检索结果-内蒙古大学图书馆

细胞与分子免疫学杂志 2019年第10期35卷 897-902页

作者：杨雁钟渝孟利谢攀许桂莲彭侃夫陆军军医大学西南医院肾科重庆400038 陆军军医大学基础医学院免疫学教研室重庆400038

目的研究与单纯疱疹病毒糖蛋白D竞争结合疱疹病毒侵入介体的淋巴毒素类似物(LIGHT)即肿瘤坏死因子超家族蛋白14(TNFSF14)在顺铂诱导的急性肾损伤(Cis-AKI)中的作用并初步探讨其机制.方法选取雄性野生型(WT)和LIGHT敲除(LIGHT^-/-)C57BL/... 详细信息

目的研究与单纯疱疹病毒糖蛋白D竞争结合疱疹病毒侵入介体的淋巴毒素类似物(LIGHT)即肿瘤坏死因子超家族蛋白14(TNFSF14)在顺铂诱导的急性肾损伤(Cis-AKI)中的作用并初步探讨其机制.方法选取雄性野生型(WT)和LIGHT敲除(LIGHT^-/-)C57BL/6小鼠,分为WT小鼠生理盐水组、WT小鼠顺铂组、UGHT^-1-小鼠生理盐水组和LIGHT^-1-小鼠顺铂组.其中顺铂组予以单次腹腔注射顺铂(20 mg/kg,200μL),生理盐水组以等体积生理盐水替代.72h后,处死小鼠,眼球取血,同时收集肾脏组织.全自动生化分析仪检测血尿素氮(BUN)及血清肌肝(Scr)水平;HE染色检测肾组织病理学改变,实时定量PCR检测小鼠肾组织中UGHT、肾损伤分子1(阻M-I)、白细胞介素6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-l)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的mRNA水平;免疫组织化学染色法检测肾组织中LIGHT的表达;Western blot法检测肾组织LIGHT、Bc12、BAX、细胞色素C的蛋白水平.结果与生理盐水处理的WT小鼠相比,顺铂处理WT小鼠肾组织LIGHT表达明显升高.与顺铂处理的WT小鼠相比,LIGHT^-/-小鼠顺铀诱导的肾损伤更为严重BUN、Scr升高和肾脏组织损伤更严重;且肾组织IL-6、MCP-1和TNF-α的mRNA以及BAX、细胞色素C的蛋白水平增加,Bc12蛋白水平降低.结论LIGHT在Cis-AKI中具有保护作用,可能与降低炎症因子分泌及减少细胞凋亡有关.

关键词：与单纯疱疹病毒糖蛋白D竞争结合疱疹病毒侵入介体的淋巴毒素类似物(LIGHT) 肿瘤坏死因子超家族蛋白14(TNFSF14) 顺铂急性肾损伤线粒体凋亡信号通路免疫炎症反应

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木瓜总三萜对非甾体抗炎药诱导大鼠小肠损伤的保护作用及机制研究

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中药药理与临床 2018年第5期34卷 55-60页

作者：李小妹贺君宇李爽陈刚张永峰李小琴石孟琼杨文雁张继红三峡大学生物与制药学院宜昌市第一中学三峡大学医学院三峡大学中医医院&宜昌市中医医院宜昌443002

目的:研究木瓜总三萜对非甾体抗炎药(NSAIDs)诱导小肠损伤模型大鼠内源性超氧化物歧化酶/谷胱甘肽过氧化物酶1/过氧化氢酶(SOD/GPX1/CAT)抗氧化系统、细胞外信号调节激酶/核因子2相关因子2/血红素氧合酶-1(ERK/Nrf2/HO-1)和线粒体凋亡... 详细信息

目的:研究木瓜总三萜对非甾体抗炎药(NSAIDs)诱导小肠损伤模型大鼠内源性超氧化物歧化酶/谷胱甘肽过氧化物酶1/过氧化氢酶(SOD/GPX1/CAT)抗氧化系统、细胞外信号调节激酶/核因子2相关因子2/血红素氧合酶-1(ERK/Nrf2/HO-1)和线粒体凋亡信号通路的影响。方法:实验大鼠随机分为正常组、模型组、木瓜总三萜(25、50和100mg/kg)组和雷贝拉唑肠溶片100mg/kg组,各组大鼠灌胃给予相应的药物,每天1次,连续1周,末次给药后禁食,次日再次给药1次; 1小时后,除正常组外,其余各组灌胃给予吲哚美辛45mg/kg 1次。24小时后取血,进行血液中SOD、GSH-Px、CAT和MPO、MDA水平检测;取小肠组织进行溃疡指数和组织形态学分析;实时定量PCR检测小肠组织中SOD1、SOD2、SOD3、GPX1、CAT、Bcl-2、Bax、Caspase-3、Caspase-9基因表达; Western blot检测小肠组织中ERK1/2、p-ERK1/2、胞浆Nrf2、胞核Nrf2、Bcl-2和Bax蛋白表达。结果:木瓜总三萜(25、50和100mg/kg)可显著降低吲哚美辛诱导小肠黏膜损伤大鼠小肠溃疡指数、病理学评分,改善小肠黏膜溃疡、黏膜及黏膜下层肿胀和炎性浸润,显著升高血液中内源性抗氧化酶活性,显著上调受损小肠组织中SOD1、SOD2、SOD3、GPX1、CAT和p-ERK1/2、胞核Nrf2、HO-1、Bcl-2表达,显著下调Bax和Caspase-3、Caspase-9表达,且随着剂量的增加,其作用效果更明显。结论:木瓜总三萜对NSAIDs诱导大鼠小肠损伤具有较好的保护作用,调节内源性SOD/GPX1/CAT抗氧化系统功能及ERK/Nrf2/HO-1和线粒体凋亡信号通路可能是其作用机制之一。

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“中低温低流量”脑损伤SD大鼠模型的制作以及缺血预适应脑保护作用机制的研究

“中低温低流量”脑损伤SD大鼠模型的制作以及缺血预适应脑保护作...

