究TP53突变对肿瘤微环境的影响。[结果]本研究共纳入42例接受ICIs治疗的EGFR突变晚期肺腺癌患者,其中24例(57.1%)为TP53突变患者。TP53突变患者的中位PFS显著优于TP53野生型患者(6.7个月vs.2.6个月,p=0.003)。多因素Cox回归分析结果显示,TP53突变与更长的 PFS 独立相关(HR,0.

关键词：阿法替尼表皮生长因子受体非小细胞肺癌疗效预测指标 TP53 TP53 EGFR突变肺腺癌免疫治疗肿瘤微环境生物标志物肺腺癌程序性细胞死亡蛋白1 免疫治疗疗效预测 TP53变异等位基因频率非小细胞肺癌疗效预测免疫联合治疗 TP53

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PD-1溶瘤病毒对小鼠卵巢癌的抗肿瘤活性

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中国老年学杂志 2024年第6期44卷 1469-1472页

作者：唐国玲黄山鹰刘剀胡海燕曾薇薇苏圣梅阎恺南方医科大学附属深圳妇幼保健院妇科广东深圳518000

目的探讨程序性细胞死亡蛋白(PD)-1溶瘤病毒对卵巢癌的抗肿瘤活性。方法向C57BL/6J小鼠右前腋下注射人卵巢癌腺癌细胞系SKOV3构建卵巢癌小鼠模型,分别以不同滴度的PD-1溶瘤病毒,测量小鼠肿瘤体积,筛选最佳滴度。将构建好的卵巢癌模型小... 详细信息

目的探讨程序性细胞死亡蛋白(PD)-1溶瘤病毒对卵巢癌的抗肿瘤活性。方法向C57BL/6J小鼠右前腋下注射人卵巢癌腺癌细胞系SKOV3构建卵巢癌小鼠模型,分别以不同滴度的PD-1溶瘤病毒,测量小鼠肿瘤体积,筛选最佳滴度。将构建好的卵巢癌模型小鼠随机分为模型组、PD-1抗体组、单独溶瘤病毒组、PD-1溶瘤病毒组,每组16只。同时设置对照组16只。测定小鼠肿瘤体积、肿瘤质量;流式细胞术检测T淋巴细胞亚群CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+);酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素(IL)-2、IL-10、干扰素(IFN)-γ浓度;免疫组化法检测肿瘤组织中P53、Ki67阳性表达情况。结果不同PD-1溶瘤病毒滴度的卵巢癌小鼠肿瘤体积比较差异有统计学意义(P<0.01);随着PD-1溶瘤病毒滴度的升高肿瘤体积逐渐降低。当PD-1溶瘤病毒滴度达到5×10^(7)时卵巢癌小鼠肿瘤体积不再明显降低,与1×10^(8)时肿瘤体积之间比较差异无统计学意义(P>0.05),因此后续实验以PD-1溶瘤病毒滴度5×10^(7)处理卵巢癌小鼠。PD-1抗体组、单独溶瘤病毒组、PD-1溶瘤病毒组肿瘤体积、肿瘤质量、CD8^(+)、IL-10、P53、Ki67阳性率明显低于模型组,脾脏指数、胸腺指数、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)、IL-2、IFN-γ明显高于模型组(P<0.05);PD-1溶瘤病毒组脾脏指数、胸腺指数、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)、IL-2、IFN-γ水平明显高于PD-1抗体组、单独溶瘤病毒组,肿瘤体积、肿瘤质量、CD8^(+)、IL-10水平、P53、Ki67阳性率明显低于PD-1抗体组、单独溶瘤病毒组(均P<0.05)。结论PD-1溶瘤病毒能够明显改善免疫器官功能,激活免疫系统,提高抗肿瘤免疫活性;此外PD-1溶瘤病毒还可通过下调P53、Ki67表达来抑制卵巢癌的发展。

关键词：卵巢癌程序性细胞死亡蛋白1 溶瘤病毒免疫活性

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仑伐替尼单药及联合治疗晚期肝细胞癌的临床分析

仑伐替尼单药及联合治疗晚期肝细胞癌的临床分析

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作者：马小忱天津医科大学

学位级别：硕士

目的:肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一,大多数患者就诊时已是中晚期。仑伐替尼是用于晚期HCC治疗的一线靶向药物,研究已证实仑伐替尼单药治疗安全有效。程序性细胞死亡蛋白1(Programmed cell death p... 详细信息

