检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：赵鑫广州医学院

学位级别：博士

α1-AR在常规生理调节中发挥着关键的作用，也是治疗前列腺增生药物的有效靶标。在分子水平上，已经发现了人类α1-AR分为三种亚型α1a，α1b和α1d。同种家族的不同受体具有同源性，在体内具有相似的结构和功能。选择性不高的拮抗剂分... 详细信息

α1-AR在常规生理调节中发挥着关键的作用，也是治疗前列腺增生药物的有效靶标。在分子水平上，已经发现了人类α1-AR分为三种亚型α1a，α1b和α1d。同种家族的不同受体具有同源性，在体内具有相似的结构和功能。选择性不高的拮抗剂分子，会对同源家族的不同受体都呈现出一定的药理活性，从而使药效降低，甚至产生毒副作用。因此，提高对α1-AR亚型的选择性是设计安全、高效的α1-AR拮抗剂的关键。新药设计中，引入计算机辅助药物设计（CADD）和高通量药物筛选（HTS）的方法可以大大减少了发现先导化合物的时间，提高药物开发的效率和降低药物开发成本，促进整体研究水平的提高。本论文使用CADD和HTS方法来丰富设计具有高度选择性和特异性α1A-AR拮抗剂的理论。本论文包含以下内容： 1．细胞高通量筛选平台的建立：将表达Luciferase的pGL3载体中插入响应元件CRE中建成报告基因载体，将真核表达的人类α1A受体亚型质粒ADRA1A、报告基因载体和内参质粒SV40按质量比1：1：1共转染至PC-12细胞中，建立基于报告基因和GPCR传导通路的α1A-AR拮抗剂高通量的细胞筛选模型。探索和优化采用48孔板进行细胞水平高通量筛选的条件，结果表明：在不使用CRE激活剂Forskolin情况下，药物作用的最佳浓度为10-5mol/L、孵育时间为8h、采用DMSO或乙醇作为溶剂且浓度不超过1%时，建立的筛选模型能够用于α1A-AR拮抗剂的高通量筛选。筛选模型具有较好的稳定性，Z’-因子为0.7165。采用建立的萤火虫荧光素酶双报告基因筛选平台，我们对实验室现有的化合物进行了细胞水平的α1A-AR拮抗活性初筛。 2.药效团模型：论文使用SYBYL8.1中的药效团搜索模块（GALAHAD）建立了芳基哌嗪类α1A-AR拮抗剂的药效团模型。最佳药效团模型含有一个氢键供体，两个氢键受体，一个正电中心和两个疏水中心。建立的药效团模型与文献报道的部分参数具有一致性，能够与训练集中活性较好的化合物完全匹配。该药效团模型具有一定的活性预测能力，训练集和测试集中化合物的预测值与实验值较为接近。采用ZINC数据库中的部分化合物对药效团模型进行验证，药效团模型能够从含有α1A-AR拮抗剂的数据库中挑出活性较好的化合物，富集因子为8.9，富集因子高。 3.三维定量构效关系：基于药效团模型，对另一类具有α1A-AR拮抗活性的44个化合物进行了的分子叠合，并采用经典的3D-QSAR方法CoMFA和CoMSIA，进行了系统的三维定量构效关系研究。在CoMFA研究中，考察了场滤过因子、网格点步长对模型结果的影响；在CoMSIA研究中，考察了场滤过因子、网格点步长、衰减因子以及不同的场组合对模型结果的影响；最终得到了具有统计学意义和较强预测能力的CoMFA和CoMSIA模型。定量构效关系模型提供的场分布贡献图，解释了该类化合物的构效关系，为进一步结构优化提供了理论指导。论文还使用已建立的3D-QSAR模型对实验室现有的化合物进行了预测。 4．同源模型建立：采用序列相似性高的肾上腺素受体家族的2-AR的晶体结构为模板，采用同源模建和分子动力学方法构建了α1A-AR、αlB-AR和α1D-AR的三维蛋白结构；并与经典的选择性受体亚型拮抗剂Silodoxin、L-765314和BMY-7378进行柔性对接，经分子力学和分子动力学优化后，剥离配体，得到优化的拮抗状态的受体三维结构。采用程序Procheck、ERRAT、Verify-3D和PROSA等验证，结果表明模建模型具有合理性和高质量性。使用此拮抗状态下的受体亚型模型分别与活性已知的化合物进行对接，并将对接的打分结果分别与各个亚型的活性值pKi进行回归分析，回归结果表明对接打分在一定程度上与活性具有相关性，对接打分在一定程度可以对各亚型的活性值进行预测。采用建立的拮抗状态下的α1-AR同源模型，以及得到的构效关系方程进行了对接评分和活性预测，初步筛选了实验室化合物库中具有亚型选择性的α1A-AR拮抗剂。 5.虚拟的高通量筛选：基于前文建立的药效团模型、同源模建结果，采用Unity3D、分子相似性搜寻等方法、联合分子对接以及打分策略，结合图形学考察和ADME/T预测，对实验室化合物库和Zinc数据库进行了虚拟的高通量筛选。从实验室已有的芳基哌嗪类α1-AR拮抗剂中初步筛选了15个可能具有高选择性的α1A-AR拮抗剂，从Zinc数据库中筛选得到了16个具有高选择性，高亲和性的候选化合物，它们有望成为选择性的α1A-AR拮抗剂。 6.新化合物的设计：通过分析α1A-AR拮抗剂的药效团模型、3D-QSAR性质，虚拟筛选的结果，采用MedChem Studio软件，采用类似配体垂钓与片断连接法，对芳基哌