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作者：马志飞南京医科大学

学位级别：博士

[目的]制作成年雄性SD大鼠中低温低流量(MHLF)的脑损伤模型,进行表型分析,观察成年雄性SD大鼠模型中使用缺血预适应的策略进行脑保护的结果,并进一步研究其通过线粒体相关凋亡通路及其上游的信号通路发挥脑保护作用的机制。[方法]180只... 详细信息

[目的] 制作成年雄性SD大鼠中低温低流量(MHLF)的脑损伤模型,进行表型分析,观察成年雄性SD大鼠模型中使用缺血预适应的策略进行脑保护的结果,并进一步研究其通过线粒体相关凋亡通路及其上游的信号通路发挥脑保护作用的机制。 [方法] 180只健康的成年雄性SD大鼠(8-10周龄,体重76-85g)随机的分为三组：假手术组、手术组和缺血预适应组,每组60只。手术组在SD大鼠的肛温降至(25±0.5)℃时阻断两侧颈总动脉120min后再重新开放,模拟临床上脑部中低温低流量的状态。假手术组除不阻断两侧颈总动脉外,其余的操作均相同。缺血预适应组在120分钟双侧颈动脉阻断前行缺血预适应,即阻断双侧劲总动脉2分钟后再灌注5分钟,反复循环4次,之后与手术组一样,阻断两侧颈动脉120分钟再重新开放。另取成年雄性健康SD大鼠(8-10周龄,体重76-85g)30只,随机的分为三组：假手术组、手术组和缺血预适应组,每组10只。利用激光多普勒血流仪监测假手术组、手术组和缺血预适应组(n=10)大鼠的局部脑血流量(rCBF),并记录在降温前、降温至(25.0±0.5)℃MHLF0～5min, MHLF10～15min、MHLF30～35min、MHLF55～60min、MHLF65～70min、 MHLF75～80min、MHLF85～90min、MHLF105～110min、MHLF115～120min和再灌注后0-5min,复温等十二个时间段的局部脑部血流量。对于前述180只雄性SD大鼠,我们根据再灌注后的时间随机的把每组60只雄性SD大鼠再分成5个亚组,每组12只：分别为再灌注后1h,6h,24h,72h和7d。通过TUNEL法检测三组SD大鼠脑组织的细胞凋亡水平,利用免疫组织化学与RT-PCR法检测各亚组对应的时间点中细胞色素C和caspase-3等线粒体凋亡通路相关蛋白的表达水平以及mRNA等表达变化情况,利用western blot检测细胞色素C、caspase-3与caspase-9以及其上游BCL-2与BAX以及AKT等蛋白的变化。 [结果] 成年雄性SD大鼠的局部脑血流量(rCBF)在手术组和缺血预适组的MHLF期间均下降了约84%左右。其手术组的rCBF、内环境等指标的变化趋势与临床MHLF中脑血流灌注水平,内环境变化趋势等基本一致。缺血预适应组的SD大鼠在再灌注6h,24h,72h和7d等各时间点死亡率均低于手术组,其脑组织病理改变较轻,脑组织损伤显著低于手术组,同时,TUNEL染色显示凋亡细胞数量在再灌注后6h,24h,72h和7d等各时间点较手术组均显著下降(P<0.05or P<0.01),并且免疫组化提示与手术组相比较,缺血预适应明显抑制了上述四个对应时间点的线粒体凋亡信号通路相关蛋白,细胞色素C与caspase-3的释放与活化等(P<0.05or P<0.01)。RT-PCR显示线粒体凋亡通路中的细胞色素C与caspase-3的mRNA表达水平在再灌注24h与72h表达水平较手术组明显减少(P<0.05or P<0.01)。 Western blot的结果显示在再灌注24h后细胞色素C与caspase-3的蛋白表达与上述结果一致,caspase-9在缺血预适应组的表达在再灌注24h后较手术组也显著减少(P<0.05or P<0.01)。在调控的上游基因中,缺血预适应组的BCL-2与AKT等蛋白的表达较之于手术组增强,而BAX的表达较手术组减弱(P<0.05or P<0.01)。 [结论] 本研究中制作的中低温低流量SD大鼠的脑损伤模型,其病理生理变化近似于临床上主动脉夹层手术中MHLF的脑部缺血再灌注的过程,模型制作成功。缺血预适应通过减少细胞DNA的断裂、阻止线粒体凋亡通路中细胞色素C的释放以及抑制了caspase-3、caspase-9等的活性从而发挥了脑保护的作用；同时,本实验研究发现其上游BCL-2、BAX以及AKT等基因与蛋白的相关变化,显示缺血预适应通过PI3K/Akt信号通路的这些节点抑制了线粒体凋亡通路的活性从而产生了脑保护作用的机制。缺血预适应可能成为临床上防治中低温低流量术后神经系统损伤新的治疗方法,而AKT蛋白可能成为新的分子治疗靶点。

关键词：中低温低流量动物模型脑缺血/再灌注损伤缺血预适应脑保护线粒体凋亡信号通路

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ATD致粒细胞缺乏骨髓象及相关miRNA的初步研究

ATD致粒细胞缺乏骨髓象及相关miRNA的初步研究

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作者：杨靖南华大学

学位级别：博士

第一部分ATD导致粒细胞缺乏患者骨髓特点分析目的：分析抗甲状腺药物（Antithyroid drug, ATD）治疗导致粒细胞缺乏症患者骨髓象特点及相关临床资料，探索骨髓象特点与粒细胞恢复情况及临床预后的关系。方法：检索2008年1月～2011年12... 详细信息