目的:肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一,大多数患者就诊时已是中晚期。仑伐替尼是用于晚期HCC治疗的一线靶向药物,研究已证实仑伐替尼单药治疗安全有效。程序性细胞死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1,PD-1)抗体可用于治疗恶性肿瘤。经肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是不可切除的HCC主要治疗方法。本研究拟分析比较仑伐替尼单药治疗、仑伐替尼联合PD-1治疗、仑伐替尼联合TACE治疗晚期HCC的有效性和安全性。方法:本研究回顾了2018年12月01日至2019年5月31日就诊于天津医科大学肿瘤医院的晚期HCC患者59例,包括仑伐替尼单药治疗组20例、仑伐替尼联合PD-1治疗组20例、仑伐替尼联合TACE治疗组19例。收集患者基线及四次随访的影像学资料和血化验结果,根据改良的实体肿瘤反应评估标准(Modified response evaluation criteria in solid tumors,m RECIST)分别测量靶病灶长度、记录非靶病灶存在状态及有无新发病灶,统计患者3级及3级以上不良事件(Adverse events,AEs)发生情况,计算(Albumin-bilirubin,ALBI)评分,比较总反应中完全缓解(Complete response,CR)、部分缓解(Partial response,PR)、疾病稳定(Stable disease,SD)和疾病进展(Progression disease,PD)的病例数,比较无进展生存期(Progression-free survival,PFS)、客观缓解率(Objective response rate,ORR)、疾病控制率(Disease control rate,DCR)及治疗起效时间和肿瘤抑制持续时间。结果:(1)根据m RECIST标准评价三种治疗方法ORR:仑伐替尼单药治疗组为45.00%;仑伐替尼联合PD-1治疗组ORR为60.00%;仑伐替尼联合TACE治疗组ORR为52.63%。三组治疗方法ORR差异无统计学意义(P=0.527)。(2)根据m RECIST标准评价三种治疗方法DCR:仑伐替尼单药治疗组DCR为95.00%;仑伐替尼联合PD-1治疗组DCR为90.00%;仑伐替尼联合TACE治疗组DCR为89.47%。三组治疗方法DCR差异无统计学意义(P=0.605)。(3)第一次随访仑伐替尼联合TACE治疗组患者ORR明显优于仑伐替尼单药治疗组患者(P=0.008),其余差异无统计学意义。(4)比较基线及四次随访靶病灶肿瘤长度总和的变化:在第三次随访时,仑伐替尼联合TACE治疗组靶病灶肿瘤长度总和平均缩小59.6%,显著优于仑伐替尼单药治疗组(32.2%,P=0.017)和仑伐替尼联合PD-1治疗组(31.2%,P=0.042)。(5)患者治疗期间发生3级及3级以上AEs:仑伐替尼联合TACE治疗组发生9例(36.00%),仑伐替尼联合PD-1治疗组发生12例(46.15%)。最常见的为高血压21例(26.92%),肝功能异常5例(6.41%)及蛋白尿4例(5.13%),所有患者未发生严重AEs。比较基线及末次随访的ALBI评分:仑伐替尼联合TACE治疗组ALBI评分为-2.30±0.23,显著高于仑伐替尼单药治疗组(-2.73±0.26,P=0.001)。(6)根据患者接受治疗后最佳反应分组,客观缓解的患者AFP水平显著高于SD及PD患者AFP水平(P=0.028)(7)仑伐替尼单药治疗组、仑伐替尼联合PD-1治疗组、仑伐替尼联合TACE治疗组PFS的差异无统计学意义(P=0.498),中位PFS分别为207.9、264.0、226.8天。(8)仑伐替尼单药治疗组、仑伐替尼联合PD-1治疗组、仑伐替尼联合TACE治疗组肿瘤抑制持续时间的差异无统计学意义(P=0.218),仑伐替尼联合PD-1治疗组未观察到中位肿瘤抑制持续时间,仑伐替尼单药治疗组、仑伐替尼联合TACE治疗组的中位肿瘤抑制持续时间分别为167.0、193.0天。(9)仑伐替尼联合TACE治疗组患者中位起效时间85.60天,仑伐替尼联合PD-1治疗患者中位起效时间88.18天,仑伐替尼单药治疗组中位起效时间111.67天。仑伐替尼联合治疗组起效时间显著优于单药治疗组(P=0.046)。结论:(1)仑伐替尼联合治疗晚期HCC一定程度上是安全有效的。(2)仑伐替尼联合PD-1治疗组对晚期HCC患者的治疗较仑伐替尼单药治疗组、仑伐替尼联合TACE治疗组可能具有更持久的肿瘤抑制效果,并且在之后的随访中一直显示出较好

关键词：肝细胞癌仑伐替尼程序性细胞死亡蛋白1 选择性动脉化疗栓塞术恶性肿瘤联合治疗

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PD-1阻断对BVDV急性感染小鼠效应性及记忆性CD8+T淋巴细胞形成及功能的影响

PD-1阻断对BVDV急性感染小鼠效应性及记忆性CD8+T淋巴细胞形成及...