关键词： α1A-AR拮抗剂细胞高通量筛选平台药效团模型 3D-QSAR 同源模建虚拟筛选计算机辅助药物设计

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酸性神经鞘磷脂酶直接抑制剂的设计、合成及生物活性

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高等学校化学学报 2015年第2期36卷 279-286页

作者：杨侃张阔军胡松源顾勤兰董继斌王进欣中国药科大学药物分子设计与优化江苏省重点实验室南京210009 中国药科大学高等职业技术学院南京211198 复旦大学药学院生物化学教研室上海201203

构建了基于配体的酸性神经鞘磷脂酶抑制剂药效团模型.根据此模型,以α-倒捻子素(α-Mangostin)为先导化合物进行结构优化,完成了11个新型酸性神经鞘磷脂酶直接抑制剂的设计与合成,其结构经过核磁共振波谱和质谱鉴定正确.初步体外酶抑制... 详细信息

构建了基于配体的酸性神经鞘磷脂酶抑制剂药效团模型.根据此模型,以α-倒捻子素(α-Mangostin)为先导化合物进行结构优化,完成了11个新型酸性神经鞘磷脂酶直接抑制剂的设计与合成,其结构经过核磁共振波谱和质谱鉴定正确.初步体外酶抑制活性筛选结果显示,化合物Ⅰb,Ⅰd,Ⅰe和Ⅰf具有较好的酶抑制活性,其中化合物Ⅰf的酶抑制率为88.9%.

关键词：酸性鞘磷脂酶直接抑制剂药效团模型 α-倒捻子素

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芳基、芳甲基及哌嗪基脒类化合物的设计与合成及5-HT和NE重摄取双重抑制活性

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高等学校化学学报 2009年第5期30卷 938-944页

作者：秦芳杨静文辉张建军王亚芳冀呈雪杨光中中国协和医科大学中国医学科学院药物研究所北京100050

基于药效团模型和前期的研究结果,设计合成了一类全新结构类型的芳基、芳甲基及哌嗪基脒类化合物,通过1HNMR,HRMS对化合物结构进行了确证,并完成了初步的体外药理活性评价.结果表明,这些化合物均显示出不同程度的5-HT和NE重摄取抑制活性... 详细信息

基于药效团模型和前期的研究结果,设计合成了一类全新结构类型的芳基、芳甲基及哌嗪基脒类化合物,通过1HNMR,HRMS对化合物结构进行了确证,并完成了初步的体外药理活性评价.结果表明,这些化合物均显示出不同程度的5-HT和NE重摄取抑制活性,其中化合物4b的活性最好,化合物4a和8a在整体动物抗抑郁药效学实验中表现出明确的抗抑郁活性.

关键词： 5-羟色胺去甲肾上腺素药效团模型双重重摄取抑制剂

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人类腺苷受体A_3亚型拮抗剂的构效关系分析

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物理化学学报 2012年第6期28卷 1509-1519页

作者：乔康曾凌晓金宏威刘振明张亮仁北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

构建人类腺苷受体A3亚型药效团模型和三维蛋白结构模型用于作用模式研究.以18个来源于文献具有腺苷受体A3亚型拮抗活性的化合物作为训练集,使用HypoGen方法构建药效团模型.通过同源模建和分子动力学模拟构建了人类腺苷受体A3亚型的三维... 详细信息