第一部分ATD导致粒细胞缺乏患者骨髓特点分析目的：分析抗甲状腺药物（Antithyroid drug, ATD）治疗导致粒细胞缺乏症患者骨髓象特点及相关临床资料，探索骨髓象特点与粒细胞恢复情况及临床预后的关系。方法：检索2008年1月～2011年12月南华大学附属第一医院、南华大学附属郴州医院、南华大学附属第二医院血液科及内分泌科收治的有完整诊疗过程记录及骨髓检查结果的住院病历,骨髓涂片提示取材不理想的病例予以剔除。确定33例为本研究的对象。总结分析其骨髓象特点、粒细胞恢复时间、热程长短等指标。结果：ATD导致粒细胞缺乏患者骨髓特点可以分为粒系成熟障碍型及粒系再生障碍型两类。33例粒缺患者中骨髓象为成熟障碍型13例(39.4%)、再生障碍型20例(60.6%)，再生障碍型组骨髓增生活跃15例，增生减低5例。成熟障碍型组骨髓增生明显活跃3例，增生活跃10例。成熟障碍型患者粒细胞上升至正常平均（4.7±1.0）天，而再生障碍型为（8.0±2.8）天,两组比较差异有显著性（P＜0.01），发热天数在成熟障碍型组为（3.6±2.5）天，再生障碍型组为（8.6±3.1）天，成熟障碍型组热程明显短于再生障碍型组（P＜0.01），2例死亡患者骨髓检查为再生障碍型。结论：1、ATD导致粒细胞缺乏患者骨髓象可以分为粒系再生障碍型和成熟障碍型两类，以粒系再生障碍型为主。2、骨髓象为成熟障碍型患者较再生障碍型患者粒细胞恢复快，发热时间短，预后好。第二部分ATD导致粒细胞缺乏患者血浆差异表达miRNA的筛选及鉴定目的：研究ATD导致粒细胞缺乏患者粒细胞缺乏时及粒细胞恢复正常后血浆miRNA表达谱的变化。方法：选取年龄、性别、服用ATD类别及疗程基本匹配的5名ATD导致粒细胞缺乏患者，抽取粒细胞缺乏时及粒细胞恢复正常1周后的外周静脉血各2ml，分离血浆提取总RNA，应用Agilent human miRNA(8*60K) V16.0芯片分析粒细胞缺乏时及粒细胞恢复正常后miRNA表达谱的差异。生物信息学分析表达差异明显的miRNA的靶基因及功能。qRT-PCR验证低表达hsa-miR-20a、hsa-miR-223、hsa-miR-106b、hsa-miR-19b在ATD导致粒细胞缺乏时及粒细胞恢复正常后及服用ATD3月以上未出现粒细胞减少患者血浆中的表达情况。结合患者临床资料，分析hsa-miR-20a、hsa-miR-223、hsa-miR-106b、hsa-miR-19b表达变化与患者服用ATD类别及骨髓特点分类的关系。结果：通过对芯片进行图像扫描和数据分析，筛选获得32个ATD导致粒细胞缺乏相关miRNA，其中9个表达上调(Fold change,FC≥2)，23个表达下调（FC≤0.5）；显著上调的有hsa-miR-200、hsa-miR-756、hsa-miR-320a、hsa-miR-21、hsa-miR-30a、hsa-miR-483-5p、hsa-miR-320e (FC≥5)，显著下调的有hsa-miR-20a、hsa-miR-223、hsa-miR-106b、hsa-miR-19b、hsa-miR-1234、hsa-miR-342-3p、hsa-miR-15a、hsa-miR-197、hsa-miR-144（FC≤0.2）。生物信息学分析提示低表达的miRNA与细胞凋亡及细胞周期调控密切相关，高表达miRNA多参与基因转录调控、细胞增殖、炎症反应等过程。进一步对低表达hsa-miR-20a、hsa-miR-223、hsa-miR-106b、hsa-miR-19b的qRT-PCR验证，证实了芯片结果可靠。qRT-PCR验证的4个miRNA表达变化在服用MMI和PTU两组患者间无明显差异（p＞0.05）。且4个低表达miRNA在骨髓分类为粒系再生障碍型和粒系成熟障碍型两组患者间差异不明显（p＞0.05）。结论： 1、通过miRNA芯片筛选及qRT-PCR检测，成功获得ATD导致粒细胞缺乏发生相关的血浆miRNA谱。 2、ATD致粒细胞缺乏的miRNA表达变化与服用ATD类别及骨髓特点分类无明显相关。 3、粒细胞缺乏时差异低表达的hsa-miR-20a、hsa-miR-223、hsa-miR-106b、hsa-miR-19b等均与细胞凋亡相关，提示粒细胞凋亡增加可能是ATD致粒细胞缺乏发生的原因。第三部分Hsa-miR-20a对HL-60、U-937细胞生物学性状的影响目的：选取miRNA芯片筛选获得的显著低表达的hsa-miR-20a作为研究对象，观察hsa-miR-20a表达变化对HL-60、U-937细胞生物学性状的影响。

关键词：抗甲状腺药物粒细胞缺乏症骨髓象抗甲状腺药物粒细胞缺乏 miRNA芯片 Hsa-miR-20a 慢病毒载体凋亡生物信息学 hsa-miR-20a PTEN 线粒体凋亡信号通路

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新型喹唑啉衍生物WYK431的抗肿瘤作用及机制研究

新型喹唑啉衍生物WYK431的抗肿瘤作用及机制研究

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作者：王田恩北京协和医学院

学位级别：博士

胃癌(GC)是严重危害人类健康的常见肿瘤之一,在全球癌症死亡率仅次于肺癌居第二位,胃癌发病率存在明显的地域差异,在部分亚洲国家、欧洲中部、美国中部和南非发病率较高,尤其是日本、韩国和中国东亚三国为高发地区,其发病总数约占全球... 详细信息