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作者：白彤彤黑龙江八一农垦大学

学位级别：硕士

牛病毒性腹泻病毒（bovine viral diarrhea virus,BVDV）是感染反刍动物和猪的重要传染病原,能造成牛呼吸、消化和生殖系统的损害,诱导外周血淋巴细胞减少和免疫抑制,严重威胁牛群的健康。程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death ... 详细信息

牛病毒性腹泻病毒（bovine viral diarrhea virus,BVDV）是感染反刍动物和猪的重要传染病原,能造成牛呼吸、消化和生殖系统的损害,诱导外周血淋巴细胞减少和免疫抑制,严重威胁牛群的健康。程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death protein 1,PD-1）是在慢性病毒感染和癌症期间调节CD8+T细胞耗竭的中枢抑制性受体。PD-1在急性病毒感染期间也由活化的CD8+T细胞瞬时表达,但PD-1在调节T细胞效应分化和功能中的作用尚不清楚。有研究表明在急性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染的早期阶段使用抗PD-L1或抗PD-1抗体阻断PD-1通路,PD-1在从幼稚到效应CD8+T细胞转变过程中起抑制作用,缺乏PD-1也可导致后续记忆细胞发生衰竭及功能的丢失。流感病毒X31感染的研究中,PD-1的早期丢失会导致其过度激活CD8+T细胞,急性感染期间的细胞构成性缺乏PD-1或PD-L1的小鼠发展为受损CD8+T细胞存储器细胞内在的PD-1信号抑制效应细胞的扩张,导致记忆形成损伤。在BVDV急性感染的小鼠模型中,PD-1单抗阻断可恢复小鼠外周血CD4+T、CD8+T淋巴细胞的增殖,恢复其机体抗病毒功能,但其对效应性CD8+T淋巴细胞及记忆性CD8+T细胞分化、增殖的影响仍不清楚。因此,本研究应用BVDV急性感染小鼠模型,探究PD-1单抗阻断对BVDV感染小鼠CD8+T淋巴细胞活化、分化及记忆性CD8+T淋巴细胞形成的影响。首先,小鼠腹腔注射CP和NCP型BVDV,间隔24 h用PD-1单抗阻断,通过荧光定量PCR及流式细胞术等方法检测CD8+T淋巴细胞的活化、增殖及病毒感染早期的复制情况。结果显示,PD-1阻断促进CP BVDV、NCP BVDV感染小鼠外周血CD8+CD69+T细胞数量增加;与病毒感染组相比较,PD-1阻断后小鼠血液及脾脏CD8+T淋巴细胞表现出显著的活化,其中CP+PD-1组外周血CD8+CD25活化增加呈极显著上升趋势。增殖重要指标KI-67在CP+PD-1组血液CD8+T细胞中高表达,呈极显著上升趋势,在脾脏CD8+T细胞中呈显著上升趋势;NCP+PD-1组在外周血和脾脏CD8+T细胞中均呈极显著上升。脾脏及外周血CD8+T细胞病毒载量在BVDV感染后第7 d达到高峰,且PD-1阻断显著抑制BVDV在小鼠脾脏及外周血CD8+T中的复制,并在15 d内完全清除。其次,检测了BVDV感染小鼠模型中PD-1单抗阻断对效应期CD8+T淋巴细胞分化和功能的影响。结果显示,在BVDV感染后第7 d,流式细胞术检测CP+PD-1及NCP+PD-1组外周血CD8+T淋巴细胞中短寿命效应细胞（SLECs）分化均呈极显著升高,在CP型BVDV感染中观察到CP+PD-1组记忆性前体细胞（MPECs）分化显著降低,而NCP+PD-1组显现相反趋势,即MPECs分化显著增加。T-bet和Eomes是调控CD4 Th1细胞和CD8+CTLs等I型效应T细胞分化和功能的重要转录因子。结果表明,外周血CD8+T淋巴细胞中转录因子T-bet m RNA表达量在CP+PD-1组感染第7 d、10 d显著上调,而NCP+PD-1组表达量在第4 d、7 d、10 d均呈极显著升高;CP+PD-1组转录因子Eomes m RNA表达量则无明显变化,与之相反的是NCP+PD-1组Eomes m RNA表达量在第10 d表达显著上调。CP+PD-1及NCP+PD-1组第7 d CD8+T淋巴细胞IL-2、IFN-γ表达量显著升高。最后,通过流式细胞术、荧光定量PCR及ELISA方法检测了BVDV感染小鼠模型中,PD-1单抗阻断对记忆细胞分化的影响,及病毒二次感染后短期效应细胞（SLECs）、细胞因子表达量及病毒载量变化。结果表明,在初次感染后60 d,CP+PD-1组CD8+T中央型记忆细胞（TCM）和效应型记忆细胞（TEM）分化显著下降,NCP+PD-1组CD8+TCM、TEM无明显变化。二次BVDV感染后48 h,CP+PD-1组、NCP+PD-1组外周血CD8+T淋巴细胞SLEC表达量均呈显著减低趋势。CP+PD-1组外周血、脾脏CD8+T细胞中BVDV病毒载量在72小时显著升高;CP+PD-1组外周血CD8+T细胞培养液上清中IL-2显著减低,NCP+PD-1组外周血CD8+T细胞培养液上清中INF-γ极显著降低综上所述,PD-1单抗阻断能促进CP、NCP型BVDV急性感染小鼠早期CD8+T细胞的活化、分化及抗病毒功能,但PD-1缺失对CP型BVDV感染小鼠记忆性CD8+T细胞的形成及抗病毒功能造成严重影响,提示PD-1信号可能是记忆细胞形成的重要信号分子。本研究为探索基于免疫检测点PD-1的抗病毒治疗策略和作

