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中华儿科杂志 2015年第7期53卷 552-554页

作者：张惠文黄永兰顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病研究室 200092 广州市妇女儿童医疗中心

干血纸片（dried blood spots,DBS）法是一种便捷的临床血液样本采集和运输技术,它既保证了待检测样品的生物稳定性又便于储存和运输,是罕见遗传代谢性疾病筛查和诊断的有效工具.DBS早在20世纪60年代就已被用于苯丙酮尿症的新生儿筛查[... 详细信息

干血纸片（dried blood spots,DBS）法是一种便捷的临床血液样本采集和运输技术,它既保证了待检测样品的生物稳定性又便于储存和运输,是罕见遗传代谢性疾病筛查和诊断的有效工具.DBS早在20世纪60年代就已被用于苯丙酮尿症的新生儿筛查[1].近年来,随着自动化检验技术的发展,DBS在遗传代谢类疾病的诊断及筛查中的应用价值日渐突显[2].戈谢病是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢类疾病,临床表现为多脏器受累并呈进行性加重,并可危及生命.DBS技术的发展使戈谢病的筛查和诊断工作有了很大的进展,多个研究中心不断对方法进行优化,大大的提升了临床戈谢病筛查和诊断的准确性.目前,多个国家已经针对新生儿开展了大规模的戈谢病筛查工作,极大的改善了戈谢病的治疗情况.现综述DBS为载体进行的戈谢病筛查和诊断,为开展新生儿及高危戈谢病患者的筛查提供借鉴和参考.

关键词：新生儿筛查诊断工作戈谢病干血纸片酶学检测应用载体遗传代谢性

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新生儿鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症一例及孕母围产期管理

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中华围产医学杂志 2015年第3期18卷 195-199页

作者：杨凌云邱文娟何振娟朱建幸上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科 200092 上海交通大学医学院附属新华医院上海儿科医学研究所内分泌、遗传代谢病研究室

目的提高对新生儿鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine carbamoyltransferase deficiency，OTCD）的临床和基因特征的认识，并探讨新生儿期发病的OTCD患儿治疗及迟发型OTCD孕妇的围产期综合管理。方法总结2013年4月上海交通大学医学... 详细信息

目的提高对新生儿鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine carbamoyltransferase deficiency，OTCD）的临床和基因特征的认识，并探讨新生儿期发病的OTCD患儿治疗及迟发型OTCD孕妇的围产期综合管理。方法总结2013年4月上海交通大学医学院附属新华医院收治的1例OTCD患儿及其母亲的临床资料，并对该家系鸟氨酸氨甲酰基转移酶（ornithine transcarbamylase，OTC）基因进行分析。结果患儿生后开始出现血氨进行性升高，生后48h血氨升高至1020μmol／L。入院第3天家属放弃治疗，患儿死亡。患儿母亲为围产期发病的OTCD患者，经药物及限制蛋白等饮食治疗，围产期及产后血氨水平基本控制在正常范围。患儿血串联质谱分析显示精氨酸升高（97．43μmol／L，参考范围：1．00～25．00μmol／L）、瓜氨酸正常（27．43μmol／L，参考范围：4．00～30．00μmol／L）、鸟氨酸升高（161．66μmol／L，参考范围：10．00～120．00μmol／L）、蛋氨酸升高（70．45μmol／L，参考范围：10．00～50．00μmol／L）；尿气相质谱分析提示尿嘧啶也升高（67．11μmol／mol肌酐）、乳清酸升高（1372．66μmol／mol肌酐，参考范围：0．00～1．50μmol／mol肌酐）。患儿母亲血串联质谱显示精氨酸正常（8．44μmol／L，参考范围：1．50～25．00μmol／L）、瓜氨酸正常（8．41μmol／L，参考范围：7．00～35．00μmol／L）、谷氨酸升高（279．15μmol／L，参考范围：45．00～200．00μmol／L）；尿气相质谱分析显示尿嘧啶升高（51．55μmol／mol肌酐，参考范围：0．00～7．00μmol／mol肌酐）、乳清酸升高（38．75μmol／mol肌酐，参考范围：0．00～1．50μmol／mol肌酐）。患儿OTC基因的第6外显子上存在c．583G〉A（G195R）纯合突变，患儿母亲及外祖母OTC基因的第6外显子上存在C．583G〉A（G195R）杂合突变。结论综合管理有助于使OTCD孕妇顺利渡过围产期。新生儿期起病的男性OTCD患者预后不佳。

关键词：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症尿素循环障碍先天性婴儿新生围产期

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甲基丙二酰辅酶A变位酶基因新错义突变功能研究

甲基丙二酰辅酶A变位酶基因新错义突变功能研究

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第十四次全国医学遗传学学术会议

作者：韩连书黄倬叶军邱文娟张惠文龚珠文王瑜季文君顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌遗传代谢病研究室