胃癌(GC)是严重危害人类健康的常见肿瘤之一,在全球癌症死亡率仅次于肺癌居第二位,胃癌发病率存在明显的地域差异,在部分亚洲国家、欧洲中部、美国中部和南非发病率较高,尤其是日本、韩国和中国东亚三国为高发地区,其发病总数约占全球总数的2/3。在中国胃癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位。在我国每年有近30万人死于胃癌,另有约40万新发病例。传统治疗例如手术治疗、放疗、化疗在胃癌的早期阶段发挥重要作用,晚期胃癌病人主要采用联合治疗的方式,但是晚期胃癌病人总的生存期仍不尽如人意。更好了解胃癌发生机制,采用新的治疗手段对晚期胃癌来说是非常必要的。目前研究表明,胃癌组织和细胞很多基因发生了突变,例如：HER-2过表达、EGFR过表达、PIK3CA突变和PTEN缺失。HER-2在10%-38%胃癌样本中高表达;EGFR在27%-44%胃癌样本中高表达。这两个受体被激活以后形成同源或异源二聚体,然后激活PI3K-Akt-mTOR信号通路和Ras-Raf-MEK-ERK信号通路。PI3K-Akt-mTOR信号通路在胃癌中经常被激活,PIK3CA在4%-36%的胃癌病例中发生了激活突变,PTEN在20%-36%胃癌病例中发生了缺失。由于上游受体的过表达、PIK3CA激活突变和PTEN缺失,导致29%-86%胃癌病人持续激活p-Akt和47%-64%胃癌病人持续激活p-mTOR。Ras-Raf-MEK-ERK信号通路是HER家族下游的一条重要的信号通路。在胃癌中K-RAS在2%-20%胃癌病例中发生了突变,B-RAF在0%-2.7%胃癌病例中发生了突变。这两个信号通路在细胞的增殖和存活中发挥重要作用。关于晚期胃癌的靶向治疗也主要集中在HER信号通路、PI3K-Akt-mTOR信号通路和Ras-Raf-MEK-ERK信号通路。曲妥珠单抗己被批准用于HER-2+晚期胃癌的一线治疗。西妥昔单抗、帕尼单抗、拉帕替尼和依维莫司处于临床Ⅲ期阶段。 WYK431是新型喹唑啉衍生物,前期研究表明,其对多种肿瘤细胞株均有较好的生长抑制作用。其中对人胃癌BGC823细胞最敏感,48h IC50为2.16μM,但机制不明。本研究,我们评价了WYK431对人胃癌BGC823细胞体内抗肿瘤活性,并对其作用机制进一步研究。皮下异体移植胃癌BGC823细胞的BALB/c裸鼠分别给予5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg WYK431治疗。结果显示5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg WYK431治疗组与对照组相比抑瘤率分别为28.4%、41.9%和63.6%(p<0.05)。WYK431治疗组耐受性良好,体重只有轻微的降低。血液学分析结果显示,WYK431没有显著降低白细胞数量。周期分析结果表明,WYK431能够将BGC823细胞阻滞于G2/M期。DAPI染色结果显示,WYK431可以明显诱导人胃癌BGC823细胞呈现明显的凋亡形态学特征：细胞容积变小,染色质固缩,并产生核碎片和凋亡小体。AnnexinV-FITC/PI双染进一步表明,WYK431诱导BGC823细胞凋亡并呈剂量依赖性增多。TUNEL分析结果显示,与对照组相比,WYK431治疗组TUNEL阳性细胞数量明显增加。这一结果提示WYK431诱导了肿瘤组织内细胞凋亡。为了进一步探讨WYK431引起胃癌BGC823细胞凋亡的机制,我们采用Western blotting法对细胞中凋亡相关蛋白caspase-3, caspase-8和caspase-9进行了检测。结果表明,WYK431可以激活caspase3和caspase9,这一实验结果显示WYK431通过线粒体途径诱导胃癌BGC823细胞凋亡。线粒体膜电位遭受破坏后,细胞色素C从线粒体释放到细胞质是线粒体凋亡途径重要一步。结果显示,WYK431可以通过改变线粒体的膜电位,细胞色素c从线粒体释放到细胞质。线粒体膜电位受Bcl-2家族蛋白调控,Bcl-2家族蛋白包括促凋亡蛋白(Bax)和抑凋亡蛋白(Bcl-2)。Western blot结果显示：WYK431上调促凋亡蛋白Bax的表达,对Bcl-2表达没有影响。综上所述,WYK431通过线粒体途径诱导胃癌BGC823细胞凋亡。 PI3K/Akt和MAPK信号通路在细胞的增殖、存活中发挥重要作用。这两条信号通路在胃癌中处于异常活化状态,所以这两条信号通路也是胃癌治疗的重要靶点。实验结果显示,WYK431可以显著降低磷酸化Akt和Erk的表达,而对Akt和Erk的表达没有影响。EGFR在细胞增殖、分化、发育和肿瘤发生过程中发挥重要作用。已有研究报道,作为PI3K/Akt和MAPK信号通路上游,EGFR在胃癌中处于失调状态并且在胃癌的发生和发展过程中发挥作用。我们的研究结果显示,WYK431剂量依赖性降低磷酸化E

关键词： WYK431 BGC823 线粒体凋亡信号通路 A375 血管生成

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草酰腙缩乙醛酸三环己基锡酯诱导大细胞肺癌H460细胞凋亡及其机制研究

草酰腙缩乙醛酸三环己基锡酯诱导大细胞肺癌H460细胞凋亡及其机制...

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作者：蔡成法山东大学

学位级别：博士

研究背景和研究目的据WHO统计,肺癌是当今世界上最大的癌患,其死亡率居于各种恶性肿瘤之首位,中国也已成为世界上第一肺癌大国。按组织学类型可将肺癌分为两大类:小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%以上。由... 详细信息