关键词：牛病毒性腹泻病毒程序性细胞死亡蛋白1 效应性CD8+T细胞记忆性CD8+T细胞

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PD-1/PD-L1抑制剂通过调控巨噬细胞极化加速肝脏再生的实验研究

PD-1/PD-L1抑制剂通过调控巨噬细胞极化加速肝脏再生的实验研究

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作者：闫鑫郑州大学

学位级别：硕士

目的1.明确肝脏切除体积对肝脏部分切除术后肝脏再生情况和巨噬细胞的影响。2.研究PD-1/PD-L1抑制剂对巨噬细胞极化和肝细胞增殖的作用与机制。3.验证PD-1/PD-L1抑制剂对大鼠扩大肝切除术后肝脏巨噬细胞极化与肝脏再生的调控作用。方法1... 详细信息

目的1.明确肝脏切除体积对肝脏部分切除术后肝脏再生情况和巨噬细胞的影响。2.研究PD-1/PD-L1抑制剂对巨噬细胞极化和肝细胞增殖的作用与机制。3.验证PD-1/PD-L1抑制剂对大鼠扩大肝切除术后肝脏巨噬细胞极化与肝脏再生的调控作用。方法1.实施大鼠肝脏部分切除术构建大鼠不同比例肝脏部分切除模型。计算评价大鼠肝脏再生的相应指标,WB、IHC检测比较大鼠肝脏组织中ki-67和PCNA的表达,IHC、IF检测大鼠肝切除术后肝脏组织中巨噬细胞表型标志物蛋白CD68、iNOS和CD163的表达,ELISA分析血清中巨噬细胞分泌因子IL-6、PD-L1的水平。2.培养巨噬细胞并诱导分化成为不同表型后,使用PD-1/PD-L1抑制剂,WB检测巨噬细胞标志物CD68、iNOS和CD163的表达,ELISA检测巨噬细胞上清液中PD-L1和IL-6的含量;构建巨噬细胞与肝细胞共培养体系,CCK-8检测巨噬细胞极化对肝细胞增殖活性的影响、WB检测巨噬细胞对肝细胞增殖信号通路蛋白表达的影响。3.实施大鼠扩大肝切除模型,给予PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1,IHC检测巨噬细胞标志物表达,检测并计算反应肝脏再生指标,评价肝脏再生情况。结果1.大鼠扩大肝切除术后肝脏再生反应受抑制,POD1和POD3时LBW降低、KGR峰值延迟,肝脏组织中M2巨噬细胞标志物表达升高,血清中IL-6表达水平降低,肝脏组织和血液中PD-L1表达水平升高,差异有统计学意义(P<0.05)。2.M1巨噬细胞培养液上清中IL-6浓度明显升高,M2巨噬细胞培养液上清中PD-L1浓度明显升高,PD-1/PD-L1抑制剂可以使M2巨噬细胞蛋白中iNOS表达增高而CD163表达降低、细胞培养液上清中IL-6含量增高而PD-L1含量降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。CCK-8和WB表明巨噬细胞向M1型极化可促进肝细胞增殖,巨噬细胞向M2型极化可抑制肝细胞增殖,PD-1/PD-L1抑制剂可诱到M2巨噬细胞M1型极化转换、促进肝细胞增殖。WB表明巨噬细胞促进肝细胞增殖的过程中激活了 IL-6-STAT3/ERK/AKT信号通路。3.给予PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1治疗后,大鼠扩大肝脏部分切除术后肝脏组织中M1表型巨噬细胞标志物表达升高,肝脏再生明显改善。结论1.大鼠扩大肝切除术后肝脏再生延迟,M2巨噬细胞增多。***-1/PD-L1抑制剂可调节M2巨噬细胞向M1型极化转化,通过激活IL-6-STAT3/ERK/AKT信号通路促进肝细胞增殖。***-1/PD-L1抑制剂可以使大鼠扩大肝脏部分切除术后肝脏组织中M1巨噬细胞增多、促进肝脏再生。