目的:对8种甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoA mutase,MCM)基因(MUT)的变异进行MCM蛋白表达量和酶活性的分析,验证这8种突变的致病性。方法:(1)选取8例甲基丙二酸血症患者的8种未报道的MUT基因错义突变(L140P、A141T、G161V、Q5... 详细信息

目的:对8种甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoA mutase,MCM)基因(MUT)的变异进行MCM蛋白表达量和酶活性的分析,验证这8种突变的致病性。方法:(1)选取8例甲基丙二酸血症患者的8种未报道的MUT基因错义突变(L140P、A141T、G161V、Q514K、I597R、G723D、W309G、I505T),利用生物信息学软件预测这些突变对MCM蛋白结构和功能的影响;(2)构建携带野生型及这8种突变型MUT cDNA的表达载体并转染293T细胞;(3)Western blot检测野生型及突变型MCM蛋白在293T细胞中的表达量;(4)UPLC检测293T细胞中野生型及突变型MCM酶活性。结果:(1)成功构建了含MUT cDNA的野生型和8种突变型(L140P、A141T、G161V、Q514K、I597R、G723D、W309G、I505T)表达载体;(2)Real time PCR提示8种错义突变型质粒未影响转染后293T细胞的MUT基因mRNA水平的表达;(3)western blot结果提示7种错义变异(G161V、W309G、Q514K、G723D、L140P、A141T及I505T)较野生型MCM蛋白表达量显著下降(P<0.05),而I597R与野生型相比较无差异(P>0.05);(4)UPLC结果提示8种错义突变型质粒转染后293T细胞的MCM蛋白酶活性(0.31±0.15、1.66±0.01、0.76±0.02、0.19±0.09、1.37±0.1 7、0.47±0.07、0.86±0.1 9和1.37±0.09 nmol/min/mg protein)均较野生型(3.1 1±0.09 nmol/min/mg protein)减低(P均<0.05);(5)结合患者临床表型分析,证实这8种MUT基因错义突变均为致病突变。结论:MUT基因的8种错义突变(G1 61V、W309G、Q514K、G723D、L140P、A141T及I505T)均未影响mRNA表达水平,而是通过降低MCM蛋白量的表达,导致酶活性降低,证实为致病突变。

关键词：错义突变野生型甲基丙二酰突变型变位酶功能研究

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多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的临床特点、基因突变谱及其突变的病理功能研究

多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的临床特点、基因突变谱及其突变的病...

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第十四次全国医学遗传学学术会议

作者：邱文娟曹金俊章瑞南叶军韩连书张惠文顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海儿科医学研究所内分泌遗传代谢病研究室

目的:多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)是一种中国人常见的脂肪酸氧化代谢紊乱。本研究分析了42例MADD患者的临床特点、基因突变谱及其突变的病理功能。方法:分析了MADD患者的临床及实验室特点和ETFDH基因。取4例MADD患者皮肤进行原代培... 详细信息

目的:多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)是一种中国人常见的脂肪酸氧化代谢紊乱。本研究分析了42例MADD患者的临床特点、基因突变谱及其突变的病理功能。方法:分析了MADD患者的临床及实验室特点和ETFDH基因。取4例MADD患者皮肤进行原代培养,Western Blot及细胞免疫荧光研究患者皮肤成纤维细胞ETFDH蛋白表达量及稳定性的变化,根据in vitro probe assay方法,培养基中添加棕榈酸,96小时后分析培养上清中酰基肉碱谱。通过构建突变质粒转染293T细胞的模型探讨ETFDH基因1 3种错义突变对***蛋白酶活性及稳定性的影响。结果:儿童起病患者除肌无力症状外可伴有低血糖、脑发育不良、肝大等症状,而成人均只表现为肌病;所有患者均有短、中、长链酰基肉碱的增高,儿童患者C12、C14、C14:1较成人组显著升高。42例患者ETFDH基因突变检出率为95.2%,未发现携带ETFA/B基因突变的患者。共发现ETFDH基因44种突变,其中错义突变占多数。A84T突变为本组患者热点突变(23.5%)。Western Blot及细胞免疫荧光显示4例患者皮肤成纤维细胞的ETFDH蛋白表达量较正常人减少;皮肤成纤维细胞培养上清中短、中、长链酰基肉碱较正常对照显著升高;随着培养基中核黄素浓度升高上清中酰基肉碱水平有所下降。13种错义突变均可使***蛋白酶活性降低;FAD区及泛醌结合区的错义突变可使***蛋白表达量显著下降,前导肽区突变对蛋白表达量无明显影响。结论:儿童MADD患者临床表现较成人患者重,ETFDH基因A84T为本组患者最常见突变。ETFDH基因突变可导致***蛋白量减少,核黄素可改善患者皮肤成纤维细胞中ETFDH蛋白功能。ETFDH错义突变可使***蛋白酶活性降低及稳定性下降,但前导肽区突变对蛋白稳定性无明显影响。