研究背景和研究目的据WHO统计,肺癌是当今世界上最大的癌患,其死亡率居于各种恶性肿瘤之首位,中国也已成为世界上第一肺癌大国。按组织学类型可将肺癌分为两大类:小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%以上。由于非小细胞肺癌转移后禁忌手术,且对放疗很不敏感,因此,对非小细胞肺癌化疗药物的开发与研究尤为重要。肺癌化疗的常用药物有如下五类:直接破坏DNA药物、插入DNA模板药物、影响核酸合成药物、抑制微管装配药物、影响蛋白质合成药物五类。尽管上述药物可有效诱导肺癌细胞凋亡,但是毒副作用较大且容易引起耐药,从而导致化疗失败。因此,开发毒性小、副作用少、能克服多药耐药和有效启动肺癌细胞凋亡信号传导途径的药物是目前亟待解决的问题。本研究选用H460、A549、H1792、H226、WI38细胞为实验细胞研究有机锡小分子化合物抑制NSCLC细胞生长的机制,原因在于:1)此四种NSCLC细胞分别来源于腺癌、大细胞癌、鳞癌,涵盖了非小细胞肺癌的三种亚型;2)此四种NSCLC细胞均可单独作为非小细胞肺癌研究领域里的模式细胞,用于细胞水平的检测;3)迄今对有机锡小分子化合物诱导NSCLC细胞凋亡的机制研究还比较少;4) WI38细胞是从人胚肺组织建立的二倍体成纤维细胞系,作为正常细胞经常被用作肺癌研究的对照细胞。因此可用以上细胞系筛选小分子化合物,并对其机制做深入研究,为NSCLC化疗药物的开发提供理论依据。化学遗传学（chemical genetics）是利用化学工具来研究生物体系的一种新兴手段,其可以在以下两个重要方面促进新药开发:一方面是鉴定出在某种疾病形成过程中起重要作用的基因或蛋白质,从而为新药筛选提供靶点;另外一方面是发现特异性作用于某个基因或蛋白质的小分子化合物,从而为新药开发提供先导化合物。化学遗传学应用的关键之一是要有大量的可供筛选的不同结构的化合物,新兴的组合化学很好地解决了这一难题,在同一个化学反应体系中加入不同结构单元,利用这些结构单元的排列组合,就能够系统地合成大量化合物。近年来,化学遗传学在细胞凋亡研究领域得到了广泛的应用:美国哈佛大学医学院袁钧瑛教授带领课题组进行了“用小分子研究细胞死亡过程中的信号传导:从Bcl-2到程序性坏死”的研究;美国密执安大学癌症中心王少萌教授开展了“合理设计小分子拮抗剂来调控关键性细胞坏死和蛋白质-蛋白质间的相互作用”的研究;另外,美国国立癌症研究所（NCI）早在1997年启动了一项新计划,将化学遗传学应用到癌症治疗研究中,即利用细胞渗透性的小分子化合物触发肿瘤细胞死亡。这充分说明化学遗传学方法为细胞凋亡研究提供了一个可靠的平台,基于此平台,利用具有一定生物活性的小分子化合物作为研究手段来研究细胞凋亡过程中的信号传导,优势明显:小分子化合物易于进入细胞,易于引起细胞表型变化,其作用具有剂量依赖性,适用于多蛋白家族,不会引起细胞的适应性变化等,另外,这些小分子化合物还往往可以作为“先导化合物”,进而指导新药的开发研究。近几年来,本课题组一直在从事有机小分子化合物库的构建工作,目前,库中已包含了60余种有机锡小分子化合物。研究显示,某些有机锡化合物具有抗肿瘤活性,这已经在MCF-7（乳腺癌）、WiDr（结肠癌）、P388（小鼠白血病）等抗癌活性研究中得到证实。这些研究大都停留在生长抑制实验阶段,部分研究显示有机锡化合物可以阻滞肿瘤细胞周期,但对其抑制生长、诱导凋亡的分子机制仍然不清楚。因此,探讨有机锡小分子化合诱导肿瘤细胞凋亡分子机制具有重要意义。基于以上考量,本课题研究目的是:利用化学遗传学这一新兴技术平台,以非小细胞肺癌H460、A549、H1792和H226细胞为研究对象,对草酰腙缩乙醛酸三环己基锡酯（OGTCT）的体外抗肿瘤活性进行研究,进而探讨其诱导H460细胞凋亡的分子机制,为新型肺癌化疗药物的开发提供更加完善的理论依据。研究内容 1.鉴定OGTCT对NSCLC细胞、耐药细胞H460/TaxR及人胚肺二倍体成纤维细胞WI38的生长抑制作用。 2.探讨OGTCT对H460细胞的凋亡诱导作用。 3.分析OGTCT对H460细胞周期分布及周期调控相关蛋白p53、p21、PCNA表达的影响。 4.分析OGTCT诱导H460细胞凋亡过程中,凋亡相关调控因子的变化及重要凋亡通路的激活情况。研究方法 1细胞生长抑制检测: 1.1 MTT法检测细胞存活率,由此对OGTCT进行初步筛选; 1.2选择目前临床上常用抗肿瘤药物紫杉醇（Paclitaxel）为对照药物,用MTT法检测其对肿瘤细胞和正常细胞的生长抑制情况,并

关键词： H460细胞非小细胞肺癌细胞化学遗传学凋亡有机锡小分子化合物细胞周期 p53 p21 PCNA 钙离子 Cyto-C Bcl-2 Fas信号通路线粒体凋亡信号通路半胱氨酸蛋白酶

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黄芪总皂苷对三氧化二砷诱导心肌损伤的保护作用及其机制的研究

黄芪总皂苷对三氧化二砷诱导心肌损伤的保护作用及其机制的研究

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作者：杨秀华内蒙古医科大学

学位级别：硕士

目的：探讨黄芪总皂苷(Astragalosides，ASTs)对三氧化二砷(Arsenic trioxide，ATO)诱导心肌损伤的保护作用及机制。方法：(1)分离并培养Wistar乳鼠原代心肌细胞，利用ATO建立心肌细胞损伤模型并使用ASTs进行干预。倒置显微镜下观察AST... 详细信息