构建人类腺苷受体A3亚型药效团模型和三维蛋白结构模型用于作用模式研究.以18个来源于文献具有腺苷受体A3亚型拮抗活性的化合物作为训练集,使用HypoGen方法构建药效团模型.通过同源模建和分子动力学模拟构建了人类腺苷受体A3亚型的三维蛋白模型,并利用PROCHECK方法评估该模型的合理性,对所得的结构使用分子对接程序进行作用模式分析,药效团模型和同源模建结果相互匹配较好.使用新药效团模型对MDL药物数据库(MDDR)中包含的约120000个化合物进行虚拟筛选,得到了8个候选化合物,用于进一步的生物学评价和活性测定.本工作对于人类腺苷受体A3亚型拮抗剂的设计和抗哮喘药物的研发具有一定的理论指导和应用价值.

关键词：药效团模型同源模建分子对接虚拟筛选人类腺苷受体A3亚型拮抗剂

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丙型肝炎病毒抑制剂的三维药效团和构效关系

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物理化学学报 2000年第3期16卷 196-201页

作者：侯廷军吴增茹廖宁李正骆宏鹏汪家权徐筱杰北京大学化学与分子工程学院

通过CATALYST软件包得到了两类HCVNS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的三维药效团模型.尽管这两类抑制剂具有完全不同的骨架结构,但得到的药效团却具有共同的特性.这表明当这两类抑制剂和受体发生相互作用时,可能采用了相似的结合模式.根据药效团模... 详细信息

通过CATALYST软件包得到了两类HCVNS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的三维药效团模型.尽管这两类抑制剂具有完全不同的骨架结构,但得到的药效团却具有共同的特性.这表明当这两类抑制剂和受体发生相互作用时,可能采用了相似的结合模式.根据药效团模型,进行了三维构效关系的研究.结果表明 ,得到的药效团模型具有很好的预测能力 (线性回归系数R=0.89).

关键词：丙肝病毒抑制剂药效团模型三维构效关系

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黄酮类醛糖还原酶抑制剂的抑制机理研究

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物理化学学报 2007年第7期23卷 1059-1064页

作者：刘海波王占黎乔颖欣周家驹中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室创腾科技有限公司技术部北京100080

为了研究黄酮类醛糖还原酶抑制剂的抑制机理,选择了31个黄酮类化合物作为训练集,使用Catalyst软件包构建了此类抑制剂的药效团模型.并专门针对黄酮类化合物定制了氢键给体和受体模型,效果优于使用Catalyst内预定义的模型.最终的药效团... 详细信息

为了研究黄酮类醛糖还原酶抑制剂的抑制机理,选择了31个黄酮类化合物作为训练集,使用Catalyst软件包构建了此类抑制剂的药效团模型.并专门针对黄酮类化合物定制了氢键给体和受体模型,效果优于使用Catalyst内预定义的模型.最终的药效团模型由两个氢键给体和一个氢键受体组成,对训练集具有较好预测能力(Correl=0.9013).此外,使用InsightII/Affinity对6个黄酮类化合物进行了分子对接研究.综合药效团模型和分子对接研究的结果,发现黄酮类化合物的抑制活性主要源于黄酮骨架上的C4′或C3′位的羟基与醛糖还原酶活性口袋中的TYR48、VAL47、GLN49和C7位的羟基与HIS110,TRP111所形成的两组氢键.

关键词：醛糖还原酶抑制剂黄酮类化合物药效团模型

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GABA_A受体萜类抑制剂构效关系研究

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高等学校化学学报 2006年第7期27卷 1262-1265页

作者：任天瑞赵保峰胡远东次素琴生物化学工程国家重点实验室中国科学院过程工程研究所北京100080 军事医学科学院药物研究所北京100850

采用D ISCO tech方法建立了大鼠和家蝇GABAA受体萜类抑制剂的药效团模型,根据药效团模型叠加规则建立了大鼠和家蝇GABAA受体萜类抑制剂CoMFA模型,模型的交叉验证相关系数分别为0.713和0.738.构效关系研究显示,家蝇和大鼠受体抑制剂结合... 详细信息

采用D ISCO tech方法建立了大鼠和家蝇GABAA受体萜类抑制剂的药效团模型,根据药效团模型叠加规则建立了大鼠和家蝇GABAA受体萜类抑制剂CoMFA模型,模型的交叉验证相关系数分别为0.713和0.738.构效关系研究显示,家蝇和大鼠受体抑制剂结合部位之间存在一个主要差别:与受体作用的抑制剂的负电荷基团取代有利于保持其对哺乳动物的高抑制活性,而保持对昆虫的高抑制活性是不需要的,从而为寻找先导化合物和设计高选择性杀虫剂提供了理论指导.