关键词：基因突变谱皮肤成纤维细胞细胞免疫荧光 ETF 错义突变缺乏症临床特点功能研究

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新生儿筛查疑诊3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症患儿的随访及基因分析

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中华儿科杂志 2014年第6期52卷 409-414页

作者：叶军宫丽霏韩连书邱文娟张惠文高晓岚金晶许浩顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病室 200092

目的了解新生儿筛查疑诊3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症（MCCD）患儿的临床转归;了解中国3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶（MCC）基因突变谱及热点突变.方法 2011年9月至2013年3月,将在上海交通大学医学院附属新华医院接受新生儿筛查,并疑诊为... 详细信息

目的了解新生儿筛查疑诊3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症（MCCD）患儿的临床转归;了解中国3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶（MCC）基因突变谱及热点突变.方法 2011年9月至2013年3月,将在上海交通大学医学院附属新华医院接受新生儿筛查,并疑诊为MCCD的42例患儿（男33例,女9例）纳入本研究,根据新生儿筛查召回时血C5-OH浓度、母亲血C5-OH浓度及尿3-MCG、3-HIVA,将42例患儿分为三组：母源性MCCD组5例、良性MCCD组6例、疑似MCCD组31例.对所有患儿的生长、智能发育等随访资料进行回顾分析;对部分患儿进行MCC基因突变检测,分析基因新变异对蛋白结构及功能的影响.结果（1）42例患儿末次随访的中位年龄29个月,最长随访至9岁.所有患儿临床无症状,生长及智能发育正常.（2）29例患儿（母源性MCCD组4例、良性MCCD组4例,疑似MCCD组21例）接受基因检测,母源性MCCD及良性MCCD基因诊断符合临床诊断;疑似MCCD 21例中仅11例检出1个MCCC1突变,余10例未检出突变.检出的14种突变中MCCC1突变占86％（12/14）,其中***1680A突变占40％,发现9种新突变：211AG＞ CC/p.Q74P、c.295G＞ A/p.G99S、c.764A＞ C/p.H255P、c.964G＞ A/p.E322K、c.1331G＞ A/p.R444H、c.1124delT、c.39_58del20、c.1518delG、c.639 ＋2T＞ A;5种新错义突变位点多为高度保守氨基酸,经分析这些突变改变了蛋白二级结构,预测对蛋白功能造成影响.（3）母源性MCCD患儿筛查、召回及末次随访的血C5-OH浓度分别为3.50（1.63 ～ 11.43）、1.84（1.00 ～9.30）、0.27（0.26 ～5.81） μmol/L,呈下降趋势;良性MCCD组患儿筛查、召回及末次随访的血C5-OH浓度分别为8.20 （3.60 ～ 9.60）、9.67（3.88 ～20.15）、23.0（5.87 ～49.10） μmol/L,呈上升趋势;疑似MCCD患儿筛查及随访血C5-OH浓度均＜2 μmol/L.良性MCCD组4例患儿召回时尿特异性指标3-MCG均增高.结论疑诊MCCD患儿最长随访至9岁,临床均无症状、体格及智能发育正常;中国患儿MCCC1突变多见,发现9种新突变,***1680A可能是热点突变.

关键词：基因突变串联质谱法新生儿筛查

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66例精神发育迟滞／发育迟缓患儿基因组拷贝数变异的染色体芯片分析

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中华医学遗传学杂志 2014年第6期31卷 703-707页

作者：李一帆邱文娟叶军韩连书张惠文顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌、遗传代谢病研究室 200092

目的应用染色体芯片分析技术（chromosomal microarray analysis, CMA）对不明原因的精神发育迟滞／发育迟缓（ mental retardation/developmental delay, MR/DD）患儿进行全基因组拷贝数变异（copy number variation,CNV）分析，明确致病性CNV所致的染色体失衡，实现病因学诊断。方法根据特定条件筛选MR／DD息儿66例，用染色体芯片分析技术筛检有无CNV。针对发现的CNV，通过比对国际基因组CNV多态性数据库排除良性CNV，结合基因组异常拷贝数变异数据库与相关文献，判断CNV的临床意义。结果在66例不明原因MR／DD患儿中，16例检出19个临床致病性CNV，检出率为24．2％，Phelan-McDermid综合征比例最高（3／16，18．8％），其次为Prader-Willi综合征／Angelman综合征（2／16，12．5％）及Wolf-Hirschhorn综合征（2／16，12．5％）。结论拷贝数变异是MR／DD患儿的重要病因之一，CMA可提高MR／DD患儿致病性CNV的检出率。

关键词：精神发育迟滞发育迟缓染色体芯片分析技术拷贝数变异

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鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症患者临床资料及质谱检测结果分析