目的：探讨黄芪总皂苷(Astragalosides，ASTs)对三氧化二砷(Arsenic trioxide，ATO)诱导心肌损伤的保护作用及机制。方法：(1)分离并培养Wistar乳鼠原代心肌细胞，利用ATO建立心肌细胞损伤模型并使用ASTs进行干预。倒置显微镜下观察ASTs对心肌细胞形态学的影响;采用CellCountingKit-8(CCK-8)法检测心肌细胞活力;使用全自动生化分析仪检测细胞培养液中乳酸脱氢酶(Lactic Dehydrogenase，LDH)、磷酸肌酸激酶(Creatine Kinase，CK)、谷草转氨酶(Glutamic oxaloacetic transaminase，GOT)的活力;采用试剂盒法检测心肌细胞中超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase，GSH-Px)以及过氧化氢酶(Catalase，CAT)的活力;利用Hoechst33342荧光探针检测心肌细胞凋亡程度;使用流式细胞仪测定心肌细胞凋亡率;采用蛋白免疫印迹(Western Blotting)法检测心肌细胞中p-AKt、AKt、Nrf2、HO-1、Bcl-2、Bax、Caspase-9、Caspase-3表达水平;采用实时荧光定量-聚合酶链式反应(RT-qPCR)法检测心肌细胞中PI3K、AKt、Nrf2、HO-1、Bcl-2、Bax、Caspase-9、Caspase-3mRNA表达水平。(2)将50只Wistar大鼠随机分为正常对照组、ATO模型组、ASTs低、中、高剂量组，每组10只。模型组大鼠灌胃给予ATO溶液诱导心肌损伤，剂量为5mg?kg-1?d-1。ASTs低、中、高剂量组在建模的同时分别灌胃给予ASTs溶液，剂量分别为10mg?kg-1?d-1、20mg?kg-1?d-1、40mg?kg-1?d-1，正常对照组大鼠灌胃给予相同体积的药物溶媒。给药期间监测大鼠体重，14d后腹主动脉取血，用全自动生化分析仪检测大鼠血清中LDH、CK、GOT的活力;处死大鼠取心脏称重，计算心体比;通过心肌组织HE染色在病理水平上观察大鼠心肌损伤情况;采用试剂盒法检测大鼠心肌组织中SOD、GSH-Px、CAT的活力;采用WesternBlotting法检测心肌组织中p-AKt、AKt、Nrf2、HO-1、Bcl-2、Bax、Caspase-9、Caspase-3表达水平;采用RT-qPCR法检测心肌组织中PI3K、AKt、Nrf2、HO-1、Bcl-2、Bax、Caspase-9、Caspase-3mRNA表达水平。结果：(1)与空白对照组比较，模型组心肌细胞活性显著降低，细胞培养液中LDH、CK、GOT的活力显著升高(P＜0.05)，心肌细胞中SOD、GSH-Px、CAT的活力显著降低(P＜0.05)，细胞凋亡率显著升高(P＜0.05)，Nrf2、HO-1蛋白表达水平显著降低(P＜0.05)，Caspase-9、Caspase-3蛋白表达水平显著升高(P＜0.05)，p-AKt/AKt、Bcl-2/Bax比值显著降低(P＜0.05)，PI3K、AKt、Nrf2、HO-1、Bcl-2mRNA表达水平显著下降(P＜0.05)，Caspase-9、Caspase-3、BaxmRNA表达水平显著升高(P＜0.05);与模型组比较，ASTs各浓度组心肌细胞活性增强，细胞培养液中LDH、CK、GOT的活力显著降低(P＜0.05)，心肌细胞中SOD、GSH-Px、CAT的活力显著升高(P＜0.05)，细胞凋亡率显著降低(P＜0.05)，并具有一定浓度依赖性，除此之外，ASTs高浓度组Nrf2、HO-1蛋白表达水平显著升高(P＜0.05)，Caspase-9、Caspase-3蛋白表达水平显著降低(P＜0.05)，p-AKt/AKt、Bcl-2/Bax比值显著升高(P＜0.05)，PI3K、AKt、Nrf2、HO-1、Bcl-2mRNA表达水平显著升高(P＜0.05)，Caspase-9、Caspase-3、BaxmRNA表达水平显著降低(P＜0.05);与ASTs高浓度组比较，LY294002(PI3K抑制剂)组Nrf2、HO-1蛋白表达水平显著下降(P＜0.05)，Caspase-9、Caspase-3蛋白表达水平显著升高(P＜0.05)，p-AKt/AKt、Bcl-2/Bax比值显著下降(P＜0.05)，PI3K、AKt、Nrf2、HO-1、Bcl-2mRNA表达水平显著下降(P＜0.05)，Caspase-9、Caspase-3、BaxmRNA表达水平显著升高(P＜0.05)。(2)ATO模型组大鼠心肌组织出现大片坏死、肌纤维严重破坏，体重及心体比显著降低

关键词：黄芪总皂苷三氧化二砷心肌损伤氧化应激线粒体凋亡信号通路

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淫羊藿次苷Ⅱ对自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡的干预作用及机制研究

淫羊藿次苷Ⅱ对自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡的干预作用及机制研...

引用

作者：吴雨婷遵义医学院

学位级别：硕士

目的:以自发性高血压大鼠（Spontaneous Hypertensive Rats,SHR）为研究对象,观察淫羊藿次苷II（IcarisideII,ICSII）对心肌细胞凋亡的作用,并探讨其对氧化应激、线粒体凋亡及内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress,ERS）通路中凋... 详细信息

目的:以自发性高血压大鼠（Spontaneous Hypertensive Rats,SHR）为研究对象,观察淫羊藿次苷II（IcarisideII,ICSII）对心肌细胞凋亡的作用,并探讨其对氧化应激、线粒体凋亡及内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress,ERS）通路中凋亡信号分子的影响。方法:将13周龄SHR随机分为模型组（SHR组）、ICSII低剂量组（4 mg/kg,ICSII-L）、ICSII中剂量组（8 mg/kg,ICSII-M）和ICSII高剂量组（16 mg/kg,ICSII-H）(n=7);魏-凯二氏大鼠（WKY）作为对照组（WKY组）(n=7)。适应性饲养1周后,ICSII低、中、高剂量组分别给以ICSII 4、8、16 mg/kg至26周龄,WKY和SHR组给予等体积双蒸水（i.g.,qd）。每周检测大鼠鼠尾血压;给药结束后检测大鼠左心功能;处死大鼠、分离左心室并计算左心质量指数;H&E染色观察大鼠心脏左心室的病理学改变;TUNEL染色检测左心室中心肌细胞凋亡的情况;ELISA法检测血清中H2O2、·OH、MDA含量以及SOD活性;RT-PCR法检测大鼠左心室组织中ASK1、JNK、p38、p53、Bcl-2、Bax、GRP78、CHOP、PERK、ATF-4、ATF-6的mRNA水平;蛋白质印迹法（Western Blot）检测左心室组织中p-ASK1、p-JNK、p-p38、p53、Bcl-2、Bax、cleaved-caspase3、GRP78、CHOP、p-PERK、ATF-4、ATF-6、cleaved-caspase12、cleaved-caspase9蛋白水平。结果:与WKY组相比,SHR组血压明显升高;26周时,收缩压和舒张压分别是WKY的1.8倍和1.5倍;SHR左室内径（LVID）增宽、左室前壁厚度（LVAW）和后壁厚度（LVPW）增加、射血分数（EF）和短轴缩短率（FS）降低（P<0.05）;左心室质量指数增加（P<0.05）;H&E染色观察发现SHR组的心肌细胞肥大、排列紊乱且细胞间隙增宽,伴有肌丝部分断裂;TUNEL染色发现SHR组左心室心肌细胞凋亡数明显增加（P<0.05）;SHR组血清中H2O2、·OH、MDA含量增加（P<0.05）并且SOD活性降低（P<0.05）;左心室组织中ASK1、p38、Bax、GRP78、CHOP、PERK、ATF-4、ATF-6的mRNA水平明显升高（P<0.05）,Bcl-2 m RNA水平降低（P<0.05）,JNK和p53 mRNA水平无明显变化;左心室中ASK1、JNK、p38和PERK蛋白磷酸化的水平明显增加（P<0.05）,caspase12、caspase9和caspase3的活化水平增加（P<0.05）,p53、Bax、GRP78、CHOP、ATF-4、ATF-6蛋白表达上调（P<0.05）,Bcl-2蛋白表达下调（P<0.05）,Bax/Bcl-2比值增加（P<0.05）。而给予ICSII治疗之后,与SHR组相比,动脉血压不同程度下降,并以中、高剂量组效果显著;左室内径（LVID）缩窄、左室前壁厚度（LVAW）和后壁厚度（LVPW）降低、射血分数（EF）和短轴缩短率（FS）升高（P<0.05）;左心质量指数降低（P<0.05）;H&E染色观察发现心肌细胞肥大得以改善,细胞排列趋于整齐且细胞间隙缩窄,未见肌丝断裂,且以中、高剂量组效果显著;TUNEL染色观察发现予以ICSII治疗后凋亡的心肌细胞数减少,ICSII-M和ICSII-H组心肌细胞凋亡百分比分别降低了9%和30%（P<0.05）;血清中H2O2、·OH、MDA含量减少（P<0.05）并且SOD活性增加（P<0.05）;左心室组织中ASK1、Bax、GRP78、CHOP、PERK、ATF-4 mRNA水平明显降低（P<0.05）,Bcl-2 mRNA水平升高（P<0.05）,JNK、p38、p53和ATF-6 mRNA水平无明显变化;左心室中ASK1、JNK、p38和PERK蛋白磷酸化的水平明显降低（P<0.05）,caspase12、caspase9和caspase3的活化水平降低（P<0.05）,p53、Bax、GRP78、CHOP、ATF-4、ATF-6蛋白表达下调（P<0.05）,Bcl-2蛋白表达上调（P<0.05）,Bax/Bcl-2比值降低（P<0.05）。结论:SHR在26周时已出现动脉高压并伴有左心室重构和心功能减退,并且左心室心肌细胞凋亡增多;ICSII可以降低SHR血压、改善左心室重构并减少心肌细胞凋亡,其机制可能与其降低血压、抑制氧化应激、线粒体凋亡信号通路和内质网应激有关。