关键词：萜类抑制剂杀虫剂药效团模型 GABAA受体比较分子力场分析(CoMFA)

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新型多巴胺D_3受体抑制剂的发现

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高等学校化学学报 2011年第8期32卷 1779-1784页

作者：邓欣贤沈庆徐丽丽熊子君赵伟利镇学初付伟复旦大学药学院药物化学教研室智能化递药教育部和全军重点实验室上海201203 中国科学院上海药物研究所上海201203

根据最新解析的多巴胺D3受体的晶体结构进行活性位点分析,建立了基于受体的药效团模型,并对Asinex Gold Collection数据库进行筛选,选择7个化合物进行生物活性测试,得到了高活性新型多巴胺受体抑制剂(04932482),它对多巴胺D3受体抑制率... 详细信息

根据最新解析的多巴胺D3受体的晶体结构进行活性位点分析,建立了基于受体的药效团模型,并对Asinex Gold Collection数据库进行筛选,选择7个化合物进行生物活性测试,得到了高活性新型多巴胺受体抑制剂(04932482),它对多巴胺D3受体抑制率达85.45%,其Ki值为(806.75±34.58)nmol/L.进一步对活性化合物进行结构分析,研究了其与受体相互作用的模式,并以此为指导提出以04932482为先导化合物进行结构改造的方向.

关键词：多巴胺D3受体药效团模型数据库筛选抑制剂

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异喹啉类化合物抑制肥大细胞脱颗粒活性的3D—QSAR研究

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化学学报 2001年第12期59卷 2143-2147页

作者：陈海峰李强曾宝珊董喜城袁身刚陈敏伯郑崇直孙仁山程天民粟永萍刘荣卿中国科学院上海有机化学研究所第三军医大学国家级重点学科防原医学教研室全军复合伤研究所第三军医大学附属一院皮肤科重庆市皮肤性病研究所

对一组抑制肥大细胞脱颗粒的异喹啉类化合物的活性及毒性进行了3D-QSAR研究,采用距离比较法(DISCO)得到了它们的药效团模型,通过选择不同的叠合方式,建立了相关性很好的比较分子力场分析(CoMFA)模型,其交叉验证参数Rcv2分别为0.654和0.6... 详细信息

对一组抑制肥大细胞脱颗粒的异喹啉类化合物的活性及毒性进行了3D-QSAR研究,采用距离比较法(DISCO)得到了它们的药效团模型,通过选择不同的叠合方式,建立了相关性很好的比较分子力场分析(CoMFA)模型,其交叉验证参数Rcv2分别为0.654和0.662,非交叉验证的相关系数分别为0.990与0.983,通过查阅统计量F表,表明活性及毒性模型的置信度都大于99%,显示模型具有较强的预测能力.并在此基础上进行了新活性先导化合物的设计,得到了预测活性高以及预测毒性低的新结构,合成实验正在进行之中.

关键词：异喹啉类化合物 3D-QSAR DISCO CoMFA 肥大细胞脱颗粒药物设计药效团模型抑制活性毒性比较分子力场分析

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N-取代-3-吲哚乙酰胺类α_1-肾上腺素受体拮抗剂的设计、合成及其3D-QSAR研究

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有机化学 2004年第12期24卷 1587-1594页

作者：吴斌李敏勇江振洲夏霖南京医科大学药学院南京210029 中国药科大学药物化学教研室南京210009 中国药科大学新中新药研究开发中心南京210038

结合α1 受体拮抗剂的构效关系和我们应用计算机辅助药物设计方法所构建的药效团模型 ,设计合成了一系列N 取代 3 吲哚乙酰胺类化合物 ,并评价其α1 受体拮抗作用 .初步生物活性测试表明 ,所合成的目标化合物多数具有较好的α1 受体... 详细信息

结合α1 受体拮抗剂的构效关系和我们应用计算机辅助药物设计方法所构建的药效团模型 ,设计合成了一系列N 取代 3 吲哚乙酰胺类化合物 ,并评价其α1 受体拮抗作用 .初步生物活性测试表明 ,所合成的目标化合物多数具有较好的α1 受体拮抗活性 .并应用SOMFA方法进行分子结构特征和α1 受体生物活性之间的关系研究 .

关键词：乙酰胺 α1-肾上腺素受体拮抗剂计算机辅助药物设计 3D-QSAR 生物活性药效团模型取代吲哚合成

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