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中华医学杂志 2014年第34期94卷 2684-2686页

作者：韩凤韩连书叶军邱文娟张惠文高晓岚王瑜龚珠文金晶上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌、遗传代谢病研究室 200092

目的分析鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（OTCD）患者临床表现及生化特点,以便提高临床医师对此病的认识.方法分析2005至2013年上海交通大学医学院附属新华医院确诊的40例OTCD患者的临床表现、血氨水平、串联质谱检测的血瓜氨酸水平及气相... 详细信息

目的分析鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（OTCD）患者临床表现及生化特点,以便提高临床医师对此病的认识.方法分析2005至2013年上海交通大学医学院附属新华医院确诊的40例OTCD患者的临床表现、血氨水平、串联质谱检测的血瓜氨酸水平及气相色谱质谱检测的尿乳清酸、尿嘧啶水平,并与25名健康儿童进行比较分析.结果 OTCD患者40例,发病年龄中位数为1.4岁（3 d～29岁）,临床表现主要为喂养困难、持续性呕吐、抽搐、意识障碍、高氨血症等.患者血瓜氨酸水平显著低于对照组[6.35 （1.84 ～21.11）比13.65（10.23 ～ 24.52） μmol/L,P＜0.05].尿乳清酸及尿嘧啶水平显著高于对照组[167.77 （1.21 ～1 650.45）比0.25（0～2.32） mmol/molCr、52.67（3.50 ～338.64）比0.69（0～2.87） mmol/molCr,均P＜0.05].结论对于血氨增高的患者,串联质谱检测血瓜氨酸降低,尿气相色谱质谱检测乳清酸及尿嘧啶升高有助于OTCD诊断.

关键词：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症乳清酸瓜氨酸高氨血症

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酪氨酸羟化酶缺乏症导致的多巴反应性肌张力不全一例临床特点及基因检测

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中华儿科杂志 2014年第8期52卷 616-619页

作者：谭冬琼张雅芬叶军韩连书邱文娟顾学范张惠文上海交通大学医学院附属新华医院上海200092 上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病研究室上海200092

目的分析酪氨酸羟化酶缺乏症导致的多巴反应性肌张力障碍患儿临床特征及基因突变，探讨其分子遗传学机制。

关键词：酪氨酸羟化酶基因多巴反应性肌张力障碍突变

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“高苯丙氨酸血症的诊治共识”解读

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中华儿科杂志 2014年第6期52卷 430-432页

作者：叶军顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病室 200092

本期刊登了由中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组、中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组组织专家共同撰写的《高苯丙氨酸血症的诊治共识》（简称“共识”），对高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）... 详细信息

本期刊登了由中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组、中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组组织专家共同撰写的《高苯丙氨酸血症的诊治共识》（简称“共识”），对高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）的筛查、诊治及随访等方面提出了规范性的共识。为方便对“共识”的深入理解，现就其中某些诊治内容进行细化阐述和补充说明。

关键词：高苯丙氨酸血症诊治中华预防医学会新生儿筛查解读出生缺陷预防中华医学会专业委员会

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甲基丙二酸血症患者143例资料分析

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中华内分泌代谢杂志 2014年第6期30卷 490-494页

作者：黄倬韩连书叶军邱文娟张惠文高晓岚王瑜季文君李筱燕顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌、遗传代谢病研究室 200092

目的分析甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia,MMA）患者的临床及生化特点,有助于提高临床医生对该病的认识.方法分析143例MMA患者的临床资料及辅助检测结果,并探讨不同类型患者的表现差异.结果 143例患者中单纯型MMA 53例,MMA合... 详细信息

目的分析甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia,MMA）患者的临床及生化特点,有助于提高临床医生对该病的认识.方法分析143例MMA患者的临床资料及辅助检测结果,并探讨不同类型患者的表现差异.结果 143例患者中单纯型MMA 53例,MMA合并同型半胱氨酸血症90例.单纯型MMA患者多于出生后1d～1个月发病,主要表现为反复呕吐、代谢性酸中毒、高血氨等;MMA合并同型半胱氨酸血症患者多于1个月～1岁发病,主要表现为运动障碍、贫血等.单纯型MMA和MMA合并同型半胱氨酸血症患者血丙酰肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值及尿甲基丙二酸水平中位数分别为13.54 μmol/L、0.85、632.08和7.97 μmol/L、0.67、161.04,均显著高于对照组（P＜0.01）,2组间各参数均差异有显著性（P＜0.01）.结论单纯型MMA患者发病较早、病情较重;MMA合并同型半胱氨酸血症较常见,患者临床表现复杂多样.临床医生对于疑似患者需重视血串联质谱和尿气相色谱质谱检测,以便早诊断、早治疗.

关键词：甲基丙二酸血症串联质谱气相色谱质谱丙酰肉碱甲基丙二酸

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