关键词：自发性高血压大鼠淫羊藿次苷Ⅱ 心肌细胞凋亡氧化应激线粒体凋亡信号通路内质网应激

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四君子汤通过线粒体途径减少脾气虚证大鼠视网膜脱离复位后感光细胞凋亡的发生

四君子汤通过线粒体途径减少脾气虚证大鼠视网膜脱离复位后感光细...

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作者：任秀瑜陕西中医药大学

学位级别：硕士

目的:观察四君子汤是否通过通过改善线粒体凋亡信号通路发挥对脾气虚型大鼠视网膜脱离（Retinal Detachment,RD）复位后感光细胞的保护作用。方法:将成年Spregue-Dawley（SD）大鼠52只随机分为对照组（A组）、RD自动复位组（B组）、脾气... 详细信息

目的:观察四君子汤是否通过通过改善线粒体凋亡信号通路发挥对脾气虚型大鼠视网膜脱离（Retinal Detachment,RD）复位后感光细胞的保护作用。方法:将成年Spregue-Dawley（SD）大鼠52只随机分为对照组（A组）、RD自动复位组（B组）、脾气虚RD自动复位组（C组）、四君子汤治疗脾气虚RD自动复位组（D组）,剩余4只大鼠进行线粒体膜电位阳性对照检测。C、D组使用破气耗气加饥饱失常法制备脾气虚证动物模型,于实验开始6周B、C、D组采用视网膜下注射0.1%透明质酸钠的手术方法制备RD自动复位模型,D组使用四君子汤灌胃治疗。8周（术后2周）及9周（术后3周）随机分批处死动物取材。实验过程中记录并比较大鼠进食量、体重及大鼠精神状态;于实验开始时、6周、8周及9周分别测定大鼠血清D-木糖值及红细胞膜Na+-K+-ATPase活性评估脾气虚证模型;制备眼球石蜡切片进行HE染色测定视网膜外核层厚度/内核层厚度、TUNEL染色观察视网膜外核层凋亡指数、免疫荧光染色观察AIF及Cyt C在视网膜组织中表达的位置。提取视网膜组织,利用JC-1荧光探针测定视网膜组织线粒体膜电位（Mitochondrial transmembrane potential,ΔΨm）水平、Western Blot分析其Bax、Bcl-2、Caspase-3蛋白表达量,提取视网膜组织中的细胞核,Western Blot检测AIF蛋白表达量变化。结果:实验开始时各组大鼠进食量、体重、血清D-木糖值及红细胞膜Na+-K+-ATPase活性比较差异无统计学意义（P>0.05）。6周C、D组大鼠与A、B组相比,体重、进食量、血清D-木糖值及红细胞膜Na+-K+-ATPase活性明显降低（P<0.05）,C组上述症状持续至实验结束,D组至9周时血清D-木糖值与A组比较差异无统计学意义（P>0.05）、红细胞膜Na+-K+-ATPase活性及进食量较C组明显升高（P<0.05）。8周B、C、D组视网膜外核层厚度/内核层厚度比较差异无统计学意义（P>0.05）,但与A组比较明显降低（P<0.05）;至9周D组视网膜外核层厚度/内核层厚较C组明显升高（P<0.05）。8周B、C、D组视网膜外核层凋亡指数较A组明显升高（P<0.05）;C、D组较B组明显升高（P<0.05）;至9周,D组较C组明显降低（P<0.05）。8周C、D组视网膜ΔΨm比较差异无统计学意义（P>0.05）;C组与较B组明显下降（P<0.05）,9周D组视网膜ΔΨm较C组显著升高（P<0.05）。8周及9周A、B组视网膜组织Bax蛋白含量比较差异无统计学意义,C组视网膜组织Bax蛋白含量较A组显著升高,9周D组视网膜组织Bax蛋白含量较C组明显降低（P<0.05）;8周及9周,各组视网膜组织Bcl-2蛋白表达量比较差异无统计学意义;8周及9周B、C组视网膜组织Caspase-3蛋白表达较A组显著升高（P<0.05）,C组视网膜组织Caspase-3含量较B组显著升高（P<0.05）,D组视网膜组织Caspase-3含量较C组显著降低,差异具有统计学意义（P<0.05）。免疫荧光结果显示B、C、D组AIF及Cyt C较A组着色弥散,其中B组AIF特异性表达于少量外核层细胞核;C组AIF及Cyt C在外核层特异性着色显著;D组AIF及Cyt C在外核层部分细胞着色。结论:四君子汤能通过抑制线粒体凋亡信号通路,减少脾气虚RD复位后感光细胞凋亡的发生,发挥神经保护作用。

关键词：四君子汤脾气虚证视网膜脱离复位线粒体凋亡信号通路感光细胞

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淫羊藿次苷II对自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡的干预作用及机制研究

淫羊藿次苷II对自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡的干预作用及机制研...