关键词：程序性细胞死亡蛋白配体1 程序性细胞死亡蛋白1 巨噬细胞极化肝脏再生

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ATPIF1表达与传染性单核细胞增多症患儿T细胞亚群水平的相关性研究

ATPIF1表达与传染性单核细胞增多症患儿T细胞亚群水平的相关性研究

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作者：王世岩新乡医学院

学位级别：硕士

背景传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis,IM）是一种最常由EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV）感染导致的临床综合征。在中国,儿童EBV感染率很高。细胞中三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate,ATP）合成酶,既可将二磷酸腺苷... 详细信息

背景传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis,IM）是一种最常由EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV）感染导致的临床综合征。在中国,儿童EBV感染率很高。细胞中三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate,ATP）合成酶,既可将二磷酸腺苷和无机磷酸盐合成ATP,也可在能量底物缺乏时作为质子泵水解ATP。ATP合成酶的这两种活性均受ATP合酶抑制因子1（ATPase inhibitory factor 1,ATPIF1）的调节。既往研究探讨了ATPIF1在慢性非传染性疾病方面的作用,但少有研究探索ATPIF1在病毒感染方面的作用。目的通过分析IM急性期患儿外周血T淋巴细胞上ATPIF和PD-1分子表达情况,探索ATPIF1在病毒引起的免疫反应中的作用。方法纳入2021年11月1日至2022年2月28日期间就诊于新乡医学院第一附属医院的IM患儿及对照组儿童,分析两组的临床特征。采集受试者的静脉血,于显微镜下观察外周血异型淋巴细胞比例,并使用全血自动分析仪对血细胞计数、使用聚合酶链式反应（Polymerase chain reaction,PCR）对采集到的血液样品进行EBV病毒载量测定。随后使用流式细胞术检测外周血T细胞亚群分布、ATPIF1和PD-1表达情况,并对不同T淋巴细胞亚群上ATPIF1、PD-1的表达进行线性回归分析。结果1.共纳入41例IM患儿和40例对照儿童。IM患儿以幼儿为主,平均年龄均为4.35岁,发热、扁桃体炎、颈部淋巴结病是IM最常见的临床症状,肝功能损伤是最常见的并发症。与对照组相比,IM组患儿的外周血白细胞、淋巴细胞和异型淋巴细胞比例较对照组儿童显著增加,中性粒细胞比例较对照组儿童显著降低。***急性期患儿的外周血T淋巴细胞亚群发生变化,CD3+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞增加,CD4+T淋巴细胞和CD4+/CD8+比值降低,同时CD4+和CD8+T淋巴细胞亚群上均高表达PD-1分子。***急性期患者外周血中ATPIF1基因表达减少,具体到不同T淋巴细胞亚群,CD4+T细胞上ATPIF1基因与PD-1分子表达呈负相关,而CD8+T淋巴细胞上ATPIF1基因与PD-1分子表达呈正相关性。结论本地区IM患儿的临床特征与全国流行病学调查结果基本一致。IM急性期患者外周静脉中ATPIF1基因表达减少,且ATPIF1基因表达与EBV DNA载量呈负相关。IM急性期患者外周血中CD4+T细胞上ATPIF1基因与PD-1分子表达呈负相关,而CD8+T淋巴细胞上ATPIF1基因与PD-1分子表达呈正相关性。这些结果提示ATPIF1在该细胞亚群中有着重要的作用,未来有可能作为IM的生物标记物。

关键词：传染性单核细胞增多症 ATP合酶抑制因子1 T淋巴细胞亚群程序性细胞死亡蛋白1

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