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作者：吴雨婷遵义医学院

学位级别：硕士

目的：以自发性高血压大鼠(Spontaneous Hypertensive Rats, SHR)为研究对象，观察淫羊藿次苷II( IcarisideII, ICSII)对心肌细胞凋亡的作用，并探讨其对氧化应激、线粒体凋亡及内质网应激(Endoplasmic Reticulum Stress, ERS)通路中凋... 详细信息

目的：以自发性高血压大鼠(Spontaneous Hypertensive Rats, SHR)为研究对象，观察淫羊藿次苷II( IcarisideII, ICSII)对心肌细胞凋亡的作用，并探讨其对氧化应激、线粒体凋亡及内质网应激(Endoplasmic Reticulum Stress, ERS)通路中凋亡信号分子的影响。　　方法：将13周龄SHR随机分为模型组(SHR组)、ICSII低剂量组(4 mg/kg, ICSII-L)、ICSII中剂量组(8 mg/kg, ICSII-M)和ICSII高剂量组(16 mg/kg, ICSII-H) ( n=7);魏-凯二氏大鼠(WKY)作为对照组(WKY组) (n=7)。适应性饲养1周后， ICSII低、中、高剂量组分别给以ICSII 4、8、16 mg/kg至26周龄，WKY和SHR组给予等体积双蒸水( i.g., qd)。每周检测大鼠鼠尾血压;给药结束后检测大鼠左心功能;处死大鼠、分离左心室并计算左心质量指数;H&E染色观察大鼠心脏左心室的病理学改变;TUNEL染色检测左心室中心肌细胞凋亡的情况;ELISA法检测血清中H2O2、?OH、MDA含量以及SOD活性;RT-PCR法检测大鼠左心室组织中ASK1、JNK、p38、p53、Bcl-2、Bax、GRP78、CHOP、PERK、ATF-4、ATF-6的mRNA水平;蛋白质印迹法(Western Blot)检测左心室组织中p-ASK1、p-JNK、p-p38、p53、Bcl-2、Bax、cleaved-caspase3、GRP78、CHOP、p-PERK、ATF-4、ATF-6、cleaved-caspase12、cleaved-caspase9蛋白水平。　　结果：与WKY组相比，SHR组血压明显升高;26周时，收缩压和舒张压分别是WKY的1.8倍和1.5倍;SHR左室内径(LVID)增宽、左室前壁厚度(LVAW)和后壁厚度(LVPW)增加、射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)降低(P<0.05);左心室质量指数增加(P<0.05);H&E染色观察发现SHR组的心肌细胞肥大、排列紊乱且细胞间隙增宽，伴有肌丝部分断裂;TUNEL染色发现SHR组左心室心肌细胞凋亡数明显增加(P<0.05);SHR组血清中H2O2、?OH、MDA含量增加(P<0.05)并且SOD活性降低(P<0.05);左心室组织中ASK1、p38、Bax、GRP78、CHOP、PERK、ATF-4、ATF-6的 mRNA水平明显升高(P<0.05)，Bcl-2 mRNA水平降低(P<0.05)，JNK和p53 mRNA水平无明显变化;左心室中ASK1、JNK、p38和PERK蛋白磷酸化的水平明显增加(P<0.05)，caspase12、caspase9和caspase3的活化水平增加(P<0.05)，p53、Bax、GRP78、CHOP、ATF-4、ATF-6蛋白表达上调(P<0.05)，Bcl-2蛋白表达下调(P<0.05)，Bax/Bcl-2比值增加(P<0.05)。而给予ICSII治疗之后，与SHR组相比，动脉血压不同程度下降，并以中、高剂量组效果显著;左室内径(LVID)缩窄、左室前壁厚度(LVAW)和后壁厚度(LVPW)降低、射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)升高(P<0.05);左心质量指数降低(P<0.05);H&E染色观察发现心肌细胞肥大得以改善，细胞排列趋于整齐且细胞间隙缩窄，未见肌丝断裂，且以中、高剂量组效果显著;TUNEL染色观察发现予以ICSII治疗后凋亡的心肌细胞数减少，ICSII-M和 ICSII-H组心肌细胞凋亡百分比分别降低了9%和30%(P<0.05);血清中H2O2、?OH、MDA含量减少(P<0.05)并且SOD活性增加(P<0.05);左心室组织中ASK1、Bax、GRP78、CHOP、PERK、ATF-4 mRNA水平明显降低(P<0.05)， Bcl-2 mRNA水平升高(P<0.05)，JNK、p38、p53和ATF-6 mRNA水平无明显变化;左心室中ASK1、JNK、p38和PERK蛋白磷酸化的水平明显降低(P<0.05)，caspase12、caspase9和caspase3的活化水平降低(P<0.05)，p53、Bax、GRP78、CHOP、ATF-4、ATF-6蛋白表达下调(P<0.05)， Bcl-2蛋白表达上调(P<0.05)，Bax/Bcl-2比值降低(P<0.05)。　　结论：SHR 在 26 周时已出现动脉高压并伴有左心室重构和心功能减退，并且左心室心肌细胞凋亡增多;ICSII可以降低SHR血压、改善左心室重构并减少心肌细胞凋亡，其机制可能与其降低血压、抑制氧化应激、线粒体凋亡信号通路和内质网应

关键词：自发性高血压淫羊藿次苷II 心肌细胞凋亡线粒体凋亡信号通路内质网应激

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